来自甲型流感2009大流行H1N1病毒的RNA依赖性RNA聚合酶的PA亚基片段及其用途

摘要

本发明涉及包含具有核酸内切酶活性的病毒RNA依赖性RNA聚合酶PA亚基之氨基端片段的多肽片段，其中所述PA亚基来自甲型流感2009大流行H1N1病毒或其变体。本发明还涉及(i)适于使用X射线晶体衍射对所述多肽片段进行结构测定的多肽片段晶体，以及(ii)使用所述多肽的结构坐标来筛选和设计对多肽片段中的核酸内裂解(endonucleolytically)活性位点进行调节(优选抑制)的化合物的计算方法。此外，本发明涉及鉴定(优选以高通量形式鉴定)与具有核酸内切酶活性的PA多肽片段结合并且优选抑制所述核酸内裂解活性的化合物的方法。本发明还涉及能够调节(优选抑制)本发明PA亚基多肽片段或其变体的核酸内切酶活性的化合物，以及包含所述化合物的药物组合物，其用于治疗由正粘病毒(Orthomyxoviridae)科、布尼亚病毒(Bunyaviridae)科和/或沙粒病毒科(Arenviridae)病毒通过病毒感染引起(优选由甲型流感2009大流行H1N1病毒的病毒感染引起)的疾病病症。优选地，所述化合物可通过本文公开的方法进行鉴定，或者所述药物组合物可通过本文公开的方法生产。