普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及一种普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用。本发明通过制备普乐沙福晶型D得到更易储存的普乐沙福原料药，且简化了普乐沙福结晶工艺，适合放大生产。本发明还通过制备普乐沙福关键中间体的晶型S，简化了中间体纯化过程，提高了制备普乐沙福原料药的纯度。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体晶型S及其制备方法与应用。

背景技术

普乐沙福（Plerixafor），中文化学名：1,1-[1,4-亚苯基二(亚甲基)]-二-1,4,8,11-四氮杂环十四烷，是一种趋化因子受体4(CXCR4)的专一性拮抗剂，具体化学结构如式I所示：

普乐沙福是美国Genzyme 公司研发的一种造血干细胞激活剂，可同时刺激造血干细胞增殖、分化进入血液循环。美国FDA于2008 年12 月15 日批准其上市，临床研究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF) 有协同作用；已用于多发性骨髓瘤（NHL）与霍奇金淋巴瘤（MM）患者干细胞移植的临床治疗。

普乐沙福属于化学药，其原料药生产过程是以特定的化学原料经过一系列的化学反应制备，目前关于普乐沙福的合成国内外皆有文献报道，涉及多种合成路线，例如：J.Org.Chem.2003,68,6435-6436、中国药物化学杂志.2010,6,20,511-513、TetrahedronLetters.1996,37,43,7711-7714、WO0028987A1、WO2014125499A1、CN201110051913、US5801281、US5606053等均有报道其合成方法。

式Ⅱ所示化合物是制备普乐沙福原料药的关键中间体，其结构式如下所示。

普乐沙福及其中间体合成路线如下：

式Ⅱ所示化合物的质量控制对下一步反应得到的普乐沙福原料药有关物质限度至关重要，想得到单杂小于0.10%的普乐沙福，就必须对式Ⅱ所示化合物进行精制、纯化。相关专利报道了式Ⅱ所示化合物和普乐沙福的制备方法，但未对有关物质做有效控制，同时没有报道式Ⅱ所示化合物的晶型。

专利WO2014125499A1公开了一种普乐沙福晶型A，其X-射线粉末衍射图在Degree（2θ）11.4°, 13.3°, 18.1°,18.5°, 21.7°, 22.5°, 22.9°和24.9°±0.2°处有特征衍射峰，说明了普乐沙福的一种晶型形态特征。

晶型是化合物的一个重要的理化性质，对于多晶型药物，由于晶体结构的不同，一些理化性质如熔点、溶解度、稳定性可能不同。这些特性直接影响药物及其药物组合物的制备和生产，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度等。通过对比实验发现现有文献公布的普乐沙福晶型A有明显吸湿性，在温度25℃，相对湿度80%±2%条件下，24小时吸湿增重在16.3%左右，继续在空气中放置，其氧化杂质会明显增加。因此，需要改善普乐沙福的晶型，以获得良好安全、制备工艺简单、且稳定性更好的普乐沙福新晶型，从而使该药物获得更广泛的适用范围。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种普乐沙福晶型D、普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）晶型S及其制备方法。本发明通过制备普乐沙福晶型D得到更易储存的普乐沙福原料药，且简化了普乐沙福结晶工艺，适合放大生产。本发明还通过制备普乐沙福中间体(式Ⅱ所示化合物)的晶型S，简化了中间体纯化过程，提高了制备普乐沙福原料药的纯度。

根据本发明第一个方面，本发明提供了一种新的普乐沙福晶型D，该晶型D的晶体形态未见国内外文献报道。

本发明所述的普乐沙福晶型D，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为7.8°±0.2°、10.8°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°处的特征峰。

根据本发明，任选地，所述普乐沙福晶型D使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为7.8°±0.2°、10.8°±0.2°、11.3°±0.2°、11.7°±0.2°、14.3°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、18.0°±0.2°、18.3°±0.2°、18.9°±0.2°、19.3°±0.2°、20.2°±0.2°、22.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.9°±0.2°处的特征峰。

根据本发明，任选地，所述普乐沙福晶型D使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括具有下列2θ角度和强度的特征峰：

根据本发明的实施方案，本发明所述普乐沙福晶型D具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，如图2所示热重分析(TGA)图谱以及如图3所示的差示扫描量热(DSC)图谱；

根据本发明第二个方面，本发明提供一种普乐沙福晶型D的制备方法，包括：

1）将普乐沙福溶于溶剂1，加热溶解，得到普乐沙福的溶液；

2）向步骤1）所得的溶液中加入丙酮；

3）冷却析晶。

根据本发明的制备方法，其中，

步骤1）中：

对于作为原料的普乐沙福的具体形态没有特别限定，例如其可以为无定型形态（无定形态）、单晶形态或多晶型形态。

所述溶剂1可以选自四氢呋喃、二氧六环、正丁醇、仲丁醇、异丁醇中的一种或多种。

所述溶剂1的总体积与普乐沙福原料的质量之比（ml:g）可以为（4~30）：1，优选可以为（5~15）：1，具体实例可以是7：1。

根据本发明的制备方法，还可包括在步骤1）中通过搅拌（如机械搅拌或磁力搅拌）得到普乐沙福溶液；进一步地，还可包括将所得的普乐沙福溶液加热至普乐沙福溶清或溶剂回流状态。

步骤2）中：

所述丙酮的总体积与普乐沙福原料的体积/重量比（ml:g）可以为（8~120）：1，优选可以为（10~45）：1，具体实例可以是21：1。

根据本发明，可在搅拌下向步骤1）所得的普乐沙福溶液中加入丙酮。具体地，可通过例如滴加或倾入等方式加入。优选地，在丙酮加入完毕后，继续搅拌30~120分钟。

步骤3）中：

所述冷却方式优选为缓慢降温冷却。例如，每小时降温不超过30度，优选每小时降温10~15度。

根据本发明的制备方法，在步骤3）冷却析晶后，继续搅拌，过滤，干燥，得到本发明所述的晶型D。

利用本发明所述制备方法得到的普乐沙福晶型D，其较现有技术报道的普乐沙福晶型A表现出更好的稳定性，且该晶型制备方法操作简单，工艺成熟，能够有效去除各种工艺杂质，使产品纯度符合原料药纯度要求，且收率较高，对其药物的质量、安全性和有效性有较大促进作用。

根据本发明第三个方面，本发明提供了一种普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）的新晶型S，该晶体形态未见国内外文献报道。本发明提供的普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）晶型S，其使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为4.3°±0.2°、10.9°±0.2°、11.9°±0.2°、12.8°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19.3°±0.2°、20.0°±0.2°处的特征峰。

根据本发明，任选地，所述普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）晶型S使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值为4.3°±0.2°、10.9°±0.2°、11.9°±0.2°、12.5°±0.2°、12.8°±0.2°、16.0°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、19. 3°±0.2°、20.0°±0.2°、20.1°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°、23.6°±0.2°、24.2°±0.2°处的特征峰。

根据本发明，任选地，所述普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）晶型S使用Cu-Kα辐射的X-射线粉末衍射图谱包括具有下列2θ角度和强度的特征峰：

根据本发明的实施方案，本发明所述普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）晶型S具有基本上如图5所示的X-射线粉末衍射图谱以及如图6所示DSC-TGA图谱。

根据本发明第四个方面，本发明提供一种普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）晶型S的制备方法，包括：

1）将式Ⅱ所示化合物溶于溶剂2，得到式Ⅱ所示化合物的澄清溶液；

2）冷却析晶，得到式Ⅱ所示化合物所述的普乐沙福中间体的晶型S。

根据本发明的制备方法，其中，

步骤1）中：

对于作为原料的普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）的具体形态没有特别限定，例如其可以为无定型形态（无定形态）、单晶形态或多晶型形态。

所述溶剂2可以选自酯类溶剂。

根据本发明的实施例，所述酯类溶剂可以选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯中的一种或多种。

所述溶剂2的总体积与式Ⅱ所示化合物的体积/重量比（ml:g）可以为（4~20）：1，优选可以为（4~15）：1，具体实例可以是8：1。

根据本发明的制备方法，还可包括在步骤1）中通过搅拌（如机械搅拌或磁力搅拌）得到式Ⅱ所示化合物溶液；进一步地，还可包括将所得的式Ⅱ所示化合物溶液加热，例如加热至溶剂回流的温度。

步骤2）中：

所述冷却优选为特定速率缓慢降温。例如，每小时降温不超过15度，优选每小时降温2~5度。

所述冷却优选为冷却至不低于0℃，如0~40℃，优选15~35℃，最优选20~30℃。

根据本发明的制备方法，在步骤2）冷却析晶后，继续搅拌，过滤，干燥，得到本发明所述式Ⅱ所示化合物的晶型S。

利用本发明所述制备方法得到的普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）的晶型S，其较普乐沙福中间体（式Ⅱ所示化合物）的无定型形式表现出更好的稳定性，且该晶型制备方法操作简单，工艺成熟，能够大幅度提高普乐沙福晶中间体（式Ⅱ所示化合物）的纯度，且收率较高，适宜工业化生产。

根据本发明第五个方面，本发明提供一种普乐沙福药物组合物，包含所述普乐沙福晶型D和药学上可接受的辅料。其中，所述普乐沙福晶型D可作为活性成分，以治疗和/或预防有效量存在于所述药物组合物中。作为选择，所述药物组合物可以经静脉注射给药，采用本领域已知的药学上可接受的辅料可配制所述药物组合物。

根据本发明第六个方面，本发明提供了一种上述含普乐沙福晶型D的药物组合物的制备方法，该制备方法包括：将所述普乐沙福晶型D与一种或多种药用辅料混合或接触。

根据本发明第七个方面，本发明还提供所述普乐沙福晶型D或其药物组合物在制备药物中的用途。具体的，本发明所述的普乐沙福晶型D或其组合物在制备成多发性骨髓瘤（NHL）与霍奇金淋巴瘤（MM）患者干细胞移植治疗药物中的用途。本发明所述的普乐沙福晶型D或其组合物可以用于在多发性骨髓瘤（NHL）与霍奇金淋巴瘤（MM）患者干细胞移植的临床治疗中，优选本发明所述的普乐沙福晶型D或其组合物与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联用，适用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者动员造血干细胞(HSC)进入外周血，以便于完成HSC采集与自体移植。

在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ（又称2theta或衍射峰）值均以度(°)为单位。

当指图谱或图中数据的术语“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征。

所述晶型的X-射线粉末衍射图谱的2θ的量度可以有实验误差，而且在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间，X-射线粉末衍射图谱的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是大约±0.2度位或大约±0.1度，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

1)本发明通过制备普乐沙福晶型D能够有效去除各种工艺杂质，使产品纯度符合原料药纯度要求，且收率较高。

2)本发明考察不同晶型在常规储存条件下的稳定性，结果显示本发明所述的普乐沙福晶型D较现有技术的普乐沙福晶型A更稳定，可以更好储存。

3)本发明考察不同晶型在常规储存条件下的稳定性，结果显示普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S较普乐沙福中间体(Ⅱ)的无定型更稳定，可以更好储存。

4)本发明制备普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S过程中通过对降温速率的严格控制，能够大幅度提高中间体纯度，确保了后续生产原料药时有关物质达到质量标准的要求，且保证较高收率。

5)本发明制备普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的方法通过添加溶剂重结晶，免去了反复萃取洗涤过程，简化了操作过程适合工业化生产。

附图说明：

图1为根据本发明实施例得到的普乐沙福晶型D的X-射线粉末衍射图谱；

图2为根据本发明实施例得到的普乐沙福晶型D的热重分析(TGA)图谱；

图3为根据本发明实施例得到的普乐沙福晶型D的差示扫描量热(DSC)图谱；

图4为根据本发明对比实施例得到的普乐沙福晶型A的X-射线粉末衍射图谱；

图5为根据本发明实施例得到普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的X-射线粉末衍射图谱;

图6为根据本发明实施例得到普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的DSC-TGA图谱；

图7为根据本发明实施例得到普乐沙福中间体(Ⅱ)纯度的HPLC图谱；

图8为根据本发明对比实施例得到普乐沙福中间体(Ⅱ) 无定型的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面进一步公开一些非限制性实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明描述的方法制备得到。

实施例1：普乐沙福晶型D的制备

取普乐沙福5.0g，置于500ml三口瓶中，加入50ml四氢呋喃，升温至45~55℃溶清后停止加热，降温至25~35℃，滴加150ml丙酮析晶，滴加完成后缓慢降温，每小时降温10℃，降温至-5~5℃保温1~2h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体3.75g，HPLC纯度99.8%，收率55.0%，即为普乐沙福晶型D。

实施例2：普乐沙福晶型D的制备

取普乐沙福5.0g，置于250ml三口瓶中，加入35ml四氢呋喃，升温至65℃回流溶清后停止加热，降温至25~35℃，有固体析出，滴加105ml丙酮析晶，滴加完成后缓慢降温，每小时降温10℃，降温至-5~5℃保温1~2h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体3.93g，HPLC纯度99.8%，收率78.6%，即为普乐沙福晶型D。

实施例3：普乐沙福晶型D的制备

取普乐沙福5.0g，置于100ml三口瓶中，加入35ml四氢呋喃，升温至65℃回流溶清后停止加热，缓慢降温，每小时降温10℃，降温至-5~5℃，保温1~2h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体4.13g，HPLC纯度99.7%，收率82.6%，即为普乐沙福晶型D。

实施例4：普乐沙福晶型D的制备

取普乐沙福5.0g，置于250ml三口瓶中，加入30ml二氧六环，室温搅拌溶清，滴加90ml丙酮析晶，滴加完成后缓慢降温至-5~5℃保温1~2h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体3.49g，HPLC纯度99.8%，收率69.8%，即为普乐沙福晶型D。

实施例5：普乐沙福晶型D的制备

取普乐沙福(I) 5.0g，置于250ml三口瓶中，加入20ml正丁醇，升温至45~50摄氏度溶清后停止加热，降温至25~35℃，滴加80ml丙酮析晶，滴加完成后缓慢降温至-5~5℃保温1~2h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体3.37g，HPLC纯度99.8%，收率67.4%，即为普乐沙福晶型D。

实施例6：普乐沙福晶型D的制备

取普乐沙福(I) 5.0g，置于250ml三口瓶中，加入35ml正丁醇，室温搅拌溶清，滴加140ml丙酮析晶，滴加完成后缓慢降温至-5~5℃保温1~2h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体2.98g，HPLC纯度99.8%，收率59.6%，即为普乐沙福晶型D。

实施例7：普乐沙福中间体(式Ⅱ所示化合物)晶型S的制备

在2L三口瓶中，加入100.0g的1,4,8,11-四氮杂环十四烷，加入400mL甲醇，50.5g三乙胺，滴加283.7g三氟乙酸乙酯，20~30℃反应4h，减压浓缩至干得到油状物，向油状物中间体加入970mL乙腈溶解，加入43.7g对二氯苄，20.7g碘化钾，加热至回流反应；反应完成后降温至20~30℃，抽滤，滤液浓缩至干得到油状物，再向油状物加入1.0L乙醇加热溶解，滴加4.0L纯化水析晶，抽滤，滤饼用水淋洗，鼓风干燥得普乐沙福中间体(式Ⅱ所示化合物)的粗品270.00g，备用，HPLC纯度94.1%，HPLC图谱如附图7所示。

普乐沙福中间化合物(Ⅱ)HPLC检测条件：

色谱柱：waters XBridge

取上述制备得到的普乐沙福中间体(Ⅱ)粗品10.0g置于250ml三口瓶中，加入80mL乙酸乙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温5℃，降温至25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.20g，HPLC纯度99.1%，收率72.0%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例8：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取上述实施例7制备得到的普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入40ml乙酸甲酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温5℃，降温至25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体6.48g，HPLC纯度98.8%，收率64.8%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例9：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入200ml乙酸丙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温5℃，降温至保温25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.77g，HPLC纯度98.5%，收率77.7%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例10：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入100ml丙酸乙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温5℃，降温至保温25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.40g，HPLC纯度98.7%，收率74.0%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例11：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入50ml乙酸乙酯和50ml乙酸丙酯，搅拌加热至溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温5℃，降温至保温25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体6.65g，HPLC纯度99.3%，收率66.5%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例12：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入50ml乙酸甲酯和50ml丙酸乙酯，搅拌加热至溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温5℃，降温至保温25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.48g，HPLC纯度99.1%，收率74.8%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例13：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入100ml乙酸乙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温2℃，降温至25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.15g，HPLC纯度99.2%，收率71.5%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例14：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入100ml乙酸乙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温15℃，降温至25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.31g，HPLC纯度98.7%，收率73.1%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例15：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入100ml乙酸乙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，快速降温， 0.5小时降温至25~30℃，保温25~30℃析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得类白色固体7.41g，HPLC纯度97.7%，收率74.1%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

实施例16：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入100ml乙酸乙酯，搅拌加热至回流溶清，停止加热，缓慢降温，每小时降温10℃，降温至-5~0℃，保温析晶8~12h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得淡黄色固体7.66g，HPLC纯度97.9%，收率76.6%，即为普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)晶型S。

对比实施例1：普乐沙福晶型A的制备

取普乐沙福(I) 5.0g，置于100ml三口瓶中，加入15ml甲醇，室温搅拌溶清，滴加60ml纯化水析晶，滴加完成后缓慢降温至5~15℃保温3~5h，抽滤，滤饼45~55℃真空干燥得白色固体3.77g，HPLC纯度99.5%，收率75.4%，即为普乐沙福晶型A ，X-射线粉末衍射图谱如附图4所示。

实施例17：本发明所述普乐沙福晶型D与对比实施例制备得到的普乐沙福晶型A的稳定性比较

取对比实施例1所得普乐沙福晶型A、实施例1所得普乐沙福晶型D的原料药样品，分别放置稳定性（温度25℃，湿度60%），定期取样采用有效分析方法检测工艺杂质情况如下表：

通过对比可知，普乐沙福晶型D相比晶型A，在稳定性方面有很大的优势，无论是杂质的增长还是吸湿性，晶型D明显优于晶型A。在生产过程中，稳定性更好的晶型D更适合商业化生产的需要。

实施例18：本发明所述普乐沙福晶型D与对比实施例制备得到的普乐沙福晶型A的制剂稳定性比较

普乐沙福原料药性状为白色至类白色固体粉末，在水中微溶，在0.1M盐酸中略溶。普乐沙福制剂是氯化钠水溶液，溶液稳定性是制剂产品质量控制的重要指标。通过对比可知，普乐沙福晶型D在稳定性方面优于晶型A，杂质含量增加较慢，产品更稳定，可以减少不良反应的发生率，增加患者的顺应性。

对比实施例2：普乐沙福中间体(Ⅱ)无定型固体的制备

取普乐沙福中间体化合物(Ⅱ)的粗品10.0g，置于250ml三口瓶中，加入80ml乙醇，搅拌加热至回流溶解，停止加热，降温至40~50℃。另取320ml纯化水至于1L三口瓶中，降温至0~10℃，将化合物(Ⅱ)的乙醇溶液缓慢倒入纯化水中析晶，加入完成后室温搅拌0.5~1h，抽滤，滤饼45~55℃鼓风干燥得到化合物(Ⅱ)黄色粉末状固体8.10g，HPLC纯度91.1%，收率81.0%，即为普乐沙福中间体(Ⅱ)的无定型固体，其X-射线粉末衍射图谱如附图8所示。

实施例17：普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S与普乐沙福中间体(Ⅱ)无定型的稳定性比较。

分别取按实施例7制备所得的普乐沙福中间体(Ⅱ)晶型S、按对比实施例2制备所得的普乐沙福中间体 (Ⅱ)无定型形式的样品，分别放置稳定性（温度25℃，湿度60%），定期取样采用有效分析方法检测工艺杂质情况如下表：

普乐沙福中间体(Ⅱ)无定形样品，仅从外观就不符合要求，相比较而言，中间体晶型S的含量，水分，外观等都明显优于无定形样品。尤其是纯度，对于后续的工序和终产品的质量控制非常有利，能够大大减小后续工序的难度，得到纯度更高的普乐沙福，适合工业化生产。