抗真菌药

摘要： 近二十多年来,多种因素导致临床上侵袭性真菌感染的发病率不断上升,在各种疾病治疗过程中过多使用化学治疗或放射治疗,使机体免疫功能受到损伤或出现缺陷,增加了真菌感染的发病率.侵袭性真菌感染主要是真菌侵入患者的机体,侵袭各个组织、器官和血液系统,导致患者出现严重的炎症反应和组织损伤.而抗侵袭性真菌感染的新药研发远不能满足临床治疗的需要.二十多年来临床上使用的安全有效品种主要是三唑类、多烯类及棘白菌素等3类药物,并且受到耐药性和不良反应等因素的制约,研发新型抗真菌药已迫在眉睫.2002年6月,美国Scynexis制药公司研制的Ibrexafungerp(艾瑞芬净)是具有全新作用机制的新一代三萜类抗真菌新药,靶向β-1,3-葡聚糖合酶,破坏其完整的细胞壁,直接杀灭真菌细胞.该公司最初与美国默克公司签订许可协议,授予默克公司在全球独家开发权;在2013年5月,Scynexis制药公司要求修改合作协议,收回对该产品的开发和商业化权,答应支付默克公司阶段性补偿款和专利权使用费.2013年9月,Scynexis制药公司与俄罗斯制药商R-Pharm公司签订在俄罗斯和土耳其开发艾瑞芬净及其商业化的协议.2021年2月,中国江苏豪森药业公司与Scynexis制药公司签订在大中华区合作开发艾瑞芬净及其商业化的协议.2020年10月14日Scynexis制药公司向美国食品药品管理局(FDA)提出枸橼酸艾瑞芬净片剂上市申请,该品曾获得罕用药、快速通道、合格感染疾病产品(QIDP)和优先审评等资质.2021年6月1日获FDA批准上市,用于成人和月经初潮后女性外阴阴道念珠菌病(VVC)的治疗,商品名为Brexafemme?.这是美国FDA近二十多年来批准的首款新型抗真菌类药物,也是唯一可口服或注射治疗的非唑类阴道酵母菌感染的首创新药.该文对治疗深部真菌感染新药——艾瑞芬净的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍.

摘要： 归纳了目前报道的11种阿莫罗芬的合成方法,分别以叔戊基苯、对叔戊基苯甲醛、α-甲基肉桂酸、α-甲基肉桂醛和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇为起始原料,根据不同的起始原料合成阿莫罗芬,并且探讨了这些合成方法的优缺点。基于现有研究,以叔戊基苯、α-甲基肉桂酸和3-(4-叔戊基苯基)-2-甲基丙醇为起始原料总收率高、成本低,是工业化生产考虑的工艺路线。认为形成多步骤串联反应,减少后处理操作,寻找1条合成便宜起始原料的方法和替代Lewis酸催化体系是优化工艺路线的关键。

摘要： 随着现代医学的发展,广谱抗生素、免疫抑制剂的应用及器官移植、有创操作增多,侵袭性真菌感染的发病率越来越高,对临床的危害较大,成为导致患者病情严重和死亡的重要原因之一。目前治疗深部真菌感染的药物按作用机制分为4类,可选择的药物较多,但由于药物的不良反应及真菌的耐药性,其临床应用受到限制,因此关于抗真菌药物的联合应用及新型抗真菌药物的研究逐渐增多。该文对近几年国内外系统性抗真菌药物临床应用进展及新型抗真菌药物研究进行综述,以期对临床医生提供帮助。

摘要： 目的基于体外试验研究氢氧机单独应用或联用抗真菌药对真菌的作用效果及作用机制。方法选择临床分离获得的12株病原真菌作为试验菌株,使用氢氧机按固定的流速和档位(气流量3 L/min,雾化档5档)处理菌悬液,以通气0 min时(未通气时)和通气处理菌悬液5、10 min时为3个观察时点,各时点分别取菌悬液100μL涂布于沙氏葡萄糖琼脂培养基,于37°C温箱内培养2 d后进行菌落计数,计算存活率和杀伤率。采用微量液基稀释法测定4种抗真菌药伏立康唑(VOR)、泊沙康唑(POS)、氟康唑(FLU)、伊曲康唑(ITR)的最低抑菌浓度(MIC)。应用流式细胞仪测定细胞内活性氧(ROS)活性变化。结果氢氧机5 min通气处理对12株菌株的杀伤率与通气0 min比较,差异均有统计学意义(P<0.05),整体杀伤率范围为6.3%~76.2%;与5 min通气处理相比,氢氧机10 min通气处理对12株菌株的杀伤率增高,差异均有统计学意义(P<0.05),整体杀伤率范围为19.6%~93.5%。菌悬液体外药敏试验结果显示,氢氧机通气处理10 min后,ITR、POS、VOR对菌株的MIC值下降了1~4倍,FLU对菌株的MIC值降低了1~5倍;高浓度氢气处理后,抗真菌药对其中11株菌株的MIC值明显降低。对经过不同时间通气处理的ATCC00279菌株进行细胞内ROS检测发现,与通气0 min比较,通气10 min后菌株对ITR、VOR的ROS百分比增加,差异有统计学意义(P<0.05)。结论单独氢氧机通气处理即可实现高达93.5%的菌株杀伤效果,将其与抗真菌药联用还可使菌株对药物的敏感性增强,进一步降低抗真菌药对真菌的MIC,其机制可能与氢氧机能增强真菌细胞内ROS活性有关。

摘要： 目的建立克霉唑普鲁卡因甘油微生物限度检查方法。方法按照2020年版《中国药典》的规定对各试验菌测定回收率,并对控制菌进行方法验证。结果本品采用500 r・min^(-1)离心5 min,取上清液为供试液进行平皿-倾注法(每皿1 ml),各试验菌测定回收率均在0.5-2.0范围内;控制菌以相同的方法制备供试液,以100 ml培养基增菌进行检查。结论本文建立了含抑菌成分的克霉唑普鲁卡因甘油的微生物限度检查方法,保证了检验结果的准确性和可靠性。

摘要： 2022年9月,上海交通大学公共卫生学院王慧教授和刘宁宁研究员团队联合中国科学院上海巴斯德研究所陈昌斌教授,在Translational Research杂志发表了题为A dual action small molecule enhances azoles and overcomes resistance through co targeting Pdr5 and Vmal的研究论文。

摘要： 目的 利用斑马鱼模型研究三种抗真菌药物-氟康唑、联苯苄唑、制霉菌素-的耳毒性.方法 1.分别探索三种药物的最大非致死浓度(MNLC)和10％的致死浓度(LC10);2.每种药物分别选取LC10、MNLC、1/3 MNLC和1/10 MNLC四个浓度进行研究.利用荧光立体显微镜和解剖显微镜观察并分析斑马鱼平衡囊、躯体形态及毛细胞数量的改变.5μg/mL的庆大霉素为阳性对照组,0.1％DMSO为阴性对照组,养鱼用水为空白对照组.结果 1.氟康唑、联苯苄唑、制霉菌素三种药物的MNLC分别是653.8μg/mL、0.37μg/mL和10.5μg/mL.LC10分别是705.4μg/mL、0.52μg/mL和11.8μg/mL.2.三种药物均能导致斑马鱼平衡囊形态改变及身体屈曲.在LC10、MNLC、1/3 MNLC和1/10 MNLC四种浓度下,氟康唑组斑马鱼毛细胞损伤率分别为99％、95％、30％和28％;联苯苄唑组分别为94％、87％,、63％和49％;制霉菌素组分别为99％、89％、83％和25％.庆大霉素组斑马鱼毛细胞损伤率为55％.当与空白对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.001).结论 三种抗真菌药物均具有斑马鱼耳毒性,导致斑马鱼平衡囊形态发生改变并导致斑马鱼身体屈曲.三种药物均导致斑马鱼毛细胞数量的减少,并存在剂量依赖关系.

摘要： 体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是一种通过长时间的心肺支持来挽救严重心、肺功能衰竭患者的技术.作为侵袭性真菌感染的重要危险因素,ECMO的应用亦会增加侵袭性真菌感染患者死亡风险.由于存在体外循环回路,抗真菌药在ECMO患者中的药动学/药效学发生较大变化.本文概述了药物在ECMO患者中药动学/药效学的可能影响因素,对ECMO患者的特征、抗真菌治疗方案的调整以及相关群体药动学、生理药动学模型研究进行介绍,以期为同类患者的剂量应用提供参考.在缺乏前瞻性、多中心、随机对照研究的情况下,对ECMO患者进行抗真菌药的治疗药物监测是较为合理的选择.

摘要： 外阴阴道假丝酵母菌病(vulvovaginal candidiasis,VVC)是影响妇女生活质量的常见疾病,约有75％的妇女一生中至少会感染一次,每年导致约18亿美元的经济负担.目前临床常用的治疗VVC的药物主要是唑类和多烯类.但随着临床抗真菌药物的长期使用,假丝酵母菌出现表型改变、毒力因子突变、非白色假丝酵母菌的感染增加,对传统抗菌药物的治疗效果提出挑战,急需开发新的有效的抗菌药物.对于VVC的治疗,现阶段处于临床试验阶段的疫苗有PEV7和NDV3,处于实验室研发阶段的药物有益生菌类、抗菌肽类、草本植物类、纳米颗粒类,还有一些药物包括VT-1161、CD101、可溶性β-葡聚糖等也在研究阶段表现出抗真菌效果,有望成为治疗VVC的候选药物.总的来说,VVC发生率高,复发率高,临床上急需新的抗菌药物改善患者生活质量,减少医疗经济负担.

摘要： 念珠菌是人体常见的机会性致病菌,在社会进步、医疗手段提高等多种因素综合作用下,侵袭性念珠菌病的发病率逐渐增高.目前临床上致病真菌耐药性日趋严重,亟需研发新的抗真菌药物.分泌型天冬氨酸蛋白酶在多种致病性念珠菌中都有发现,不仅参与念珠菌病的发生、发展过程,在其耐药过程中也发挥重要作用,该酶的抑制剂有望发展成为新型抗真菌药物,解决目前抗真菌治疗的难点.

摘要： 随着抗真菌药在临床上的大量运用,陆续发现新的耐药菌株,抗真菌药的最小抑菌浓度逐渐增大,真菌的耐药现象日益增加,真菌交叉耐药现象也不断出现.对临床真菌治疗产生了巨大威胁.对耐药机制的深入探讨,有助于寻找解决真菌耐药性的可行之策.

摘要： 目的：分析Pubmed、Embase、SCI、SinoMed四个数据库,了解抗真菌药治疗药物监测研究进展,为临床合理应用抗真菌药提供参考,保障患者用药安全性.方法：在Pubmed、Embase、SCI、SinoMed数据库中检索全部相关文献,对纳入研究的文献的发表年份、作者及研究机构、文章类型、引频、期刊等进行统计分析。结果：共检索出388篇相关文献,文献量近十年增加较快,近年来随着抗真菌药的广泛应用,抗真菌药的治疗药物检测也逐渐引起重视.纳入研究的文献类型有论著、综述、回顾性分析、病例分析、会议等.结论：由于抗真菌药在临床应用过程中个体差异大、联合用药易出现不良反应等,国内外对抗真菌药的TDM加大了关注.

摘要： 目的：通过查阅国内外抗真菌药肝毒性相关文献,运用文献计量学的方法统计和分析国内外抗真菌药的肝毒性相关的研究现状,确保临床用药安全性,为研究高效、低毒抗真菌药提供参考和借鉴.方法：在Cnki、Cbmdisc、PubMed、Web of Science、Embase数据库中检索所有有关抗真菌药的肝毒性方面的文献,按照文献的发表年份、作者、研究机构、文章类型、发表期刊被引频次、抗真菌药物分类等进行统计分析.结果：国内外纳入研究的相关文献总数为6313篇,中文文献66篇,外文文献6247篇.第一篇报道在1953年,2004年达到高峰发表192篇.文献类型均以综述、论著为主,其次为回顾性分析、会议、病例分析等.近年来研究发现,在治疗念珠菌病、隐球菌病、侵袭性曲霉菌病、皮肤菌癣病等疾病的过程中,唑类及多烯类抗真菌药肝毒性较严重,国内外学者对此也研究较多,棘白菌素类、丙烯胺类次之.文章的内容主要为抗真菌药肝毒性相关的研究方法、药物分类、肝毒性的预防及治疗.结论：近几年抗真菌药在临床应用过程中,许多药都出现肝脏毒性,研究热点是抗真菌药肝毒性临床表现、发生率、治疗及预防.

摘要： 目的:探讨外阴阴道念珠菌病(VVC)的临床特征及其对抗真菌药物的敏感性。rn 方法:于2003-2006年连续对妇科门诊患者进行VVC发病情况调查,采用K-B琼脂法对检出的1070例VVC患者的念珠菌进行体外抗真菌药物敏感试验。rn 结果:1070例VVC患者64％(680/1070)为复杂型VVC,36%(390/1070)为单纯型VVC.24例为两种念珠菌混合感染.1070例VVC中,白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、酿酒酵母菌、近平滑念珠菌、无名念珠菌和克柔念珠菌分别为89.5%(956/1070)、7.9%(85/1070)、0.9%(10/1070)、0.7%(8/1070)、0.6%(6/1070)、0.2%(2/1070)和0.1％(1/1070);白念珠菌均对制霉菌素敏感,对唑类耐药率为0～4.9％.rn 结论:白念珠菌是VVC主要致病菌,白念珠菌对抗真菌药物的耐药性不常见.

摘要： 近年来，真菌感染的发病率呈逐年上升趋势，尤其是深部真菌感染正越来越严重威胁到患者的健康和生命，已引起医学界的高度重视。为了有效控制真菌感染，抗真菌药物也在不断发展，从经典的两性霉素B、氟胞嘧啶，到目前临床上最常用的唑类药物和最新上市的棘白菌素类药物。由于这些抗真菌药物在吸收、代谢和排泄等方面的差异和合并用药的影响，血药浓度的个体差异很大。现有研究结果表明，抗真菌药物的血药浓度与疗效具有显著相关性; 另有研究也证实抗真菌药的血药浓度与其毒副作用具有相关性。因此应对抗真菌药物进行治疗药物监测，以优化药物剂量，确保治疗的有效性和安全性。

摘要： 目的：探讨伏立康唑所致不良反应(ADR)的一般规律和临床特点,为临床合理用药提供参考,体现临床药师作用.方法：通过一例老年患者静脉给予伏立康唑出现中枢神经系统不良反应,临床药师协助医师判断、处理展开分析讨论,并检索2002年以来伏立康唑所致中枢神经系统ADR的病例报道,进行统计和分析.结果：伏立康唑致不良反应临床表现以中枢神经系统不良反应最常见,肝胆系统、视觉损害次之.结论：伏立康唑作为新型三唑类抗真菌药,抗真菌疗效显著,但其伴随的不良反应日益突出,临床药师在日常工作过程中需密切关注,必要时调整抗真菌治疗方案,减少和避免药源性损害的发生.

摘要： 目的：分析、判断、总结血培养真菌阳性结果患者感染的性质,并实行个体化给药,提高抗真菌治疗水平,减少抗真菌药物的不良反应.rn 方法：每个工作日清晨利用《杏林医院感染实时监控系统》发现并跟踪全院血培养结果为真菌阳性的真菌血症患者,临床药师及时深入临床与医生一起分析培养结果,制订个体化给药方案,对真菌血症患者进行抗真菌药物治疗.rn 结果：培养结果：2013年全院血培养真菌阳性130次(55人),占全部血培养培养阳性结果的5.12％.感染菌种为：白假丝酵母菌71次,近平滑假丝酵母菌及光滑假丝酵母菌各25次,其它共9株(无名念珠菌4次,阿萨希毛孢子菌、奥默毕赤菌各2次、季也蒙念珠菌1次).治疗结果：55例患者中出院29例;死亡22例;自动放弃治疗及转院3例;另有1例仍在院治疗.rn 结论：患者罹患真菌血流系统感染死亡率较高,临床药师及时发现并跟踪真菌血流感染患者,可以发挥临床药师的药学技术特色,提高治愈率、降低死亡率,临床药师深入临床协助临床医生合理使用抗真菌药物的方法值得大力推广.

摘要： 伏立康唑为新一代三唑类抗真菌药,抗菌谱广,抗菌作用强,主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的真菌感染的患者.其药动学呈非线性,个体差异大.本文对伏立康唑药动学影响因素,药动学/药效学特性,血药浓度与治疗效果、不良反应间关系以及不同类患者伏立康唑药物监测作一综述,以指导临床制定个性化给药方案,提高药物治疗效果.

摘要： 随着社会文明进步，人民生活水平日益提高，宠物(犬、猫)饲养量急剧上升，又因犬猫皮肤真菌病作为一种常见的人畜共患疾病，关系到人与犬猫的健康，故而倍受人们关注和重视。真菌性皮肤病是指真菌寄生在动物体浅表角蛋白组织的浅部(表皮、毛发、指甲)所造成的感染。这一组真菌包括犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、石膏样小孢子菌、马拉色菌。目前已报告的皮肤癣菌约有45种，其中一部分感染动物，对人类致病的约有20余种。

摘要： 目的:探讨硝酸咪康唑栓治疗复杂型外阴阴道念珠菌病(VVC)的效果及其与体外抗真菌药物敏感性的关系。rn 方法:诊对复杂型VVC患者应用硝酸咪康唑栓治疗,采用类似琼脂扩散法对检出的念珠菌进行体外药敏试验。rn 结果:从121例复杂型VVC患者分离念珠菌123株,2例患者分离出2株念珠菌,占1.7％.完成治疗后7～14 d及30～35 d患者的真菌学治愈率分别为93.4%(113/121)和81.0%(98/121).治疗完成后7～14 d和30～35 d治愈组和失败组患者念珠菌对咪康唑栓的耐药率分别为6.2％(7/113例)、12.5％(1/8例)和6.1％(6/98例)、8.7％(2/23例),差异无统计学意义(P＞0.05).rn 结论:体外试验咪康唑栓耐药不是复杂型VVC治疗失败的原因.

摘要： 本发明涉及一种除臭/抗菌/抗真菌剂、其制备方法以及在表面上具有除臭/抗菌/抗真菌剂的部件。含有两种微粒的除臭/抗菌/抗真菌剂，所述两种微粒为(i)氧化钛微粒和(ii)含有抗菌/抗真菌金属的合金微粒，得到具有除臭性能并且还表现出抗菌性/抗真菌性能的高透明度薄膜。

摘要： 本发明公开了抗真菌脂肽及链霉菌在抗真菌脂肽制备中的应用，本方案巧妙性通过链霉菌的代谢物进行提取脂肽A和脂肽B，且结合本方案的制备方法，可制得纯度高于95％的脂肽A和脂肽B的单体，这对于后续解析其拮抗病原真菌的机制及植株生防效果的试验都有重要的帮助；同时，脂肽A和脂肽B拮抗机制的差异，也能为后续脂肽A和脂肽B的生物合成研究指出方向。

摘要： 本发明公开了木脂素类活性分子SWL‑1与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。通过实验证明，滇产五味子来源的化合物木脂素类活性分子SWL‑1联合抗真菌药物具有显著抑制白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌的作用。SWL‑1具有逆转真菌对抗真菌药物耐药性的作用，使得抗真菌药物对耐药株敏感性恢复。SWL‑1联合氟康唑用药对真菌感染具有抑制作用。本发明提供的应用具有很好的药用价值与应用前景。

摘要： 本发明涉及一种抗真菌化合物制备方法和抗真菌用途。本发明公开了一种以放线菌Streptomyces albolongus为来源分离制备的具有下述结构式I的化合物，化学名为(1β,4β,4aβ,8aα)‑4,8a‑dimethyloctahydronap hthalene‑1,4a(2H)‑diol，分子式为C12H22O2。本发明还提供了该化合物的制备方法和应用。本发明所述方法包括：菌株S.albolongus经发酵培养后，离心获得培养液，培养液经过大孔吸附树脂柱吸附，95％乙醇洗脱部分减压浓缩获得粗提物；粗提物经正相硅胶，葡聚糖凝胶LH‑20和反相硅胶柱色谱获得结构I所示的单体化合物，采用核磁共振波谱和质谱鉴定其结构。体外抗真菌活性研究表明，本发明提供的化合物I对多种致病真菌，包括白色念珠菌、近平滑念珠菌和新型隐球菌具有明显的抑制作用，有望开发成为新的抗真菌药物。

摘要： 本发明属于抗真菌治疗技术领域，公开了一种抗真菌的药物组合物及互动抗真菌活性测定方法，抗真菌的药物组合物由抗真菌性的A药物以及协同性的B药物组成；真菌抑制浓度系数FICI＝(药物组合物中A药物的MIC/A药物单独使用时的MIC)+(药物组合物中B药物的MIC/B药物单独使用时的MIC)≤0.5。本发明能够有效减少药物雷帕霉素的最小抑菌浓度，能够显著提高雷帕霉素的抗真菌效果，从而减少抗真菌治疗过程中雷帕霉素的用量，进而减少其毒副作用，有效控制免疫抑制继发的真菌感染，能够扩大现有抗真菌药物储备池，并为器官移植术后等服用免疫抑制剂患者伴继发性真菌感染提供新的用药依据。

摘要： 本发明公开了甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。通过实验证明，甘油衍生物联合抗真菌药物具有显著抑制耐药白色念珠菌的作用。本发明提供的应用具有很好的药用价值与应用前景。

摘要： 本发明公开了3,4‑二‑O‑苄基植物鞘氨醇与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。通过实验证明，3,4‑二‑O‑苄基植物鞘氨醇联合抗真菌药物具有显著抑制耐药白色念珠菌的作用。本发明提供的应用具有很好的药用价值与应用前景。

摘要： 本发明属于抗真菌治疗技术领域，公开了一种抗真菌的药物组合物及互动抗真菌活性测定方法，抗真菌的药物组合物由抗真菌性的A药物以及协同性的B药物组成；真菌抑制浓度系数FICI＝(药物组合物中A药物的MIC/A药物单独使用时的MIC)+(药物组合物中B药物的MIC/B药物单独使用时的MIC)≤0.5。本发明能够有效减少药物雷帕霉素的最小抑菌浓度，能够显著提高雷帕霉素的抗真菌效果，从而减少抗真菌治疗过程中雷帕霉素的用量，进而减少其毒副作用，有效控制免疫抑制继发的真菌感染，能够扩大现有抗真菌药物储备池，并为器官移植术后等服用免疫抑制剂患者伴继发性真菌感染提供新的用药依据。

摘要： 本发明公开了木脂素类活性分子SWL‑1与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。通过实验证明，滇产五味子来源的化合物木脂素类活性分子SWL‑1联合抗真菌药物具有显著抑制白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌的作用。SWL‑1具有逆转真菌对抗真菌药物耐药性的作用，使得抗真菌药物对耐药株敏感性恢复。SWL‑1联合氟康唑用药对真菌感染具有抑制作用。本发明提供的应用具有很好的药用价值与应用前景。

摘要： 本发明公开了美洲大蠊提取物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。本发明提供的药物组合物抗真菌效果明显优于美洲大蠊提取物与氟康唑单用，具有较好的应用前景。本发明为开发利用美洲大蠊药用资源提供了新的思路，也为临床上治疗外阴阴道念珠菌病提供了新的候选药物以及治疗方案，有望减少广大女性患者的痛楚。对于合理、持续地开发利用美洲大蠊这一天然药物资源具有重要的意义。