富马酸二甲酯

摘要： 目的研究富马酸二甲酯(DMF)对大鼠脑缺血再灌注损伤的影响及其机制。方法 80只SD大鼠随机分为假手术(Sham)组、手术组、溶剂对照(DMSO)组和DMF组,每组20只,制备短暂性大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型,并记录术前和造模后1、3、7 d的神经功能评分。观察大鼠术后脑梗死体积、脑含水量和病理结构改变;各组大鼠缺血半暗带区取材,Western blot测各组核转录因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)、谷胱甘肽转移酶1(GSTα-1)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、水通道蛋白4(AQP4)、离子钙结合衔接分子1(Iba1)蛋白表达。结果 DMF组较手术组和DMSO组术后1、3、7 d Longa评分明显降低(P<0.01);且DMF组大鼠较手术组和DMSO组脑梗死体积和脑含水量明显减少(P<0.05)。DMF组较DMSO组大鼠缺血半暗带区细胞水肿、核固缩边缘化、成空泡状排列等病理改变减少,且术后7 d DMF组大鼠Nrf2(1.08±0.26 vs 0.79±0.21)、HO-1(1.09±0.42 vs 0.62±0.22)、NQO1(1.37±0.32 vs 0.58±0.35)、GSTα-1(1.12±0.09 vs 0.50±0.28)蛋白表达明显增高,而GFAP、Iba1和AQP4蛋白表达明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论 DMF可改善tMCAO模型的神经功能及预后,其机制可能与DMF减轻神经细胞Nrf2介导氧化应激和抑制胶质增生相关。

摘要： 随着人民生活水平的提升,对于产品的环保意识愈发强烈,富马酸二甲酯(以下简称DMFu)作为常见的防霉剂被广泛使用,但是DMFu对人体有腐蚀性和致过敏性而被很多国家禁止使用,很多法规(标准)给出了限量值(检出限)为0.1 mg/kg甚至低至0.06 mg/kg,这个检出限对于许多服役多年的气质联用仪尤其是国产仪器来说比较难达到,因此本研究从进样方式、进样体积、色谱柱类型、采集模式等方面来提升仪器对于DMFu的检测下限。

摘要： 目的基于核因子E2相关因子2(Nrf2)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)介导的铁死亡途径探讨富马酸二甲酯(DMF)对心肌缺血/再灌注(I/R)损伤的保护机制。方法将72只SD大鼠随机分为假手术组(Sham组)、I/R组、Ferrostatin-1组(Fer-1组)、DMF低剂量组(DMF-L组,25 mg/kg)、DMF高剂量组(DMF-H组,50 mg/kg)、DMF+ML385组(50 mg/kg DMF+30 mg/kg ML385),每组12只,给予相应的药物干预,1次/d,连续7 d;同时结扎左冠状动脉前降支建立心肌I/R大鼠模型。再灌注12 h后,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌钙蛋白I(c TnI)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平;苏木精-伊红(HE)染色观察心肌组织病理学变化;TUNEL染色检测心肌细胞凋亡;DHE荧光染色法检测心肌组织活性氧(ROS)水平;生化法检测心肌组织匀浆中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量和超氧化物歧化酶(SOD)活性;比色法检测心肌组织Fe^(2+)含量;Western blot检测心肌组织Nrf2、GPX4、铁蛋白重链1(FTH1)、转铁蛋白受体1(TfR1)蛋白水平。结果与Sham组相比,I/R组大鼠血清CK-MB、c TnI、LDH水平,心肌细胞凋亡率,ROS、MDA、Fe^(2+)含量,TfR1蛋白水平显著升高(P<0.05),GSH含量,SOD活性以及Nrf2、GPX4、FTH1蛋白水平显著降低(P<0.05);与I/R组相比,Fer-1组、DMF-L组和DMF-H组大鼠血清CK-MB、cTnI、LDH水平,心肌细胞凋亡率,ROS、MDA、Fe^(2+)含量,TfR1蛋白水平显著降低(P<0.05),GSH含量,SOD活性以及Nrf2、GPX4、FTH1蛋白水平显著升高(P<0.05);与DMF-H组相比,DMF+ML385组大鼠血清CK-MB、c TnI、LDH水平,心肌细胞凋亡率,ROS、MDA、Fe^(2+)含量,TfR1蛋白水平显著升高(P<0.05),GSH含量,SOD活性以及Nrf2、GPX4、FTH1蛋白水平显著下降(P<0.05);Nrf2抑制剂ML385可明显减弱DMF对铁死亡的抑制和心肌I/R损伤的保护作用。结论DMF可能通过抑制铁死亡减轻心肌I/R损伤,且其作用机制可能与激活Nrf2-GPX4通路有关。

摘要： 目的探讨富马酸二甲酯对软骨细胞炎症的治疗作用及其机制。方法用不同浓度的富马酸二甲酯处理IL-1β诱导的小鼠ATDC5细胞。通过CCK-8实验检测富马酸二甲酯对软骨细胞毒性、增殖的影响;阿利新蓝染色分析富马酸二甲酯对细胞表型的影响;实时定量荧光PCR检测MMP3、MMP9、MMP13和SOX9的mRNA表达;Western印迹法检测MMP9、MMP13、Col2a1及NF-κB通路相关蛋白表达水平;免疫荧光染色检测p65磷酸化入核的影响。结果富马酸二甲酯在025μmol/L对ATDC5细胞的增殖活性没有影响;与对照组相比,IL-1β刺激ATDC5细胞后NF-κB通路被激活,IκBα蛋白表达下降,而p-IKKα、p-IκBα和p-p65蛋白表达增加,活化的NF-κB p65进入细胞核中,MMP3、MMP9、MMP13的表达上升,Col2a1和SOX9的表达下降(P<0.05);与IL-1β组比较,富马酸二甲酯治疗后提高IκBα表达,降低了p-IKKα、p-IκBα和p-p65的表达,阻断了NF-κB p65进入细胞核中,MMP3、MMP9、MMP13的表达下降,Col2a1和SOX9的表达上升(P<0.05)。结论富马酸二甲酯可能通过抑制NF-κB通路来发挥对软骨细胞的保护作用,以改善软骨细胞的炎症反应。

摘要： 为了简便快速地测定糕点中的富马酸二甲酯和纳他霉素,本文建立了一种以高效液相色谱同时测定糕点中的富马酸二甲酯和纳他霉素含量的分析方法。样品经75%甲醇超声提取后,采用Agilent TC-C色谱柱(150 mm×4.6 mm,5 μm)分离,以甲醇∶水为70∶30(V/V)为流动相,二极管阵列检测器检测,并用峰面积外标法来定量。方法采用了加标的方式来进行验证,分别对同一富马酸二甲酯和纳他霉素的加标样品进行了6次精密度试验。结果显示,富马酸二甲酯的回收率在97%~104%,相对标准偏差为0.71%~0.94%,检出限为0.004 μg·mL,定量限为0.01 μg·mL^(-1);纳他霉素的回收率在95.1%~99.3%,相对标准偏差为0.20%~0.86%,检出限为0.004 μg·mL^(-1),定量限为0.01 μg·mL^(-1)。结果表明,该方法的操作特点为简便、快速、准确,可同时测定糕点中富马酸二甲酯和纳他霉素含量的测定。

摘要： 目的评估富马酸二甲酯对比芬戈莫德治疗复发型多发性硬化(RMS)的经济性。方法从我国卫生体系角度出发,采用最小成本分析法评估富马酸二甲酯对比芬戈莫德治疗RMS的经济性。模型研究时限为2年,贴现率为5%。成本包括药品费用、治疗监测费用和不良反应处理费用,相关参数来自公开发表的文献、政府公开文件及专家访谈。对基础分析结果进行单因素敏感性分析,对模型研究时限进行情境分析。结果在已有的临床研究中,不同维度的间接Meta分析结果均显示,富马酸二甲酯和芬戈莫德在临床疗效上类似。在模型模拟的2年内,患者接受富马酸二甲酯治疗所花费的平均总成本为91756.3元,接受芬戈莫德的患者所花费的平均总成本为163761.5元,前者的医疗费用支出比后者平均减少了72005.2元。将研究时限延长至3年,接受富马酸二甲酯治疗的患者的医疗费用支出比接受芬戈莫德治疗的患者平均减少了105420.8元。对基础分析结果影响最大的因素为芬戈莫德的药品治疗费用。在敏感性分析的参数浮动范围内,增量成本均为负数,表明基础分析结果稳健。结论基于我国卫生体系角度,富马酸二甲酯治疗RMS比芬戈莫德更具经济性。

摘要： 采用超声萃取-气相色谱-质谱法测定鞋类材料中富马酸二甲酯的含量,并根据CNAS-GL006:2018、RB/T 141-2018和JJF 1059.1-2012,评定其不确定度.结果表明,该方法检出限为0.05 mg/kg,平均加标回收率为84.3％～107.2％,精密度为2.8％～4.3％,操作简便,满足并适用于鞋类材料中富马酸二甲酯的测定.建立了不确定度评价的数学模型,扩展不确定度为0.0116,富马酸二甲酯可表示为C=(0.0988±0.0116)mg/kg,k=2.通过不确定度各分量的分析,其中标准曲线拟合是对测量不确定度的最重要来源.

摘要： 目的 探究富马酸二甲酯(DMF)对糖尿病肾病(DN)自噬及足细胞功能的影响.方法 通过对大鼠腹腔注射50 mg/kg的STZ诱导了DN模型,DN组大鼠灌胃2 mL生理盐水,DN+25DMF组、DN+50DMF组和DN+75DMF组分别灌胃25、50和75 mg/(kg?d)的DMF,共治疗12周.检测各组大鼠的血糖、尿蛋白、血清尿素氮和肌酐水平.用Periodic Acid-Schiff(PAS)试剂盒对肾脏进行染色.通过Western blot或免疫荧光染色检测肾脏中nephrin、LC3、p62、p-AMPK、AMPK、p-mTOR、mTOR和p-ULK1的表达.此外,将小鼠足细胞系(MPC5)在高葡萄糖(HG,40 mmol/L)条件下用不同浓度的DMF(10、50和100μmol/L)处理24 h或36 h.使用CCK-8试剂盒测定细胞活力,通过Western blot测定细胞中的LC3和p62蛋白表达水平.结果 与DN组比较,DN+25DMF、DN+50DMF和DN+75DMF组大鼠的血糖、尿蛋白、血清尿素氮和肌酐水平显著降低,肾小球系膜基质明显减少,肾组织中nephrin的表达水平显著升高(P<0.05).与DN组比较,DN+25DMF、DN+50DMF和DN+75DMF组大鼠肾组织中LC3II的表达水平显著升高,而p62显著降低,大鼠足细胞中的自噬体数目显著升高(P<0.05).与DN组比较,DN+25DMF、DN+50DMF和DN+75DMF组大鼠肾组织中AMPK、mTOR和ULK1磷酸化显著升高(P<0.05).与HG组比较,HG+10DMF、HG+50DMF和HG+100DMF组MPC5足细胞的活力显著升高,LC3-II蛋白表达水平显著升高,而p62显著降低(P<0.05).结论 DMF通过AMPK/mTOR/ULK1途径增强自噬,从而抑制了DN的进展并提高了足细胞功能.

摘要： 探讨染料中富马酸二甲酯(DMFu)的气相色谱-质谱(GC-MS)检测方法.染料样品用丙酮在超声波辅助下萃取富马酸二甲酯,采用外标法用GC-MS进行测试.经回收率验证,达到测试要求.与乙酸乙酯方法相比,该方法简单、快捷、灵敏准确,可用于染料和中间体中富马酸二甲酯的测试.

摘要： 目的 探讨富马酸二甲酯(DMF)通过调节核因子E2相关因子2(Nrf2)对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注(MI/R)损伤的保护作用.方法 60只Sprague-Dawley大鼠均予高脂饮食喂养4周,禁食12 h后,一次性腹腔注射1％链脲佐菌素柠檬酸缓冲液25 mg/kg制备糖尿病大鼠模型,继续给予高脂饲养4周后制备MI/R损伤模型.将60只糖尿病大鼠分成假手术组(S组)、糖尿病大鼠MI/R组(MI/R组)、DMF+MI/R组(R组)和DMF+ML385+MI/R组(RE组),每组15只大鼠.R组、RE组大鼠给予DMF 25 mg/kg灌胃,连续7 d,1次/d;S组与MI/R组大鼠给予等容量等渗NaCl溶液灌胃.其中,RE组大鼠于缺血前30 min腹腔注射Nrf2抑制剂(ML385)30 mg/kg.MI/R组、R组和RE组大鼠予结扎左冠状动脉前降支30 min,恢复灌注120 min以制备MI/R模型;S组大鼠只开胸,不结扎冠状动脉.比较4组大鼠心肌梗死面积、心率、左心室收缩压(LVSP)、左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)、丙二醛、活性氧自由基(ROS)、超氧化物歧化酶(SOD)水平以及Nrf2、血红素氧合酶1(HO-1)蛋白表达水平.结果 S组大鼠无心肌梗死,MI/R组、R组和RE组大鼠心肌梗死面积比较,差异有统计学意义[(32.5±2.2)％、(23.2±1.6)％、(29.5±1.7)％,F=98.364,P<0.001],且MI/R组和RE组大鼠心肌梗死面积均较R组大鼠显著增加(P均<0.05).4组大鼠心率、LVSP、LVEF、LVFS、LDH、CK-MB、cTnI、丙二醛、ROS、SOD水平及Nrf2、HO-1蛋白表达水平比较,差异均有统计学意义(F=198.124、103.884、86.052、39.256、109.126、164.241、98.673、132.102、108.146、76.535、61.132、120.401,P均<0.001).与S组相比,MI/R组、R组及RE组大鼠心率[(404±30)、(264±27)、(331±22)、(270±23)次/min]、LVSP[(127±19)、(73±17)、(98±10)、(80±10)mmHg]、LVEF[(68.1±3.2)％、(39.5±4.5)％、(48.4±1.9)％、(38.6±2.3)％]、LVFS[(32.4±1.2)％、(18.5±0.8)％、(25.6±0.7)％、(20.6±1.1)％]、SOD水平均显著下降,LDH[(0.21±0.04)、(0.54±0.07)、(0.37±0.06)、(0.52±0.08)U/mg]、CK-MB[(1783±41)、(4357±523)、(3068±276)、(4198±490)ng/L]、cTnI[(406±45)、(1437±251)、(748±167)、(1520±190)ng/L]、丙二醛、ROS水平及Nrf2、HO-1蛋白表达水平均显著升高(P均<0.05);与R组相比,MI/R组和RE组大鼠心率、LVSP、LVEF、LVFS、SOD水平及Nrf2、HO-1蛋白表达水平均明显降低,LDH、CK-MB、cTnI、丙二醛、ROS水平均显著升高(P均<0.05).结论 DMF可通过调节Nrf2减轻MI/R损伤,发挥其心肌保护作用.

摘要： 巨噬细胞是一类可塑性强,免疫功能多样且多变的细胞群体.体内多种因素可以调控巨噬细胞的极化过程,参与调控炎症相关性疾病.在急性肾损伤(AKI)中,由于巨噬细胞极化所致的肾脏炎症长期威胁人类健康.然而,如何有效的防治AKI仍然是目前的临床难题.富马酸二甲酯(DMF)对脓毒性AKI巨噬细胞极化和氧化应激的作用和机制尚不清楚.

摘要： 富马酸二甲酯是一种新型的防霉剂,本文根据国内外的研究进展报道,对其的生产制备工艺、理化性质、防霉机理和产品应用进行综述评价,说明富马酸二甲酯产品的开发具有广阔的市场应用前景.

摘要： 文章采用甲醇水溶液提取方法，旨在建立一种简便、快速、准确、实用的食品中富马酸二甲酯的检测方法。用本方法采用甲醇一水作为提取剂超声提取后，在优化的高效液相色谱条件下测定糕点0.96%。最低检出限为O.Smglkg，回收率为95%-105%，相对标准偏差为方法灵敏度高、准确性好、快速、简便，适用于糕点中富马酸二甲酯的测定。

摘要： @@随着欧盟决定2009/251/EC的发布，一种原本并未受到人们广泛关注的化学物质立即成了业内的热点，这种化学物质就是富马酸二甲酯DMF(Dimethylfumarate)。DMF的化学文摘编号CAS No.为624-49-7，EINECS No.为210-849-0。

摘要： 建立了检测皮革及其制品中富马酸二甲酯含量的顶空-气相色谱-质谱(HS-GC-MS)方法.对顶空平衡温度和平衡时间以及气相色谱进样口温度进行了优化.样品经120°C、30min静态顶空后,通过DB6MS色谱柱分离和质谱检测,外标法定量.该方法定量下限为0.1 mg/kg,线性范围为0.01～5.0μg,相关系数大于0.999,加标回收率为90％～106％,相对标准偏差(RSD)为3.0％～5.1％.该方法操作简便、快速、结果准确,可以满足对皮革及其制品中的富马酸二甲酯定性确证和定量分析的要求.

摘要： 富马酸二甲酯(Dimethyl fumarate, DMF)，分子式为C6H8O4学名反丁烯二酸二甲酯，微溶于水，易溶于乙醇、丙酮、等溶剂。富马酸二甲酯能抑制30多种霉菌、酵母菌、真菌及细菌，且抗菌性受pH值影响小，具有高效、低毒、实用等特点，但是对人体肠道、内脏危害极大。我国规定不允许使用在食品中。本研究采用气相色谱法快速测定糕点中的富马酸二甲酯，研究表明：本方法前处理简单，所选择的色谱条件下测定富马酸二甲酷的含量准确、快速，回收率高、精密度好，可用于糕点类食品中富马酸二甲酯含量的快速测定。

摘要： 本工作采用GC/MS-SIM法对皮革及其制品中富马酸二甲酯的残留量进行定性定量分析，所建立的方法满足欧盟2009/251/EC指令的检测要求。研究指出，本工作所建立的GC/MS-SIM法测定皮革及其制品中富马酸二甲酯的残留量，方法简便快捷、千扰少、灵敏度高、准确性好、适用范围广，适用于各种皮革及其制品中富马酸二甲酷残留量的定性定量分析。

摘要： 事实上，相关行业在家具、皮革、服装和鞋类产品的包装中使用DMF(富马酸二甲酯)作为防霉剂时，对DMF的性质并无足够的了解。这在很大程度上是由于DMF己在食品等直接关乎人的生命与健康的产品中已有长期和良好的使用纪录，而DMF会引起皮肤过敏和呼吸道疾病的个案虽有发生，但并未引起人们的广泛关注。基于此，本文就DMF的基本物性、毒理学性质、合成工艺、在相关产品领域的应用及检测技术等作一个详细的介绍。

摘要： 对比了液相色谱HPLC和气相色谱-质谱GC-MS对皮革样品中富马酸二甲酯的检测效果。结果表明，采用HPLC测试，波长216nm、流动相中乙腈／水比例为70／30(v／v)、流速1．0ml／min时，得到对称的峰形，但皮革萃取液中的杂质干扰严重，难以准确定量；采用GC-MS测试，色谱柱为弱极性柱DB-5ms时，色谱峰易出现拖尾现象，但降低初始柱温至60°C可有效降低拖尾程度，采用选择离子检测方式(m／z=113、85)对萃取液进行测试时，可有效避免杂质干扰，易于准确定量。结论：GC-MS适合于皮革中富马酸二甲酯的检测。

摘要： 本文介绍了运用高效液相色谱法测定富马酸二甲酯的方法.

摘要： 本发明公开了一种富马酸二甲酯中硫酸二甲酯含量的测定分析方法，该方法用仲胺作为衍生试剂与富马酸二甲酯中硫酸二甲酯形成衍生物，然后用高效液相色谱‑质谱联用仪测定衍生物的含量，从而得出富马酸二甲酯中硫酸二甲酯的含量。该分析方法与现有技术相比具有专一性好,重现性好，灵敏度极高，适合做痕量分析等特点。

摘要： 本发明公开了一种富马酸二甲酯中L‑苹果酸二甲酯的检测方法，它是采用气相色谱法进行检测。本发明的方法对富马酸二甲酯中L‑苹果酸二甲酯含量检测提供一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品的安全性。

摘要： 本发明公开了一种富马酸二甲酯中硫酸二甲酯含量的测定分析方法，该方法用仲胺作为衍生试剂与富马酸二甲酯中硫酸二甲酯形成衍生物，然后用高效液相色谱-质谱联用仪测定衍生物的含量，从而得出富马酸二甲酯中硫酸二甲酯的含量。该分析方法与现有技术相比具有专一性好,重现性好，灵敏度极高，适合做痕量分析等特点。

摘要： 本发明提出一种同时测定食品中过氧化苯甲酰与富马酸二甲酯的方法，步骤有：1、将样品制成待测样品；2、配制过氧化苯甲酰与富马酸二甲酯的梯度混合标准溶液；3、称取样品至离心管中，加入甲醇水溶液，振荡混匀后超声提取；4、加入硫酸亚铁溶液与乙酸溶液至离心管中，使样品中的过氧化苯甲酰还原成苯甲酸，用甲醇水定容至刻度，进一步振荡混匀后超声提取、离心，取上清液过微孔滤膜后，得到待测液；5、用高效液相色谱仪进行测定，并分别绘制过氧化苯甲酰与富马酸二甲酯的标准曲线；6、计算样品中过氧化苯甲酰含量与富马酸二甲酯含量。本发明为同时测定食品中的过氧化苯甲酰与富马酸二甲酯提供了高效、准确、稳定、可靠的检测方法。

摘要： 本发明涉及富马酸二甲酯在制备抑制二氧化硅晶体诱导的巨噬细胞焦亡药物及治疗矽肺病药物中的应用，具体机制涉及Gsdmd以及Gsdme的剪切同时被显著抑制，且抑制炎性细胞因子IL‑1β和IL‑18的释放。DMF具有能够通过抑制Gsdmd及Gsdme的激活进而抑制二氧化硅晶体诱导的巨噬细胞焦亡的功能，并且在二氧化硅晶体诱导的小鼠矽肺病模型中具有抑制肺部炎症及肺纤维化的作用。

摘要： 本发明公开了一种富马酸二甲酯在制备用于保护胰岛β细胞功能的药物中的用途，所述用于保护胰岛β细胞功能的药物能够用于预防和/或治疗糖尿病，特别是对1型糖尿病具有良好的治疗效果。本发明为糖尿病患者提供了一种新型治疗途径，与糖尿病患者常见的治疗方式——胰岛素注射相比，本发明使用富马酸二甲酯可通过口服药物治疗，可使糖尿病患者免于每日注射胰岛素的麻烦，且成本较生物制剂低，可减轻患者经济负担。此外，相对于单纯免疫治疗，富马酸二甲酯在免疫调节的同时，能够实现胰岛β细胞功能保护，保护患者的胰岛功能。

摘要： 本发明公开了一种富马酸二甲酯中多个杂质的检测方法，它是采用高效液相色谱法进行检测。本发明的方法对富马酸二甲酯中多个杂质提供一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品的安全性。

摘要： 本文提供含有代谢成具有某些药代动力学参数的富马酸单甲酯的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，其中如果组合物含有富马酸二甲酯，则组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43％w/w‑约95％w/w。

摘要： 本文提供含有代谢成具有某些药代动力学参数的富马酸单甲酯的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，其中如果组合物含有富马酸二甲酯，则组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43％w/w‑约95％w/w。

摘要： 本文提供含有代谢成具有某些药代动力学参数的富马酸单甲酯的化合物或药学上可接受的盐的组合物和在对象中使用所述组合物以治疗、预防或改善包括多发性硬化在内的神经变性疾病的方法，其中如果组合物含有富马酸二甲酯，则组合物中富马酸二甲酯的总量的范围为约43％w/w‑约95％w/w。