一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及其制备方法

摘要

本发明属于药物制剂领域，提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及其制备方法。本发明的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片含有沙库巴曲缬沙坦钠、缓释材料和填充剂以及其他药用辅料。本发明沙库巴曲缬沙坦钠缓释片中沙库巴曲缬沙坦钠占片芯重量30％～65％，缓释材料占片芯重量15％～40％，填充剂占片芯重量8％～50％，润滑剂0.1％～8％。薄膜包衣材料占总片重0％～10％。本发明还公开了沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的制备方法，使用该方法制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片具有缓释特征，有利于维持体内长期高效的血药浓度，提高药物治疗效果。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及其制备方法。

背景技术

心力衰竭(heart failure,HF)是由心肌损伤引起心脏功能变化的一种综合征，是所有心血管疾病的终末期表现，其治疗效果一直差强人意。流行病学调查显示，我国成人慢性HF的患病率为1.61％，住院病死率占心血管住院死亡率的40％，高于总体心血管疾病死亡率，约50％的HF患者在确诊之后5年内死亡，与恶性肿瘤的死亡率相当。临床上对于慢性心力衰竭的治疗除了要改善患者症状、提高生活质量外，还应该结合心肌重构的机制，延缓及防治心肌重构发展，降低临床死亡率。

沙库巴曲缬沙坦钠(LCZ696)由诺华公司研发，是全球近年来慢性心衰治疗领域具有突破性的创新药物，其是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有双重作用机制。缬沙坦抑制RAAS，而沙库巴曲进入体内后在肝脏酶的作用下代谢为有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，具有抑制脑啡肽酶的作用。该药于2015年先后在美国和欧盟通过上市审批，于2017年进入中国市场，目前已被各国治疗指南推荐为慢性HF的一线治疗药物。

沙库巴曲缬沙坦钠的化学名称如下：十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水(1/15)，其结构如下式：

目前，国内销售的沙库巴曲缬沙坦钠制剂仅有诺华公司的普通片(50mg、100mg、200mg规格)，需一日给药2次，易引起血药浓度波动，且患者顺应性差。将沙库巴曲缬沙坦钠制备成一日给药一次的缓释片，可以减少给药次数，使患者减小漏服和错服的概率，提高患者依从性，并且能够平稳血药浓度，避免服用速释制剂出现的峰谷现象，降低药物毒副作用。

中国专利授权号CN105748420B，发明创造名称为：一种治疗心力衰竭的LCZ696缓释骨架片的制备方法，特征在于使用羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料，采用粉末直压方式制备缓释片。中国专利授权号CN105935358B，发明创造名称为：一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法，其特征在于使用羟丙甲基纤维素作为缓释骨架材料，采用干法制粒方式制备缓释片并进行薄膜包衣。

但是，如何提供适用于多种生产和研发条件的制备方法和处方，尤其是能够采用湿法制粒制备得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，是科研工作者需要解决的问题。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释片及其制备方法，使用该方法制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释制剂，有利于维持体内长期高效的血药浓度，提高药物治疗效果。本发明制备的缓释骨架片可以同时采用粉末直接压片、湿法制粒或干法制粒工艺进行制备，其中湿法制粒制备缓释片润湿剂或粘合剂的溶剂为无水乙醇，制得缓释片晶型稳定，颗粒流动性好，适用于多种生产和研发条件，操作简单易控制，利于工业化生产，推广应用前景更广阔。

本发明的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片含有沙库巴曲缬沙坦钠、缓释材料和填充剂以及其他药用辅料。本发明沙库巴曲缬沙坦钠缓释片中沙库巴曲缬沙坦钠占片芯重量30％～65％，缓释材料占片芯重量15％～40％，填充剂占片芯重量8％～50％，润滑剂0.1％～8％。薄膜包衣材料占总片重0％～10％。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，缓释材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。所述的羟丙甲基纤维素选自黏度为5-120厘泊的低黏度羟丙甲基纤维素、或黏度为2600-100000厘泊的高黏度羟丙甲基纤维素、或二者按照1∶5至5∶1的比例混合而成的混合物。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，填充剂选自无水乳糖、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，所述薄膜包衣材料为欧巴代。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的制备方法，包括湿法制粒、粉末直接压片和干法制粒。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，其中湿法制粒工艺，包括以下步骤：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠、填充剂、缓释材料混合均匀；

(2)加入润湿剂或粘合剂制湿颗粒，烘箱干燥，过20目筛整粒；

(3)加入润滑剂，混合，压片，即得缓释片芯；

(4)对上述缓释片芯进行薄膜包衣。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，其中干法制粒工艺，包括以下步骤：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠、填充剂、缓释材料、润滑剂混合均匀；

(2)使用干法制粒机制备颗粒；

(3)加入润滑剂，混合，压片，即得缓释片芯；

(4)对上述缓释片芯进行薄膜包衣。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，其中粉末直接压片工艺，包括以下步骤：

(1)将沙库巴曲缬沙坦钠、填充剂、缓释材料、润滑剂混合均匀；

(2)压片，即得缓释片芯；

(3)对上述缓释片芯进行薄膜包衣。

本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片，其中湿法制粒工艺，润湿剂或粘合剂的溶剂为无水乙醇，制得缓释片晶型稳定，颗粒流动性好。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片具有较好的缓释效果，沙库巴曲、缬沙坦至8小时释放不少于85％，两活性成分均缓慢释放，体外试验表现出缓释特征。

(2)本发明可以采用湿法制粒压片、粉末直接压片或干法制粒工艺进行制备，主成分不发生转晶，适用于多种生产和研发条件，操作简单易控制，利于工业化生产。

(3)本发明制得的片剂可以在一定时间内持续、缓慢、稳定地释放药物，并且可以保持有效的血药浓度，从而持续有效的治疗心衰，改善患者的顺应性。

附图说明

图1为实施例1沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图2为实施例2沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图3为实施例3沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图4为实施例4沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图5为实施例5沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图6为实施例6沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图7为实施例7沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图8为实施例8沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图9为实施例9沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图10为实施例10沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图11为实施例11沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图12为实施例12沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图13为实施例13沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图14为实施例14沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图15为实施例15沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图16为实施例16沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的体外累积释放百分数—时间曲线；

图17为实施例1和实施例17-19沙库巴曲缬沙坦钠缓释片和空白辅料以及原料药的DSC叠加图。

具体实施方式

下面将通过实施例来进一步解释和说明本发明。应当理解为：本发明的实施例仅为说明本发明而给出，并非对本发明的限制，在本发明技术方案的前提下任何对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。

实施例1

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例1和实施例3——实施例16的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片制备工艺：

(1)按照处方量称取原辅料，按等量递加法混合均匀，得到预混粉末。向其中加入适量无水乙醇制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥2h后，过20目筛整粒。加入处方量润滑剂，混合均匀；

(2)压片：采用大小为19.5mm×9.6mm的异形冲模，控制硬度8-10kg；

(3)包薄膜衣：使用欧巴代00F220009-CN对上述片芯进行包衣，增重为2％。

实施例1——实施例16的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度的测定方法：

根据中国药典2015版四部通则0931溶出度与释放度测定方法第二法，将沙库巴曲缬沙坦钠缓释片置于溶出杯中，以900mL经脱气的pH6.8磷酸缓冲液为释放介质，转速为50rpm，温度为(37±0.5)℃，分别在1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，取释放介质10mL，同时补充等量同温新鲜介质，经0.45μm微孔滤膜滤过，续滤液经稀释后，照高效液相色谱法测定其峰面积，检测波长为255nm；另精密称取对照品适量，同法测定，计算其累积释放百分率，应符合规定。

实施例2

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例2的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片制备工艺：

(1)按照处方量称取原辅料，按等量递加法混合均匀，得到预混粉末。然后将预混粉末使用干法制粒机制备颗粒。加入处方量润滑剂，混合均匀；

(2)压片：采用大小为19.5mm×9.6mm的异形冲模，控制硬度8-10kg；

(3)包薄膜衣：使用欧巴代00F220009-CN对上述片芯进行包衣，增重为2％。

实施例1的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图1。实施例2的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图2。由释放曲线可见：缬沙坦和沙库巴曲释放几乎无差别，表明制备工艺对片剂的释放几乎无影响。

实施例3

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例4

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例5

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例6

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例7

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例3的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图3。实施例4的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图4。实施例5的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图5。实施例6的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图6。实施例7的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图7。由释放曲线可见：羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯、卡波姆、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠均有不同程度的缓释效果。其中缓释效果最强的为卡波姆，其次依次为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠。

实施例8

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例9

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例10

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例8的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图8。实施例9的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图9。实施例10的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图10。由释放曲线可见：采用低黏度羟丙甲基纤维素、高黏度羟丙甲基纤维素或高低黏度羟丙甲基纤维素混合使用可达到良好的体外缓释效果。

实施例11

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例12

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例11的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图11。实施例12的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图12。由释放曲线可见：高低黏度羟丙甲基纤维素重量比与释放快慢、释放终点高低相关。如果比值过小，无法控制药物的前期突释；如果比值过大，则药物释放不出来，就达不到治疗效果。

实施例13

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例14

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例13的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图13。实施例14的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图14。由释放曲线可见：高低黏度羟丙甲基纤维素总用量越多，缓释效果越明显。

实施例15

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例16

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例15的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图15。实施例16的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片释放度见图16。由释放曲线可见：填充剂的种类对药物的释放基本无影响。

实施例17

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例17的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片制备工艺：

(1)按照处方量称取原辅料，按等量递加法混合均匀，得到预混粉末。向其中加入适量水制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥2h后，过20目筛整粒。加入处方量润滑剂，混合均匀；

(2)压片：采用大小为19.5mm×9.6mm的异形冲模，控制硬度8-10kg；

(3)包薄膜衣：使用欧巴代00F220009-CN对上述片芯进行包衣，增重为2％。

实施例18

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例18的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片制备工艺：

(1)按照处方量称取原辅料，按等量递加法混合均匀，得到预混粉末。向其中加入适量50％乙醇制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥2h后，过20目筛整粒。加入处方量润滑剂，混合均匀；

(2)压片：采用大小为19.5mm×9.6mm的异形冲模，控制硬度8-10kg；

(3)包薄膜衣：使用欧巴代00F220009-CN对上述片芯进行包衣，增重为2％。

实施例19

(1)片芯层(每片)：

(2)薄膜包衣液组成：

欧巴代00F220009-CN 19mg

实施例19的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片制备工艺：

(1)按照处方量称取原辅料，按等量递加法混合均匀，得到预混粉末。向其中加入适量75％乙醇制软材，过20目筛制粒，于40℃干燥2h后，过20目筛整粒。加入处方量润滑剂，混合均匀；

(2)压片：采用大小为19.5mm×9.6mm的异形冲模，控制硬度8-10kg；

(3)包薄膜衣：使用欧巴代00F220009-CN对上述片芯进行包衣，增重为2％。

实施例1和实施例17-19以及空白辅料和原料药的DSC叠加图见图17。由图可见：使用水、50％乙醇、75％乙醇作为润湿剂制得缓释片晶型发生变化，而无水乙醇作为润湿剂制得缓释片晶型未变化。

以上对本发明的优选实施例及原理进行了详细说明，对本领域的普通技术人员而言，依据本发明提供的思想，在具体实施方式上会有改变之处，而这些改变也应视为本发明的保护范围。