制备考布曲钙的方法

摘要

本发明涉及一种不使用高纯钆布醇，而通过作为钆布醇合成中间体的布醇(butrol)提纯步骤进行高纯度布醇制备，合成高纯考布曲钙的制备方法。

说明书

技术领域

本发明涉及一种通过低纯度布醇(Butrol)的高效提纯工艺生产纯度大于99％的高纯度布醇和使用该高纯度布醇生产高纯度考布曲钙(Calcobutrol)的方法。

背景技术

钆布醇是一种用于核自旋断层扫描的含钆造影剂。在含钆磁共振成像(MRI)造影剂领域，钆布醇以商品名Gadovist或Gadavist在全球销售。

已经发现，对于大多数含钆造影剂而言，以钙络合物的形式在制剂中应用过量的络合物形成配体是有利的。钙络合物的作用是防止制剂中游离钆的释放(例如通过储存数年，与玻璃瓶中的外来离子重新络合)。

也就是说，Gadovist中的考布曲钙是钆布醇盖仑制剂中的添加剂，并且用作防止制剂(溶液)中游离钆释放的重要试剂。

在《无机化学1997,36,6086-6093》中详细描述了一种用于合成考布曲钙的方法，但已知会产生纯度为94％的材料。

韩国专利第10-1057939号描述了由于极性不同或形成氢键的能力不同，不可能在任何酸碱度(pH)值下通过结晶来提纯布醇(配体)。上述专利描述了通过各种对比实施例来结晶布醇的尝试，但不可能产生晶体。此外，上述专利还描述了也无法通过离子交换柱或制备型高效液相色谱法(Prep.HPLC)来提纯考布曲钙。

相应地，上述专利描述了为了获得纯考布曲钙，如图1所示，高纯度的考布曲钙应通过合成纯钆布醇、执行去络合反应、结晶考布曲钙来合成。

然而，由于步骤工艺较长，如图1所示的生产方法并不经济，因为它从布醇中生产纯钆布醇，然后再合成布醇。此外，由于在钆布醇中可能存在去络合反应中产生的剧毒钆杂质，因此该制备方法不可取。

韩国专利第10-1693400号公开了合成纯度为98％的布醇和使用相对较纯的布醇合成纯度为99.5％的考布曲钙的方法。该专利旨在通过结晶提纯布醇酯，从而合成纯度为99.7％的中间体来确保布醇的纯度，如图2所示。

然而，上述方法也存在一个缺点，即为了合成高纯度的布醇，需要合成高纯度的布醇酯并另外进行水解过程。因此，需要一种通过更简单的生产方法将低纯度布醇提纯得到高纯度布醇的方法，并需要一种利用高纯度布醇生产高纯度考布曲钙的方法。

[现有技术文献]

[专利文献]

(专利文献1)韩国专利第10-1057939号

(专利文献2)韩国专利第10-1693400号

[非专利文献]

(非专利文献1)无机化学1997,36,6086-6093

发明内容

要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种通过简单生产方法生产布醇，然后通过提纯工艺生产高纯度布醇，并利用该高纯度布醇生产高纯度考布曲钙的方法。

解决技术问题的手段

本发明提供了一种对纯度约为65％的布醇进行提纯以获得纯度为99％或更高的高纯度布醇的方法，并提供了一种使用该高纯度布醇生产高纯度考布曲钙的方法。

众所周知，纯度为94％或更低的布醇不能通过使用一般方法的结晶来提纯。另外，通过对纯度约为65％的粗制布醇进行提纯，很难得到高纯度布醇。出人意料的是，发明人发现，当纯度为65％的布醇通过离子交换树脂和结晶方法进行提纯时，可以有效地合成纯度为99％或更高的布醇，本发明应运而生。

有益效果

本发明不包括对钆布醇进行解络的过程，因此不包括处理有毒钆的过程并且不产生可能作为杂质产生的钆。此外，根据本发明，可以通过使用离子交换树脂和结晶方法的相对简单的提纯过程，来获得高纯度的布醇。本发明的优点是能够使用经提纯的高纯度布醇生产高纯度考布曲钙，而无需额外的提纯过程。

附图说明

图1示出了根据现有技术生产考布曲钙的方法。

图2示出了根据现有技术生产考布曲钙的方法。

图3示出了根据本发明通过轮环藤宁(cyclen)生产布醇的方法。

图4示出了粗制布醇的高效液相色谱法(HPLC)分析数据。

图5示出了粗制布醇初级提纯后的高效液相色谱法(HPLC)分析数据。

图6示出了粗制布醇额外提纯后的高效液相色谱法(HPLC)分析数据。

图7示出了粗制布醇额外结晶后的高效液相色谱法(HPLC)分析数据。

图8是用于高效液相色谱法(HPLC)的移动相条件表。

图9是质子核磁共振(NMR)的元素分析结果表。

具体实施方式

起始材料轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷(4,4-dimethyl-3,5,8-trioxabicyclo[5,1,0]octane)反应，并将盐酸加入到反应产物中回流并真空浓缩，浓缩液中加入乙醇，得到三醇-4盐酸盐(3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷-1,2,4-三醇-4盐酸盐)(triol-4hydrochloride(3-(1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl)butane-1,2,4-triol-4hydrochloride))。三醇-4盐酸盐与选自氯乙酸、溴乙酸和碘乙酸的卤乙酸(haloacetic acid)在碱性条件下反应合成布醇，反应产物经酸碱度(pH)调节、浓缩，并使用甲醇去除多余的盐分。对过滤后的甲醇进行浓缩，浓缩液通过反渗透(RO)系统再去除盐，或吸附到阳离子树脂上，用氨水洗脱，浓缩得到纯度约为65％的粗制布醇(crude butrol)(方案1(图3)和高效液相色谱法(HPLC)数据1(图4))。

粗制布醇通过阴离子交换树脂和阳离子交换树脂进行初级提纯，得到纯度为85％的布醇。然后，使用甲醇水溶液作为结晶溶剂进行结晶可以产生高纯度的布醇(高效液相色谱法(HPLC)数据2(图5)和高效液相色谱法(HPLC)数据3(图6))。

当对得到的高纯度布醇进行额外结晶时，可以获得具有更高纯度的布醇(见图7)。

如上所述，在上述结晶过程中，可以进行结晶，提纯也是容易的。使用晶种可以提高结晶速率。

结晶溶剂优选为含水量为20％或更多(v/v)的甲醇，最优选为含水量为20％至50％的甲醇。如果含水量在10％以下，某些杂质就不容易去除。

通过上述方法生产的布醇的特征在于其具有非常高的质量，并且使用高纯度布醇可以有效地生产高纯度考布曲钙。因此，本发明的生产方法由于生产工艺步骤的简化是一种经济的生产方法，并且是一种环保的生产方法。上述提纯工艺是一种通过提纯纯度极低的布醇来合成高纯度布醇的工艺。

下面将描述实施例，但本发明的范围不受这些实施例的限制。

高效液相色谱柱-液相色谱微预柱，3微米，125X 4.6毫米

移动相A：通过将2.0克的辛烷磺酸钠一水合物溶解在纯化水中并使用硫酸将酸碱度(pH)调节至2而得到。

移动相B：乙腈

流速：1.0毫升/分钟

紫外(UV)检测波长：197纳米

样品浓度：在移动相A中溶解7毫克/1毫升后测量

注射缓冲液：10微升

移动相条件：图8

将100克的轮环藤宁(1,4,7,10-四氮杂环十二烷)溶解在500毫升的纯化水中并加热至40-45℃的温度，向其中缓慢滴加84克的4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂双环[5,1,0]辛烷。反应24小时后，向反应溶液中滴加408毫升的盐酸，随后在75℃下搅拌2小时。反应溶液在真空中浓缩，向其中加入500毫升的乙醇。将得到的溶液在回流下搅拌并冷却，对形成的晶体进行过滤。

将形成的晶体溶解在500毫升的纯化水中，并向其中加入170克的氯乙酸。使用45％的氢氧化钠(NaOH)将得到的溶液的酸碱度(pH)值调节至9-10，加热至70℃，并在将酸碱度(pH)值维持在9-10的情况下搅拌12小时。

冷却后，使用盐酸(HCl)将反应溶液的酸碱度(pH)值调节至5并浓缩。向浓缩液中加入800毫升的甲醇，然后在60℃下搅拌1小时，随后在40-50℃下过滤。

将滤液浓缩，溶解在500毫升的纯化水中并吸附到1,000毫升的阳离子树脂(IR-120)上。

用4升的氨水洗涤该树脂，洗脱并浓缩。

将浓缩的布醇溶解在500毫升的纯化水中并使其通过含有100毫升阴离子(IRA-67)和100毫升阳离子(IR-120)的混合物的柱。使通过的布醇洗脱液循环到含有该混合物的柱中，并重复此操作数次。洗涤树脂，合并洗脱液和洗涤液，用阳离子将酸碱度(pH)值调节至3.5-4.5，过滤，然后浓缩。将100毫升的纯化水加入到浓缩液中，然后待其完全溶解后加热至80℃，然后向其中加入500毫升的甲醇。将得到的溶液缓慢冷却至室温，并在其中加入少量晶种。搅拌2天后，对形成的晶体进行过滤。将晶体在50℃下真空干燥，得到90克的布醇(来自轮环藤宁的总产率：34.4％，纯度：94％)。

将形成的结晶溶解在360毫升的纯化水中，向其中加入900毫升的甲醇，随后搅拌2天。对形成的结晶进行过滤并在50℃真空干燥，得到68克的布醇(结晶产率：80％，纯度：99.5％或更高)。

如果布醇晶体的纯度为99.5％或更低或者如果没有去除杂质，则进行进一步结晶。

[元素分析]

图9

将10克实施例2中生产的高纯度布醇(纯度：99.5％或更高)溶解在100毫升的纯化水中，并向其中加入2.22克的碳酸钙(CaCO

工业适用性

根据本发明的考布曲钙的生产方法可以通过相对简单的工艺生产出高纯度的考布曲钙，因此可用于制药工业中的药物制造。