一种齐考诺肽注射液及其制备方法

摘要

本发明涉及一种齐考诺肽注射液及其制备方法，注射液中包含：活性成分齐考诺肽0.015‑0.035mg/ml；抗氧剂0.025‑0.1mg/ml；渗透压调节剂7.5‑10mg/ml；pH调节剂；注射液pH值的范围为4.5‑5.0。本发明制备得到的注射液质量稳定，且制备方法简单。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别是涉及一种齐考诺肽注射液及其制备方法。

背景技术

齐考诺肽(Ziconotide)是N型钙离子通道(N-type calcium channel(NCC))阻滞剂，系从南太平洋一种食鱼芋螺(Conus magus)分泌的毒素中提取的包含25个氨基酸，三对二硫键的肽类毒素合成物。齐考诺肽是25个氨基酸组成的聚合阳离子肤(polycationicpeptide)，含有的碱性氨基酸包括4个赖氨酸和2个精氨酸；等电点pI是11.215，相对分子质量是2639.1,化学分子式如下:H-Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH

FDA已经批准Elan公司的N2型钙通道阻断剂齐考诺肽鞘内给药治疗全身疼痛以及吗啡耐受或无效患者的严重慢性疼痛，为新型镇痛药物的研究开辟了新的领域。由于齐考诺肽需要鞘内滴注给药，临床上使用需要进行手术将导管埋在人体内部，长期鞘内给药，存在感染风险，治疗费用昂贵且存在不足，临床上出现微注射位点发生感染，不可控出血体质以及椎管阻塞导致脑脊液循环不畅。长期鞘内给药可能会出现严重的精神病症状和神经受损。FDA要求所有的病人应经常监测认知功能障碍，幻觉以及情绪或意识的变化。故齐考诺肽鞘内给药存在较大的给药风险。

专利CN 103705910 B公开了一种齐考诺肽注射型皮下植入剂的制备方法以及采用该方法制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂。制备方法包括以下步骤：

(1)以聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA为骨架制备齐考诺肽微囊；(2)制备温度敏感型水凝胶；(3)制备齐考诺肽注射型皮下植入剂。该方法制备得到的植入剂是一种缓控释制剂新剂型，可以以液体形式注射到皮下，在体温的作用下，溶液变成凝胶，在体内缓慢释放，实现治疗止痛的长效效果。

综上所述，现有专利对齐考诺肽注射液及其制备方法没有涉及到。

发明内容

发明要解决的问题是克服现有技术中的不足，提供一种齐考诺肽注射液及其制备方法，得到的注射液质量稳定，且制备方法简单。

为了实现上述目的，本申请采用如下技术方案：

一种齐考诺肽注射液，注射液中包含：

活性成分齐考诺肽 0.015-0.035mg/ml

抗氧剂 0.025-0.1mg/ml

渗透压调节剂 7.5-10mg/ml

pH调节剂

注射液pH值的范围为4.5-5.0。

优选地，抗氧剂选自硫脲、L-甲硫氨酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、蛋氨酸中的一种或多种。

优选地，渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、葡萄糖中的一种或多种。

优选地，pH调节剂中酸度调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸中的一种或几种，碱度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。

进一步优选地，pH调节剂中酸度调节剂选用盐酸，碱度调节剂选用氢氧化钠。

优选地，pH调节剂的浓度为0.05-0.2mol/L。

优选地，注射液中包含：

活性成分齐考诺肽 0.025mg/ml

抗氧剂 0.05mg/ml

渗透压调节剂 9mg/ml

pH调节剂

注射液pH值为4.8。

优选地，注射液中包含：

活性成分齐考诺肽 0.025mg/ml

L-甲硫氨酸 0.05mg/ml

氯化钠 9mg/ml

pH调节剂

注射液pH值为4.8，pH调节剂为0.1mol/L的盐酸/氢氧化钠溶液。

本申请采取的又一技术方案：

一种如上所述的齐考诺肽注射液的制备方法，包括如下步骤：

向适量注射用水中加入处方量的齐考诺肽，搅拌溶解后加入处方量的抗氧剂，搅拌均匀，再加入处方量的渗透压调节剂，溶解过滤后，用pH调节剂调节滤液的pH值，搅拌至混合均匀，过滤，加入注射用水定容至全量，即得所述注射液。

优选地，该制备方法具体包括如下步骤：

(1)在配料罐中加入批量总体积80％的注射用水，加入处方量的齐考诺肽，搅拌溶解；

(2)按处方量称取L-甲硫氨酸，将L-甲硫氨酸加入到配料罐中，搅拌至混合均匀；

(3)按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入到配料罐中，搅拌溶解至混合均匀，得到药液；

(4)将步骤(3)得到的药液经微孔膜过滤，得到滤液；

(5)滴加0.1mol/L的盐酸/氢氧化钠溶液至步骤(4)得到的滤液中，调节滤液的pH值为4.8，搅拌至混合均匀，得到调节好pH的滤液；

(6)用微孔膜过滤步骤(5)得到的滤液，得到最终滤液；

(7)在步骤(6)得到的最终滤液中加入注射用水定容至全量，得到所述齐考诺肽注射液。

优选地，加入注射用水定容至全量后，还包括进行充氮灌封的过程。

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

本申请提供的齐考诺肽注射液，加入抗氧剂，解决了齐考诺肽直接溶于注射用水时不太稳定的情况，本申请所提供的齐考诺肽注射液，具有产品质量稳定、易保存等优点；

本申请制备方法在制剂的过程中不加入活性炭，减少由于过滤不完全的原因导致活性炭对产品的污染，本申请采用过滤除菌的方式对产品进行除菌，发现效果明显，产品质量稳定。

具体实施方式

为使本发明的技术方案和有益效果能够更加明显易懂，下面通过列举具体实施例的方式进行详细说明。

实施例1

本实施例齐考诺肽注射液中包含：

活性成分齐考诺肽 0.025mg/ml

L-甲硫氨酸 0.05mg/ml

氯化钠 9mg/ml

pH调节剂为0.1mol/L的盐酸/氢氧化钠溶液

注射液pH值为4.8。

其制备方法具体包括如下步骤：

(1)在配料罐中加入批量总体积80％的注射用水，加入处方量的齐考诺肽，搅拌溶解；

(2)按处方量称取L-甲硫氨酸，将L-甲硫氨酸加入到配料罐中，搅拌至混合均匀；

(3)按处方量称取氯化钠，将氯化钠加入到配料罐中，搅拌溶解至混合均匀，得到药液；

(4)将步骤(3)得到的药液经微孔膜过滤，得到滤液；

(5)滴加0.1mol/L的盐酸/氢氧化钠溶液至步骤(4)得到的滤液中，调节滤液的pH值为4.8，搅拌至混合均匀，得到调节好pH的滤液；

(6)用微孔膜过滤步骤(5)得到的滤液，得到最终滤液；

(7)在步骤(6)得到的最终滤液中加入注射用水定容至全量，再进行充氮灌封，得到所述齐考诺肽注射液。

实施例2

本实施例齐考诺肽注射液中包含：

活性成分齐考诺肽 0.015mg/ml

L-甲硫氨酸 0.025mg/ml

氯化钠 7.5mg/ml

pH调节剂为0.1mol/L的盐酸/氢氧化钠溶液

注射液pH值为4.8。

制备方法如实施例1。

实施例3

本实施例齐考诺肽注射液中包含：

活性成分齐考诺肽 0.035mg/ml

L-甲硫氨酸 0.1mg/ml

氯化钠 10mg/ml

pH调节剂为0.1mol/L的盐酸/氢氧化钠溶液

注射液pH值为4.8。

制备方法如实施例1。

对比例

应当理解，以上实施例均为示例性的，不用于包含权利要求所包含的所有可能的实施方式。在不脱离本公开的范围的情况下，还可以在以上实施例的基础上做出各种变形和改变。同样的，也可以对以上实施例的各个技术特征进行任意组合，以形成可能没有被明确描述的本发明的另外的实施例。因此，上述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，不对本发明专利的保护范围进行限制。