TrkA

摘要： 背景:骨关节炎的病理改变为软骨退变,当前的治疗手段十分有限,随着近年来交叉学科的发展,组织工程为软骨退变的修复与重建带来了新的希望.神经生长因子在全身多系统、多器官生理和病理过程中扮演重要角色,近年来研究发现,神经生长因子与骨关节炎的发生及发展过程密切相关.目的:从神经生长因子对软骨、软骨下骨、滑膜及疼痛4方面,探讨近年来神经生长因子在骨关节炎中的研究进展.设想将神经生长因子作为组织工程中的生物活性因子或细胞因子修复骨与软骨,为治疗骨关节炎提供新的思路和想法.方法:在中国知网、万方数据库,以"神经生长因子,TrkA,骨关节炎,软骨细胞,软骨退变,软骨下骨,滑膜,疼痛"为检索词;在PubMed、Web of Science数据库上以"Nerve growth factor,TrkA,osteoarthritis,chondrocyte,Cartilage degeneration,subchondral bone,synovial,pain"为检索词,检索2010-01-01/2021-07-01收录的有关骨关节炎中神经生长因子作用机制的基础及临床研究.结果 与结论:①神经生长因子可促进干细胞分化、维持软骨细胞表型,促进软骨细胞表达来维持软骨的特性.②神经生长因子可通过多种方式促进成骨表达,诱导或者加重骨关节炎的发生和发展,但也有研究认为,软骨下骨的修复有利于软骨的修复.③滑膜促进神经生长因子表达参与骨关节炎的疼痛,滑膜也可在炎性因子的刺激下,间接促进软骨降解的蛋白表达.④神经生长因子是引起疼痛主要的信号因子,神经生长因子抗体的使用对骨关节炎疼痛有良好的确切的效果,但严重的不良反应限制其使用,探明其发生机制,未来仍可能成为最有潜力的止痛药物.

摘要： 目的分析NGF、TrkA及c-Met表达对原发性上皮性卵巢癌病情评估、预后预测的作用。方法收集岳池县人民医院2016年6月~2018年6月收治的115例原发性上皮性卵巢癌患者为研究对象,所有患者均行手术治疗,将卵巢癌患者作为癌组织组,将对侧正常卵巢组织作为正常组织组。采用免疫组化方法检测各组组织中NGF、TrkA及c-Met指标,比较各组组织中NGF、TrkA及c-Met表达情况;分析NGF、TrkA及c-Met与原发性上皮性卵巢癌患者各病理参数的相关性;统计原发性上皮性卵巢癌患者预后情况,以Kaplan-Meier生存分析NGF、TrkA及c-Met表达对原发性上皮性卵巢癌患者预后生存的影响;采用多元Logistic回归分析对原发性上皮性卵巢癌患者预后生存的危险因素进行分析;采用ROC曲线分析NGF、TrkA及c-Met表达在原发性上皮性卵巢癌患者预后生存中的预测价值。结果癌组织组NGF、TrkA及c-Met阳性表达率显著高于正常组织组,差异具有统计学意义(P0.05);而与淋巴结转移、临床分期、分化程度有相关性(P<0.05);115例患者经两年随访后显示,两年生存率为35.65%(41/115)。生存分析显示NGF、TrkA及c-Met表达阴性者生存期较阳性表达者长(P<0.05)。分化程度、临床分期、淋巴转移、NGF、TrkA及c-Met阳性为影响原发性上皮卵巢癌患者预后生存的独立危险因素(P<0.05);ROC曲线显示,NGF、TrkA及c-Met及三者联合曲线下面积分别为0.780、0.851、0.808、0.946,各指标曲线下面积以联合检测最大。结论NGF、TrkA及c-Met与原发性上皮卵巢癌患者病情评估及预后密切相关,临床监测该水平对患者病情评估及预后具有重要作用。

摘要： 本实验研究豆腐果苷对膝骨关节炎大鼠疼痛的作用及机制.SD大鼠适应性饲养后测得基础痛阈值,根据基础痛阈值筛选后将大鼠随机分为空白组、模型组、假手术组、给药组.大鼠右膝关节腔内注射单钠碘乙酸盐(MIA)诱导膝骨关节炎(KOA)模型,定期测量大鼠痛阈和关节直径,14天后处死部分大鼠检测大鼠背根神经节(DRG)内TrkA及TRPV1阳性细胞数及荧光强度.与模型组相比,豆腐果苷给药能明显改善MIA诱导的热痛敏和机械痛敏.且给药组L4 DRG中TrkA免疫荧光强度、TRPV1荧光阳性细胞数均低于模型组.表明豆腐果苷可缓解大鼠KOA疼痛,其机制与KOA大鼠L4DRG中TrkA-TRPV1通路的抑制有关.

摘要： 目的:探讨神经生长因子(nerve growth factor,NGF)及其低亲和力p75神经营养素受体(p75 neurotrophin receptor,p75NTR)和高亲和力酪氨酸激酶受体A(tyrosine kinase A,TrkA)在盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse,POP)患者阴道前壁组织中的表达及意义.方法:选择30例因阴道前壁膨出行手术治疗的POP患者,根据POP-Q分度法分为两组,其中14例为POP-QⅡ度,16例为POP-QⅢ～Ⅳ度;同期选择15例非盆底功能障碍性疾病(pelvic floor dysfunction,PFD)患者为对照组.术中取患者阴道前壁相似部位组织,采用RT-PCR和免疫组织化学染色检测NGF,p75NTR和TrkA的表达情况.结果:PCR结果显示对照组患者阴道前壁组织中NGF,p75NTR,TrkA的mRNA表达量分别为1.01±0.06,0.86±0.05,0.95±0.05,POP-QⅡ度组中为0.47±0.07,0.79±0.05,0.43±0.04,POP-QⅢ～Ⅳ度组中为0.41±0.03,0.53±0.04,0.25±0.19,差异有统计学意义(P<0.05).且POP组p75NTR/TrkA比值较对照组增大.免疫组织化学染色显示POP患者NGF,p75NTR,TrkA的表达水平均降低.结论:NGF及其受体p75NTR和TrkA在POP患者阴道前壁组织中表达减少以及两受体比例的变化,可能与POP的发生、发展相关.

摘要： 目的 研究肥厚性幽门狭窄大鼠幽门中神经生长因子(NGF)及神经营养因子酪氨酸激酶受体A(TrkA)、p75神经营养因子受体(p75NTR)表达情况,探讨NGF及其受体TrkA与p75NTR在先天性肥厚性幽门狭窄起病中的作用.方法 将受孕后的SD大鼠随机分为模型组与对照组,模型组经尾静脉注射给予N-硝基-左旋精氨酸甲酯(LNAME) 20 mg/ (kg·d),对照组经尾静脉注射给予同等剂量的生理盐水.新生鼠于出生后第1、7、14天与第21天分别称重,生后第2天麻醉处死,留取幽门组织.HE染色后显微镜下测量幽门肌层厚度.实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测幽门组织中的NGF及其受体TrkA与p75NTR的mRNA表达水平.Western blot检测幽门组织中的NGF及其受体TrkA与p75NT的蛋白质表达水平.结果 与对照组新生鼠比较,模型组新生鼠体质量增长明显缓慢,体质量较低.模型组幽门肌明显肥厚.模型组新生鼠NGF的mRNA及蛋白表达显著减少;模型组新生鼠TrkA与p75NTR的mRNA及蛋白表达显著减低,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 幽门组织中TrkA与p75NTR降低及NGF的表达减少可能与先天性肥厚性幽门狭窄的发病有关.

摘要： 目的:探讨神经生长因子(ner vegrowthfactor,NGF)及其低亲和力p75神经营养素受体(p75neurotrophinreceptor,p75NTR)和高亲和力酪氨酸激酶受体A(tyrosinekinaseA,TrkA)在盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse,POP)患者阴道前壁组织中的表达及意义。方法:选择30例因阴道前壁膨出行手术治疗的POP患者,根据POP-Q分度法分为两组,其中14例为POP-Q Ⅱ度,16例为POP-Q Ⅲ~Ⅳ度;同期选择15例非盆底功能障碍性疾病(pelvicfloordysfunction,PFD)患者为对照组。术中取患者阴道前壁相似部位组织,采用RT-PCR和免疫组织化学染色检测NGF,p75NTR和TrkA的表达情况。结果:PCR结果显示对照组患者阴道前壁组织中NGF,p75NTR,TrkA的mRNA表达量分别为1.01±0.06,0.86±0.05,0.95±0.05,POP-Q Ⅱ度组中为0.47±0.07,0.79±0.05,0.43±0.04,POP-QⅢ~Ⅳ度组中为0.41±0.03,0.53±0.04,0.25±0.19,差异有统计学意义(P<0.05)。且POP组p75NTR/TrkA比值较对照组增大。免疫组织化学染色显示POP患者NGF,p75NTR,TrkA的表达水平均降低。结论:NGF及其受体p75NTR和TrkA在POP患者阴道前壁组织中表达减少以及两受体比例的变化,可能与POP的发生、发展相关。

摘要： Nerve growth factor (NGF) can bind to cell surface receptor p75NTR and TrkA and play a vital role in cell differentiation,survival,apoptosis,proliferation and migration.TrkA interacted with multiple proteins in vivo,but due to the complexity of the NGF signaling pathway,it is still necessary to explore more proteins that interact with TrkA to gain a more accurate understanding of the NGF pathway.Here we report eIF4A 1 is a new partner of TrkA.We found eIF4A1 interacted with TrkA via the yeast two hybrid assay.And then the association between TrkA and eIF4A1 was identified by GST pull-down and coimmunoprecipitation assay.Additionally,NGF stimulated this interaction and the associated binding domain is the N-terminus domain (NTD) in eIF4A1 and the TK domain in TrkA.And eIF4A1 could colocalize with TrkA at cell membrane.Furthermore,eIF4A1 also inhibits TrkA polyubiquitination through lysine (Lys)-63-1inked polyubiquitin chains which causes its intemalization.So eIF4A1 plays a novel role in NGF signaling pathway.%神经生长因子(NGF)结合细胞表面受体p75NTR(p75神经营养素受体)和TrkA(酪氨酸蛋白激酶A)后介导了细胞分化、细胞生存、凋亡、增殖和侵袭等多个重要的生理病理过程.TrKA能与细胞内多个蛋白质相互作用,但是由于NGF信号通路的复杂性,现在仍有必要发现与之相互作用的蛋白质以更准确地了解NGF信号通路.本研究中我们通过酵母双杂交的方法筛选到了一个新的与TrKA相互作用的蛋白质——真核生物翻译起始因子4A1 (eIF4A1),然后通过谷胱甘肽巯基转移酶融合蛋白沉降实验(GST-pull-down)和免疫共沉淀实验(Co-IP)证明了TrkA和eIF4A1的相互作用.此外NGF能够增强TrkA和eIF4A1的相互作用.在鉴定相互作用位点实验中,我们发现eIF4A1的氨基端结构域和TrkA的TK结构域参与了相互作用.TrkA和eIF4A1共定位在细胞膜上.NGF能够引起TrkA与泛素蛋白63位的赖氨酸连接,而eIF4A1与TrkA相互作用后能够抑制TrkA与泛素蛋白63位的赖氨酸连接.综上,得出结论eIF4A1通过与TrkA相互作用抑制其泛素化调控NGF信号通路.

摘要： 目的 探讨神经生长因子(NGF)及其受体TrkA、p75在子宫内膜异位症患者中的临床意义.方法 随机选取2014年1月至2016年12月收治的子宫内膜异位症患者100例,其中腹壁子宫内膜异位结节(AEM)22例,卵巢子宫内膜异位囊肿(OEM)45例,宫骶韧带深部浸润型子宫内膜异位结节(DIE)33例,所有患者术前采用视觉模拟(VAS)评分法对术前疼痛进行评分,入组病例为评分在0分或10分的病例,并根据评分分为无疼痛组和疼痛组.应用免疫组织化学法对组织标本患者病灶中TrkA、p75及NGF的蛋白表达进行检测.另外选择20例同期子宫肌瘤且无疼痛患者的宫骶韧带组织作为对照组.结果 与对照组比较,NGF及其受体TrkA、p75在AEM、OEM及DIE病灶中的表达均明显升高,差异均具有统计学意义(P0.05).结论 子宫内膜异位症的发生和发展与NGF及受体p75、TrkA的参与有关,子宫内膜异位症患者疼痛的发生与受体p75有关.

摘要： 目的 研究先天性肥厚性幽门狭窄(CHPS)与神经生长因子(NGF)及其受体(TrkA与p75NTR)表达的相关性.方法 用N-硝基-左旋精氨酸甲酯(L-NAME)构建CHPS大鼠模型.对照组予以等量0.9％ NaCl,尾静脉注射.实验组予以20mg·kg-1 ·d-1L-NAME,尾静脉注射.2组均从妊娠第2天开始给药至第21天.用HE染色后,在显微镜下测量幽门肌层厚度;用定量实时荧光聚合酶链反应检测幽门组织中的NGF及其受体TrkA与p75NTR的mRNA表达水平;用Western Blot法检测幽门组织中的NGF及其受体TrkA与p75 NTR的蛋白表达水平.结果 实验组和对照组的幽门肌层厚度分别为(0.51±0.11)和(0.29±0.09) mm,NGF mRNA分别为(2.51±0.39)和(1.01 ±0.02),TrkA mRNA分别为(0.48±0.22)和(1.02±0.01),p75NTRmRNA分别为(0.52±0.25)和(1.01±0.01),NGF蛋白分别为(0.43±0.05)和(0.23±0.04),TrkA蛋白分别为(0.21 ±0.14)和(0.53±0.16),p75mR蛋白分别为(0.22 ±0.19)和(0.71 ±0.11),差异均有统计学意义(均P＜0.05).结论 幽门组织中NGF、TrkA与p75NTR表达的变化可能与CHPS发病存在相关性.

摘要： 山羊胎儿脊神经节于E6w就已经形成,但此时节内神经元形态不清晰,至E8w,节内神经元形态逐渐清晰,节内神经纤维数量少;随胚胎发育,节内神经元数量并不显著增加,而是节细胞之间神经纤维及胶质细胞的增多和神经元个体的增长,从而使神经节的体积逐渐增大.节内神经元既可分为形态和着色不同的明暗两类,也可分为胞径不同的大、中、小三类.山羊胎儿脊神经节内存在NGF及其受体TrKA,随着胚胎发育,NGF主要分布于节内各类神经元的胞质中,特别是在E14w后;TrKA阳性反应则在E10w后才出现,主要分布于中、小神经元的胞质和胞核,而大神经元未能见到阳性反应,但在大神经元周围的卫星细胞可观察到TrKA强阳性反应产物.结果提示NGF对外周神经嵴起源的发育中的感觉神经元的生理功能具有重要的调节作用,并与卫星细胞的生长发育和成熟有关.

摘要： 山羊胎儿脊神经节于E6w就已经形成,但此时节内神经元形态不清晰,至E8w,节内神经元形态逐渐清晰,节内神经纤维数量少;随胚胎发育,节内神经元数量并不显著增加,而是节细胞之间神经纤维及胶质细胞的增多和神经元个体的增长,从而使神经节的体积逐渐增大.节内神经元既可分为形态和着色不同的明暗两类,也可分为胞径不同的大、中、小三类.山羊胎儿脊神经节内存在NGF及其受体TrKA,随着胚胎发育,NGF主要分布于节内各类神经元的胞质中,特别是在E14w后;TrKA阳性反应则在E10w后才出现,主要分布于中、小神经元的胞质和胞核,而大神经元未能见到阳性反应,但在大神经元周围的卫星细胞可观察到TrKA强阳性反应产物.结果提示NGF对外周神经嵴起源的发育中的感觉神经元的生理功能具有重要的调节作用,并与卫星细胞的生长发育和成熟有关.

摘要： 山羊胎儿脊神经节于E6w就已经形成,但此时节内神经元形态不清晰,至E8w,节内神经元形态逐渐清晰,节内神经纤维数量少;随胚胎发育,节内神经元数量并不显著增加,而是节细胞之间神经纤维及胶质细胞的增多和神经元个体的增长,从而使神经节的体积逐渐增大.节内神经元既可分为形态和着色不同的明暗两类,也可分为胞径不同的大、中、小三类.山羊胎儿脊神经节内存在NGF及其受体TrKA,随着胚胎发育,NGF主要分布于节内各类神经元的胞质中,特别是在E14w后;TrKA阳性反应则在E10w后才出现,主要分布于中、小神经元的胞质和胞核,而大神经元未能见到阳性反应,但在大神经元周围的卫星细胞可观察到TrKA强阳性反应产物.结果提示NGF对外周神经嵴起源的发育中的感觉神经元的生理功能具有重要的调节作用,并与卫星细胞的生长发育和成熟有关.

摘要： 山羊胎儿脊神经节于E6w就已经形成,但此时节内神经元形态不清晰,至E8w,节内神经元形态逐渐清晰,节内神经纤维数量少;随胚胎发育,节内神经元数量并不显著增加,而是节细胞之间神经纤维及胶质细胞的增多和神经元个体的增长,从而使神经节的体积逐渐增大.节内神经元既可分为形态和着色不同的明暗两类,也可分为胞径不同的大、中、小三类.山羊胎儿脊神经节内存在NGF及其受体TrKA,随着胚胎发育,NGF主要分布于节内各类神经元的胞质中,特别是在E14w后;TrKA阳性反应则在E10w后才出现,主要分布于中、小神经元的胞质和胞核,而大神经元未能见到阳性反应,但在大神经元周围的卫星细胞可观察到TrKA强阳性反应产物.结果提示NGF对外周神经嵴起源的发育中的感觉神经元的生理功能具有重要的调节作用,并与卫星细胞的生长发育和成熟有关.

摘要： 本发明提出了一种能够特异性识别TrkA的抗体或其抗原结合片段及其用途。该抗体含有选自下列至少之一的CDR序列或与其具有至少95％同一性的氨基酸序列：重链可变区CDR序列：SEQ ID NO:1～27，轻链可变区CDR序列：SEQ IN NO:28～54。根据本发明实施例的上述抗体能够特异性的靶向结合TrkA受体，阻断NGF和TrkA结合。

摘要： 本发明提出了一种能够特异性识别TrkA的抗体或其抗原结合片段及其用途。该抗体含有选自下列至少之一的CDR序列或与其具有至少95％同一性的氨基酸序列：重链可变区CDR序列：SEQ ID NO:1～27，轻链可变区CDR序列：SEQ IN NO:28～54。根据本发明实施例的上述抗体能够特异性的靶向结合TrkA受体，阻断NGF和TrkA结合。

摘要： 本发明提出了一种能够特异性识别TrkA的人源化抗体或其抗原结合片段及其用途。该抗体具有SEQ ID NO：2‑8任一项所示氨基酸序列的重链可变区，SEQ ID NO：10～13任一项所示氨基酸序列的轻链可变区。根据本发明实施例的上述抗体能够特异性的靶向结合TrkA受体，阻断NGF和TrkA结合。

摘要： 本文公开了式II的化合物，或其盐。

摘要： 本发明提出了一种能够特异性识别TrkA的人源化抗体或其抗原结合片段及其用途。该抗体具有SEQ ID NO：2‑8任一项所示氨基酸序列的重链可变区，SEQ ID NO：10～13任一项所示氨基酸序列的轻链可变区。根据本发明实施例的上述抗体能够特异性的靶向结合TrkA受体，阻断NGF和TrkA结合。

摘要： 本发明提出了一种能够特异性识别TrkA的抗体或其抗原结合片段及其用途。该抗体含有选自下列至少之一的CDR序列或与其具有至少95％同一性的氨基酸序列：重链可变区CDR序列：SEQ ID NO:1～27，轻链可变区CDR序列：SEQ IN NO:28～54。根据本发明实施例的上述抗体能够特异性的靶向结合TrkA受体，阻断NGF和TrkA结合。

摘要： 本发明公开了如式(I)所示的TRKA(G667C)、FLT3和FLT3(D835Y)靶点抑制剂N‑[4‑(6‑氟‑1H‑2‑苯并咪唑基)苄基]‑(E)‑3‑(3‑吡啶)丙烯酰胺、其制备方法、包含其与西达本胺的药物组合物及其应用。本发明通过深入研究发现，其具有优异的TRKA(G667C)和FLT3激酶抑制作用，与西达本胺联用具有预料不到的协同增效作用。本发明还提供了将其作为西达本胺片中有关物质检查的对照品的用途，以对西达本胺片进行质量控制。

摘要： 本发明公开了一种TrkA/B/C激酶抑制剂并可用于制备防治TrkA/B/C激酶的异常活化导致的疾病。上述抑制剂的体外激酶抑制实验表明：阿魏酸和阿魏酸钠均可不同程度抑制TrkA/B/C激酶的活性，且抑制效果较好。此外，体外细胞模型杀伤实验表明阿魏酸和阿魏酸钠对于存在NTRK1/2/3基因融合突变的肿瘤疾病的治疗效果明显优于其野生对照组。因此，可以将阿魏酸和阿魏酸钠药物作为有效成分制备TrkA/B/C激酶抑制剂，并作为用来制备防治人源性TrkA/B/C激酶的异常活化引发的疾病，包括并不限于银屑病、疼痛、炎症、动脉粥样硬化、癌症（例如NTRK1/2/3基因融合突变导致的恶性肿瘤）及血栓形成等药物。

摘要： 本发明提供了一种抗TrkA抗体或其抗原结合片段、制备方法和应用。本发明还提供了编码所述抗TrkA抗体或其抗原结合片段的分离的多核苷酸，以及包含所述分离的多核苷酸的载体。本发明还提供了本发明的抗体或其抗原结合片段在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

摘要： 本发明涉及一类TrkA抑制剂，及其在制备治疗与TrkA相关疾病的药物中的应用。具体公开了式(Ⅰ)和式(Ⅱ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。