青少年肌阵挛癫痫患者不同脑区耦合关系的有效连接方法

摘要

发明涉及医学图像，计算机成像和数学领域。本发明利用静息态功能磁共振成像技术，结合格兰杰因果分析模型，对青少年肌阵挛癫痫进行有效连接研究。结果显示，青少年肌阵挛癫痫患者组的六条格兰杰因果关系中，右额中回到左海马旁回和右额中回到左楔前叶两条格兰杰因果关系均呈现负激活。结果表明，三个脑区对比，右额中回可能对于青少年肌阵挛癫痫病的有更大的影响，即右额中回可能与核心脑区相关。

说明书

技术领域

本发明涉及医学图像，计算机成像和数学领域，通过图像预处理和模型构建，以及感兴趣区之间的格兰杰因果关系的分析实最后得出格兰杰因果关系显著的脑区。

背景技术

青少年肌阵挛癫痫(Juvenile Myoclonic Epilepsy,JME)是一种常见的癫痫类型。青少年期起病，智能体格发育正常，多在觉醒后出现肌阵挛发作，主要累及双侧上肢，波及下肢时可以出现跌倒，偶尔有全面性强直-阵挛发作。EEG特征为双侧性多棘慢波或者棘慢波综合，本类型愈后良好，发病年龄主要集中在8～22岁，平均发病年龄为15岁，发病无性别差异，初期症状往往是醒后不久即出现肌阵挛或起床不久手中所拿的物品突然不自主地掉落。85％的患儿在起病数月或数年后出现全面性强直-阵挛发作，10％～15％的患儿有失神发作。无意识障碍的肌阵挛是青少年肌阵挛性癫痫的主要症状，发作特点为短暂的、双侧对称的、同步的、无节律的肌肉收缩，常见于肩、臂，也可出现于下肢、躯干或头部，偶发于单侧。肌阵挛可呈快速连续发作甚至进展为肌阵挛持续状态。有时失神发作早于肌阵挛和全面性强直-阵挛发作。

JME临床若治疗不合理，极易造成难治性癫痫，因此对其发病机制的研究极为重要。在临床诊断中，JME的诊断主要依靠脑电图，但JME患者常常不具备典型的脑电图改变，因而众多研究人员开始聚焦于JME患者脑网络方面的研究工作，试图为JME的临床诊断提供新的参考依据。目前，采用镜像同伦连接技术观察JME患者两侧大脑半球间静息态功能连接情况，发现JME患者静息态下基底核-丘脑-皮层环路中多个脑区间功能连接异常；通过静息态fMRI研究发现JME双侧丘脑及与运动功能相关的皮层区域的局域一致性明显增高。这些研究成果虽向我们清楚地表明了JME患者较正常人脑功能网络发生了脑功能网络异常，让我们可以借助这些研究结果来对JME进行更精确的诊断。

功能连接分析方法可以获得不同脑区的活动在时间上的相关性，但是无法刻画大脑中信息的流向。为了更精确地阐述不同脑区的神经活动之间的耦合关系，我们提出青少年肌阵挛癫痫患者不同脑区耦合关系的有效连接方法。

发明内容

本发明的目的在于提供青少年肌阵挛癫痫患者不同脑区耦合关系的有效连接方法，以解决现有技术不能准确地阐述不同脑区的神经活动之间的耦合关系的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：青少年肌阵挛癫痫患者不同脑区耦合关系的有效连接方法，包括以下步骤：

S1.图像数据采集，采集被试者fMRI图像数据以及3DT1图像数据；

S2.fMRI数据预处理,采用基于matlab平台下的DPARSF软件对对步骤S2中得到的fMRI数据进行预处理；

S3.VBM分析,对步骤S2中得到的3DT1图像采用matlab平台下的SPM8工具箱以及基于SPM8的VBM8工具箱进行预处理及统计分析；

S4.感兴趣区的选取,感兴趣区选择由(Montreal Neurological Institute,MNI)机构提供的脑图谱(Anatomical Automatic Labeling,AAL)作为划分和提取脑区的模板，选取提取脑区作为感兴趣区；

S5.格兰杰因果分析，采用基于SPM8的REST工具箱进行基于格兰杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)有效连接研究，选择感兴趣区间的基于系数的格兰杰因果分析(ROI-wise coefficient-base GCA)。

优选地，步骤S2中,fMRI数据采用梯度回波-平面回波成像(gradient echo-echoplanar imaging,GRE-EPI)序列进行采集，具体参数为：重复时间(TR)＝2000ms,回波时间(TE)＝30ms,层厚(slice thickness)＝4.0mm,层间距(gap)＝0.40mm,层数＝33层，视野范围(FOV)＝240mm*240mm，matrix＝64*64，旋转角度(FA)＝90°，共采集200个时间点。

优选地，步骤S3中，T1加权像通过三维磁化准备快速梯度回波序列(3D MP-RAGE)采集，具体参数：重复时间(TR)＝1900ms,回波时间(TE)＝30ms,层厚(slice thickness)＝0.9mm,视野范围(FOV)＝256mm*230mm,matrix＝256*256，旋转角度(FA)＝90°。

进一步地，步骤S2中，fMRI数据预处理具体包括：DICOM数据的格式转换、去除前10个时间点、层间校正、头动校正(平动1mm,旋转1度)、空间标准化、平滑、去线性漂移、低频滤波、去除协变量。

进一步地，步骤S3中，3DT1图像预处理及统计分析，主要步骤如下：

S4.1.对被试的EPI图像进行时间矫正和头动矫正，排除头动大于0.5mm的EPI图像；

S4.2.步骤S4.1矫正后的图像进行空间标准化，使其与标准模板对齐，消除大脑的个体差异；

S4.3.根据脑组织(灰质、白质、脑脊液)的先验模板，对标准化的图像进行解剖分割，得到灰质、白质、脑脊液；

S4.4.对步骤S4.3分割后的图像进行调制，分析癫痫患者脑灰质体积的变化，对分割后的灰质图像进行调制，使其能够真实地反映灰质体积；

S4.5.将步骤S4.4得到的灰质图像使用半高宽(Full Width Half Maximum,FWHM)4毫米的高斯核进行平滑使其图像的信噪比提高且服从正态分布；

S4.6.采用双样本T检验检测JME患者组与正常对照组大脑结构中灰质体积的组间差异。

进一步地，步骤S5中，脑区选择通过VBM分析确定的激活脑区，获得预处理之后的时间序列信号。

进一步地，步骤S5中，GCA的时间序列X

其中ε

对于模型阶数的选择，遵从贝叶斯信息准则(Bayesian InformationCriterions，BIC)：

模型阶数选择p＝1；

通过提取选定的三个感兴趣区的时间序列，并且进行基于格兰杰因果分析的有效连接实验，得到三个脑区的感兴趣区的关系。

结果表明，三个脑区对比，右额中回可能对于青少年肌阵挛癫痫病的有更大的影响，即右额中回可能与核心脑区相关。

与现有技术相比，本发明的有益技术效果是：本发明采用的有效连接方法为格兰杰因果分析，格兰杰因果分析量化在用一个时间序列的有效信息来预测第二个时间序列的值。在脑功能的有效连通性分析中，格兰杰因果关系分析的理论基础是格兰杰因果关系和一个多变量时间序列的自回归模型，即MAR模型。格兰杰因果分析模型定义了脑区之间的连接以及连接强度。格兰杰因果分析方法义为：对于两个平稳时间序列和如果用与的过去值来预测当前值时，比单独使用的过去值预测当前值时效果好，则称是的格兰杰原因，同理可检验是否为的格兰杰原因。格兰杰因果分析方法作为一种有效连接的分析方法，能够将具有统计学意义的差异脑区之间的相互作用形式模型化，提取两个具有统计学差异的脑区的时间序列，进行建模，进一步分析这些有统计学意义的差异脑区之间的相互作用，以推测潜在的神经连接的结构形式。

附图说明

图1为癫痫患者组与正常对照组大脑灰质体积的组间差异示意图；

图2为患者组与正常对照组的有效连接差异图；

图3激活抑制的两条有效连接；

图4激活促进的四条有效连接；

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

1.1.被试者选取

本发明中被试者包括有15例(男11例，女4例，年龄10-40岁，平均年龄18.6岁，癫痫平均持续4.03年)JME患者以及15例(男9例，女6例，年龄10-37岁，平均年龄19.3岁)正常志愿者。两组受试者均为右利手。两组年龄、利手、性别无显著性差异(P>0.05)，所有患者均根据2001年国际抗癫痫联盟发布的诊断标准诊断为JME，常规MRI检查未见结构异常，发作期脑电图显示4～6Hz广泛性多棘慢波或棘慢复合波，均未接收过正规治疗。正常志愿者通过广告招募，在扫描前排除急性身体疾病、药物滥用或依赖、有颅脑损伤导致意识丧失的病史以及神经或精神障碍者。本次研究内容及研究目的均告知被试，并签署知情同意书。

1.2.图像数据采集

采集被试者fMRI图像数据以及3DT1图像数据，所有数据均由Simens Verio3.0TMR扫描仪采集完成，其中fMRI数据采用梯度回波-平面回波成像(gradient echo-echoplanar imaging,GRE-EPI)序列进行采集。具体参数：重复时间(TR)＝2000ms,回波时间(TE)＝30ms,层厚(slice thickness)＝4.0mm,层间距(gap)＝0.40mm,层数＝33层，视野范围(FOV)＝240mm*240mm，matrix＝64*64，旋转角度(FA)＝90°，共采集200个时间点。T1加权像通过三维磁化准备快速梯度回波序列(3D MP-RAGE)采集。具体参数：重复时间(TR)＝1900ms,回波时间(TE)＝30ms,层厚(slice thickness)＝0.9mm,视野范围(FOV)＝256mm*230mm,matrix＝256*256，旋转角度(FA)＝90°。数据采集均要求受试者平卧、头部固定、闭眼，塞耳，尽量不做特定性思维。

1.3fMRI数据预处理

所有fMRI数据的预处理均使用基于matlab平台下的DPARSF软件进行处理，具体包括：DICOM数据的格式转换、去除前10个时间点、层间校正、头动校正(平动1mm,旋转1度)、空间标准化、平滑、去线性漂移、低频滤波、去除协变量。

1.4VBM分析

3DT1图像采用matlab平台下的SPM8工具箱以及基于SPM8的VBM8工具箱进行预处理及统计分析。主要步骤如下：首先对30名被试的EPI图像进行时间矫正和头动矫正，排除头动大于0.5mm的EPI图像；其次将矫正后的图像进行空间标准化，使其与标准模板对齐，消除大脑的个体差异；再根据脑组织(灰质、白质、脑脊液)的先验模板，对标准化的图像进行解剖分割，得到灰质、白质、脑脊液；对分割后的图像进行调制，本研究是为了分析癫痫患者脑灰质体积的变化，因而在此对分割后的灰质图像进行调制，使其能够真实地反映灰质体积；然后将得到的灰质图像使用半高宽(Full Width Half Maximum,FWHM)4毫米的高斯核进行平滑使其图像的信噪比提高且服从正态分布；最后采用双样本T检验检测JME患者组与正常对照组大脑结构中灰质体积的组间差异。

1.5感兴趣区的选取

感兴趣区选择由(Montreal Neurological Institute,MNI)机构提供的脑图谱(Anatomical Automatic Labeling,AAL)作为划分和提取脑区的模板，该模板一共划分116个区域，其中大脑共分了90个脑区，其余属于小脑。选择提取脑区作为感兴趣区，脑区选择通过VBM分析确定的激活脑区，获得预处理之后的时间序列信号。

1.6格兰杰因果分析

使用基于SPM8的REST工具箱进行基于格兰杰因果分析(Granger causalityanalysis,GCA)有效连接研究，选择感兴趣区间的基于系数的格兰杰因果分析(ROI-wisecoefficient-base GCA)。

在GCA中，时间序列和的自回归模型为：

其中(＝1,2,3,4)表示预测误差，为模型阶数，

对于模型阶数的选择，遵从贝叶斯信息准则(Bayesian InformationCriterions，BIC)：

模型阶数选择＝1。

通过提取选定的三个感兴趣区的时间序列，并且进行基于格兰杰因果分析的有效连接研究，探究三个脑区的因果关系。

如图1，对癫痫患者组和正常对照组两组的结构像采用双样本T检验，结构态与功能态采用相同的脑谱图，用以保证脑区与功能像脑区一一对应。癫痫患者组与正常对照组大脑灰质体积的差异结果如图1所示。彩色条取值范围在-5到5之间，显示的是组间的差异性水平，其中冷色表示大脑灰质萎缩脑区。结果显示，与正常对照组相比，JME组大脑灰质体积显示萎缩的脑区主要有：右额中回，左海马旁回，左楔前叶缩的脑区主要有：右额中回，左海马旁回，左楔前叶。

通过格兰杰因果分析考察脑区之间效应连接的异常与反应性攻击之间的关系。由于ROI水平的GCA分两种情况,即信息输入和信息输出,因此上述三个脑区一共产生6种因果关系。即右额中回到左海马旁回、左海马旁回到右额中回、右额中回到左楔前叶、左楔前叶到右额中回、左海马旁回到左楔前叶、左楔前叶到左海马旁回。通过分析对比正常对照组和患者组的格兰杰因果系数得出结果，结果如图2所示,患者组中条件格兰杰因果降低的连接有两条，右额中回(MFG.R)到左海马旁回(PHG.L)和右额中回(MFG.R)到左楔前叶(PCUN.L)，因此这两条有效连接呈负激活，患者组左海马旁回(PHG.L)到右额中回(MFG.R)、左楔前叶(PCUN.L)到右额中回(MFG.R)、左海马旁回(PHG.L)到左楔前叶(PCUN.L)、左楔前叶(PCUN.L)到左海马旁回(PHG.L)这四条有效连接的格兰杰因果值均升高，因此这四条有效连接呈现正激活。

将患者组和正常对照组的差异有效连接在大脑模板上进行展示，如图3所示。图中的黄色节点代表右额中回，左海马旁回，左楔前叶三个脑区。蓝色的箭头代表一个脑区对另一个脑区的激活抑制作用，如图3所示，红色箭头代表激活促进作用。如图4所示，从图中也可以看出，患者组中条件格兰杰因果升高的连接有4条，分别是：左海马旁回(PHG.L)到右额中回(MFG.R)、左楔前叶(PCUN.L)到右额中回(MFG.R)、左海马旁回(PHG.L)到左楔前叶(PCUN.L)、左楔前叶(PCUN.L)到左海马旁回(PHG.L)。患者组相对于正常对照组的条件格兰杰因果值降低的连接有两条，分别是：右额中回(MFG.R)到左海马旁回(PHG.L)、右额中回(MFG.R)到左楔前叶(PCUN.L)。