一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及药物合成技术领域，公开了一种蒂巴因衍生物及其制备方法；还公开了所述蒂巴因衍生物在制备可待因中的应用，从该蒂巴因衍生物出发，仅需简单的几步转化即可制备得到可待因，并且制备得到的可待因还可一步转化为吗啡；在反应过程中，所用试剂均为常用化学试剂，无需专门制备；同时各反应的条件要求不苛刻，对水和氧气等物质的敏感度不高，并且各反应步骤的后处理简单，可操作性强，达到了反应收率高且操作简单的效果。

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体是一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

吗啡(Morphine)是从鸦片中分离得到的生物碱，其重量约占鸦片重量的14％～17％(Herbert,R.B.；Venter,H.；Pos,S.Nat.Prod.Rep.2000,17,317)，是一种常见的麻醉及镇痛药物。除吗啡外，天然的吗啡类生物碱还包括可待因(Codeine)、蒂巴因(Thebaine)以及可待因酮(Codeinone)等。

吗啡分子是一个高度紧凑的五环稠合的复杂分子，分子中含有一个五元二氢呋喃环、一个含氮桥环、包括一个苄位季碳中心在内的五个连续手性中心，是合成化学领域的明星天然产物分子。为了实现吗啡的高效、实用全合成，解决吗啡类药物的来源问题，自1952年Gates课题组首次完成吗啡的合成以来，到目前为止全世界有近40个成功全合成吗啡及其药物的研究工作的报道(Reed,J.W.；Hudlicky,T.Acc.Chem.Res.2015,48,674；Gum,A.；Stabile,M.In Studies in Natural Products Chemistry,Vol.18,Elsevier,Amsterdam,1996,pp.43～154；Taber,D.F.；Neubert,T.D.；Schlecht,M.F.In Strategies andTactics in Organic Synthesis,Vol.5,Ed.:Harmata,M.,Elsevier,London,2004,pp.353～389)。

然而，虽然科学家们发展了众多构建吗啡骨架的新策略和方法，但迄今为止，现有的吗啡及其衍生物的全合成方法并不具备实用意义和生产价值，从天然来源的蒂巴因出发，经半合成仍然是目前工业上获得吗啡类药物的唯一途径。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种蒂巴因衍生物及其制备方法和应用，从所述蒂巴因衍生物出发，仅需简单的几步转化即可制备得到可待因，并且制备得到的可待因还可一步转化为吗啡，达到了反应收率高且操作简单的效果。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种蒂巴因衍生物，结构式如式1所示：

式中，R为二级胺保护基。

在某些实施方案中，所述二级胺保护基选自苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、甲基、甲酸甲酯基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三氟磺酰基、甲磺酰基和三甲基苯磺酰基中的一种；优选为对甲苯磺酰基。

制备上述蒂巴因衍生物的方法，包括以下步骤：

S1.

提供化合物9，并使其脱除羟基保护基，生成化合物10；式中，R

S2.

所述化合物10经还原反应，生成化合物11；

S3.

所述化合物11经环化反应，生成化合物12；

S4.

所述化合物12经酸水解反应，生成所述蒂巴因衍生物1。

在上述技术方案中，步骤S4仅在硅胶微弱酸性的条件下即可选择性地实现相应烯醇甲醚的水解，实现了区域选择性水解。

需要注意的是，所述化合物9的制备方法详见中国专利申请CN202011504911.X中的记载。

在某些实施方案中，所述羟基保护基选自对甲氧基苄基、苄基、乙酰基、苄氧羰基、甲氧基亚甲基、甲基、三异丙基硅醚基、三乙基硅醚基和叔丁基二苯基硅基中的一种。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除羟基保护基在酸性条件下进行。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除羟基保护基所采用的脱除试剂选自乙酸、三氟乙酸、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和盐酸中的一种；优选为乙酸。

在某些实施方案中，S1中，所述化合物9和脱除试剂的质量比为0.5～2:4～8；优选为1:6。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除羟基保护基所采用的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和乙酸中的一种；优选为乙酸。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除羟基保护基的反应温度为-10～110℃；优选为70～100℃。

在某些实施方案中，S2中，所述还原反应的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、四氢铝锂和三叔丁基四氢铝锂中的一种；优选为硼氢化钠。

在某些实施方案中，S2中，所述化合物10和还原剂的摩尔比为1:1.8～3。

在某些实施方案中，S2中，所述还原反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或两种；优选为甲醇和二氯甲烷。

在某些实施方案中，S2中，所述还原反应的反应温度为-10～40℃；优选为0～25℃。

在某些实施方案中，S3中，所述环化反应的环化试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二新戊基乙缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛、硫酸、盐酸和磷酸中的一种；优选为N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。

在某些实施方案中，S3中，所述化合物11和环化试剂的摩尔比为1:7～12；优选为1:10。

在某些实施方案中，S3中，所述环化反应的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷和1,4-二氧六环中的一种；优选为1,4-二氧六环。

在某些实施方案中，S3中，所述环化反应的反应温度为0～80℃；优选为40～70℃。

在某些实施方案中，S4中，所述酸选自硅胶、盐酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、醋酸和三氟醋酸中的至少一种；优选为硅胶。

在某些实施方案中，S4中，所述酸水解反应的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲醇、二氯甲烷和水中的一种或两种。

在某些实施方案中，S4中，所述酸水解反应的反应温度为0～60℃。

上述蒂巴因衍生物在制备可待因中的应用。

在某些实施方案中，制备可待因的方法，包括以下步骤：

S1.

使所述蒂巴因衍生物1脱除二级胺保护基，同时还原羰基，生成化合物2；

S2.

所述化合物2经还原胺甲基化反应，生成化合物3；

S3.

所述化合物3经催化氢化反应，生成化合物4；

S4.

所述化合物4经氧化反应，生成化合物5；

S5.

使所述化合物5脱除甲氧基，生成化合物6；

S6.

所述化合物6经羰基还原反应，生成可待因7。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，采用的反应试剂选自红铝、钠-萘、四氢铝锂和镁粉中的至少一种；优选为四氢铝锂。

在某些实施方案中，S1中，所述蒂巴因衍生物1和反应试剂的摩尔比为1:2～6。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲苯中的至少一种；优选为乙二醇二甲醚。

在某些实施方案中，S1中，所述脱除二级胺保护基和所述还原羰基的过程中，反应温度为25～80℃；优选为60℃。

在某些实施方案中，S2中，所述还原胺甲基化反应的反应试剂选自多聚甲醛、甲醛水溶液和硼氢化钠的多种；优选为多聚甲醛和硼氢化钠。

在某些实施方案中，S2中，所述化合物2和反应试剂的摩尔比为1:1～3；优选为1:3。

在某些实施方案中，S2中，所述还原胺甲基化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸中的至少一种；优选为甲醇。

在某些实施方案中，S2中，所述还原胺甲基化反应的反应温度为25～60℃。

在某些实施方案中，S3中，所述催化氢化反应的反应试剂选自钯碳、氯化钯和氢氧化钯中的至少一种；优选为氯化钯。

在某些实施方案中，S3中，所述化合物3和反应试剂的摩尔比为5～10:1；优选为10:1。

在某些实施方案中，S3中，所述催化氢化反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇和乙酸乙酯中的至少一种；优选为甲醇。

在某些实施方案中，S3中，所述催化氢化反应的反应温度为0～40℃。

在某些实施方案中，S3中，所述催化氢化反应的反应压力为1～30atm。

在某些实施方案中，S4中，所述氧化反应的氧化剂戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜、乙酸酐中的至少一种；优选为2-碘酰苯甲酸。

在某些实施方案中，S4中，所述化合物4和氧化剂的摩尔比为1:2～5。

在某些实施方案中，S4中，所述氧化反应的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和二甲基亚砜中的至少一种；优选为二甲基亚砜。

在某些实施方案中，S4中，所述氧化反应的反应温度为-78～40℃。

在某些实施方案中，S5中，所述脱除甲氧基所采用的脱除试剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、硫酸和樟脑磺酸中的至少一种；优选为对甲苯磺酸。

在某些实施方案中，S5中，所述化合物5和脱除试剂的摩尔比为1:2～5。

在某些实施方案中，S5中，所述脱除甲氧基所采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二氯甲烷中的至少一种；优选为甲苯。

在某些实施方案中，S5中，所述脱除甲氧基的反应温度为25～80℃。

在某些实施方案中，S6中，所述羰基还原反应的还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂和三仲丁基硼氢化锂中的至少一种；优选为硼氢化钠。

在某些实施方案中，S6中，所述化合物6和还原剂的摩尔比为1:2～5；优选为1:2。

在某些实施方案中，S6中，所述羰基还原反应的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲醇中的至少一种；优选为甲醇。

在某些实施方案中，S6中，所述羰基还原反应的反应温度为0～80℃。

应当理解的是，若使制得的可待因7脱除酚氧甲基，还可进一步合成吗啡8。

在某些实施方案中，所述脱除酚氧甲基所采用的脱除试剂选自选自三溴化硼、氢溴酸和三甲基碘硅烷中的至少一种；优选为三溴化硼。

在某些实施方案中，所述可待因7和脱除试剂的摩尔比为1:2～7。

在某些实施方案中，所述脱除酚氧甲基所采用的反应溶剂选自氯仿、四氢呋喃和二氯甲烷中的至少一种；优选为氯仿。

在某些实施方案中，所述脱除酚氧甲基的反应温度为25～80℃。

本发明的有益效果是：

1.本发明提供了一种蒂巴因衍生物，从该蒂巴因衍生物出发，仅需简单的几步转化即可制备得到可待因，同时制备得到的可待因还可一步转化为吗啡，达到了反应收率高且操作简单的效果。

2.本发明的蒂巴因衍生物在合成可待因时，所用试剂均为常用化学试剂，无需专门制备；同时，各反应的条件要求不苛刻，对水和氧气等物质的敏感度也不高；并且，各反应步骤的后处理简单，可操作性强。

具体实施方式

下面进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。

实施例1化合物10的制备，反应路线如下：

包括以下步骤：

将化合物9(20.0g,40.4mmol)溶于冰乙酸200mL，于90℃反应40h。LC/MS检测显示原料完全消失，将反应液冷却至室温搅拌30min。过滤反应液，得灰色固体。所得滤液浓缩后经乙酸乙酯重结晶得灰白色固体。将上述所得固体合并，分散于10mL乙酸乙酯中，室温搅拌5min，过滤后真空干燥得白色固体化合物10(13.6g，收率85％)，不经纯化直接用于下一步反应。

化合物10：

实施例2蒂巴因衍生物1的合成，反应路线如下：

包括以下步骤：

将化合物10(2.50g,5.03mmol,1.0equiv)溶于40mL甲醇/二氯甲烷(1:1)中，于0℃下缓慢加入硼氢化钠(382mg,10.06mmol,2.0equiv)，加毕，将反应液逐渐升至室温反应30min。TLC显示反应完全后，于冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色泡沫状的化合物11粗品(2.65g)。

氩气保护下，将上述化合物11的粗品溶于15mL干燥1,4-二氧六环，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL,0.11mol)于60℃反应8小时，LC/MS检测显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得紫色泡沫状的化合物12粗品(2.42g)。

将上述化合物12粗品在室温下经硅胶柱层析即可转化为蒂巴因衍生物1(1.7g，三步总收率70％，浅黄色泡沫)。

蒂巴因衍生物1：

实施例3化合物5的合成，反应路线如下：

蒂巴因衍生物1(1.7g,3.64mmol,1.0equiv)于氩气保护下分散于干燥乙二醇二甲醚(40mL)，冰浴下缓慢加入四氢化铝锂(1.0M/LinTHF,18.2mL,5.0equiv.)，加毕将反应液逐渐升至室温反应40小时。TLC检测显示原料完全消失，冰浴下向反应液中加入异丙醇5mL，搅拌5min后缓慢加入0.7mL水，搅拌5min后加入0.7mL15％氢氧化钠水溶液，搅拌5min后再加入2mL水，将反应液升至室温搅拌30min。过滤反应液，滤饼以二氯甲烷洗涤6次，浓缩滤液得类白色粉状物(化合物2粗品,1.3g)。将化合物2的粗品溶于25mL甲醇，加入多聚甲醛(1.60g,17.8mmol,4.0equiv)于室温下搅拌反应。3小时后，将反应液置于冰浴中加入硼氢化钠(1.0g,26.4mmol,6.0equiv)加毕，逐渐将反应液升至室温，反应40min，LC/MS检测显示反应完全。冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入30mL二氯甲烷后加入15％氢氧化钠水溶液调水层pH＝10，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(40mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得类白色泡沫的化合物3粗品(1.2g)。

化合物3：

将上述化合物3粗品溶于甲醇(15mL)，加入氯化钯(54mg,0.30mmol,0.1equiv)，于高压氢化釜中20atm氢气压力，室温下反应40小时，LC/MS检测显示原料完全消失。将反应液过滤，浓缩滤液得化合物4粗品(940mg)。

化合物4：

将上述化合物4粗品溶于干燥DMSO(10mL)，加入IBX(3.20g,11.36mmol,4.0equiv)，室温下搅拌反应。1.5h后LC/MS显示反应完全，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷(15mL)，搅拌15min。调水层pH＝10，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机层。有机层以饱和食盐水洗涤一次，二氯甲烷反萃水层一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅棕色的化合物5粗品。化合物5粗品经硅胶垫过滤得黄色油状物的化合物5(726mg,四步总收率61％)。

化合物5：

实施例4化合物7的合成，反应路线如下：

将化合物5(600mg,1.82mmol,1.0equiv.)溶于四氢呋喃(15mL)，加入对甲苯磺酸(1.0g,5.47mmol,3.0equiv)在氩气保护下于60℃反应32小时。LC/MS检测显示原料完全消失，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL)，调水层pH＝10,二氯甲烷萃取(20mL×4)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物6粗品(575mg)。将该粗品溶于甲醇(10mL)，冰浴下加入硼氢化钠(208mg,5.47mmol,3.0equiv.)，加毕将反应液升至室温。TLC检测显示原料完全消失，于冰浴下向反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL)，加入15％氢氧化钠水溶液调水层pH＝10，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品。将上述粗品溶于甲苯(5mL)中，向其中加入0.1mL磷酸，有白色沉淀析出，继续室温搅拌两小时待沉淀完全。将所得沉淀过滤，并以水/乙醇重结晶得可待因磷酸盐(510mg,两步总收率71％)。

可待因碱化过程：将上述可待因磷酸盐溶于10mL15％氢氧化钠水溶液中，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得可待因游离碱(375mg)。

可待因7：

实施例5吗啡8的合成，反应路线如下：

可待因7(60mg,0.200mmol,1.0equiv.)溶于氯仿(3.0mL)，室温下加入三溴化硼(2.0M/Lin二氯甲烷,0.6mL,6.0equiv.)，室温搅拌反应30分钟。LCMS显示原料完全消失，加氨水淬灭反应，混合物以二氯甲烷/乙醇(10/1)萃取(10mL×5)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱层析纯化得白色泡沫的吗啡8(49mg,收率86％)。

吗啡8：

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。