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利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法

摘要

本发明涉及利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟‑18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法,其包括:第一步骤,从回旋加速器中通过18O(p,n)18F反应得到[18F]氟化物;第二步骤,使用溶解有K2.2.2和K2CO3的乙腈反应溶液分离上述[18F]氟化物来得到[18F]F‑/H218O溶液;第三步骤,加热上述[18F]F‑/H218O溶液来得到K2.2.2/K18F;第四步骤,将上述K2.2.2/K18F和双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物一同放入反应容器中,添加反应溶剂进行反应,得到第一前体溶液;第五步骤,冷却上述第一前体溶液,添加叠氮化合物试剂,进行叠氮化合物取代反应来得到[18F]氟甲基甲苯磺酸酯化合物。

著录项

  • 公开/公告号CN112752740A

    专利类型发明专利

  • 公开/公告日2021-05-04

    原文格式PDF

  • 申请/专利权人 BIK治疗公司;

    申请/专利号CN201980061840.X

  • 发明设计人 李炳喆;陆颖清;赵炳珉;

    申请日2019-03-13

  • 分类号C07B59/00(20060101);A61K51/04(20060101);

  • 代理机构11461 北京康达联禾知识产权代理事务所(普通合伙);

  • 代理人罗延红

  • 地址 韩国首尔江南区

  • 入库时间 2023-06-19 10:51:07

说明书

技术领域

本发明涉及利用选择性叠氮化合物取代反应的[

背景技术

正电子发射断层扫描(PET,Positron Emission Tomography)是在核医学中主要使用的影像设备,通过呈现非侵袭地注入生物体内的放射性医药品的分布及活性程度,提供疾病的诊断及治疗效果相关信息。氟-18是因110分的适当的半衰期和反应性,在PET中最广泛使用的放射性同位素。制备标记有氟-18的放射性医药品的方法可分为两种。一种是在反应的最后步骤中针对具有生物活性的目的化合物标记氟-18的方法(后期放射性氟化,late-stage radiofluorination),另一种是利用已标记有氟-18的砌块(building block)有效导入于目的化合物的方法。

在最后步骤中标记氟-18的方法过去十年是为了克服氟-18标记反应的限制而使用的,但仍然存在前体的不稳定性及合成的复杂性、分离及纯化过程中的时间消耗等的限制点。就这种原因而言,使用砌块的方法具有容易购买,容易合成的优点,作为氟-18标记反应的备选方法进行研究。并且,若在适当的条件下通过高的标记收率、纯度及简单的方法开发标记有氟-18的砌块,则往后可利用该砌块导入于多种生物活性分子,在利用的扩张性方面具有较大的优点。

尤其,在以往开发的放射性医药品及已报告的放射性示踪剂中,[

标记有氟-18的砌块中,[

至今,在放射性医药品制备中利用于[

因此,若想通过现有的方法制备导入了[

因此,需要克服这种HPLC分离过程所具有的问题,通过短的标记工序及分离工序可有效标记氟-18的放射性医药品的制备方法。

发明内容

技术问题

本发明的目的在于,提供标记具有比C-11长的半衰期的F-18的有用的放射性医药品的制备方法。

并且,提供为了可省略在放射性医药品合成中必要的HPLC分离过程,可利用选择性的叠氮化合物取代反应,仅使具有氟-18标记之后存在的反应性的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物(双(甲苯磺酰氧基)甲烷或重氢被取代的双(甲苯磺酰氧基)甲烷-d

并且,提供为了可省略在取代下一步骤的[

解决问题的方案

为了实现上述目的,利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法包括:第一步骤,从回旋加速器中通过

得到上述[

得到上述K

在得到上述第一前体溶液的第四步骤中,可将上述K

上述叠氮化合物试剂为包含叠氮化合物的化合物,叠氮化合物可以为叠氮化四丁基(nBu

上述第五步骤的叠氮化合物取代反应可在40至100℃温度下进行2至10分钟。

得到上述第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行。

在得到上述[

上述选择性叠氮化合物取代反应之后得到第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行,当进行上述烷基化反应的生成物包含季胺时,可利用水和有机溶剂混合溶剂。

上述前体清除剂(scavenger)可以为选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列清除剂组成的组中的清除剂。

上述制备方法还可包括柱分离步骤,其通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离上述标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度。

可使用包含至少2种溶剂的混合溶剂进行上述柱分离步骤。

上述制备方法可在自动化合成装置及盒式系统中进行。

发明的效果

利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法可提供如下优质的放射性医药品:当双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物的氟-18标记之后,以叠氮化合物将反应混合物中存在的两个甲苯磺酸酯化合物(过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物和极少量的[

附图说明

图1为表示可通过本发明一实施例的[

图2为表示利用通过本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应的[

图3为表示叠氮化合物取代反应之后得到与本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应之前各个反应物双(甲苯磺酰氧基)甲烷(2a)和氟甲基甲苯磺酸酯(1a)样品相同当量的2a和1a的反应混合物的

图4为在本发明一实施例的图3中进行的在65℃、NaN

图5为表示从放射薄层色谱扫描仪(radio-TLC)中得到在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应的[

图6为表示根据利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法进行叠氮化合物取代反应及前体清除反应的[

图7为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中同时注入[

图8为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中叠氮化合物取代反应之前的[

图9为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中添加前体清除剂之前的[

具体实施方式

为了实现上述目的,利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应的氟-18标记氟甲基取代放射性医药品的制备方法包括:第一步骤,从回旋加速器中通过

得到上述[

得到上述K

在得到上述第一前体溶液的第四步骤中,可将上述K

上述叠氮化合物试剂为包含叠氮化合物的化合物,叠氮化合物可以为叠氮化四丁基(nBu

上述第五步骤的叠氮化合物取代反应可在40至100℃温度下进行2至10分钟。

得到上述第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行。

在得到上述[

上述选择性叠氮化合物取代反应之后得到第二前体溶液的第六步骤能够以O-、N-、S-、P-烷基化反应进行,当进行上述烷基化反应的生成物包含季胺时,可利用水和有机溶剂混合溶剂。

上述前体清除剂(scavenger)可以为选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列清除剂组成的组中的清除剂。

上述制备方法还可包括柱分离步骤,其通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离上述标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度。

可使用包含至少2种溶剂的混合溶剂进行上述柱分离步骤。

上述制备方法可在自动化合成装置及盒式系统中进行。

发明人为了以最佳的方法说明自己的发明而立足于可适当地定义术语的概念的原则,应当符合本发明的技术思想的含义和概念解释本说明书及权利要求书中使用的术语或词汇。

以下,详细说明本发明。但是,本发明不局限于以下公开的一实施例,而是以互不相同的多种形态实现,只是,本一实施例使本发明的公开内容变得完整,为了给本发明所属技术领域的普通技术人员完整地告知发明的范畴而提供。

图1为表示可通过本发明一实施例的[

图4为在本发明一实施例的图3中进行的在65℃、NaN

图7为表示在利用本发明一实施例的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法中同时注入[

参照这些图,本发明的利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法可包括:第一步骤,从回旋加速器中通过

即,本发明的利用选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法,第一、在标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的合成过程中,对过量存在于反应混合物的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物进行选择性叠氮化合物取代,第二、在氟甲基取代过程中使其具有非活性,并且,当进行取代反应时,通过清除剂(scavenger)将过量存在的反应混合物选择性地反应,从而在无需标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品合成中必要的HPLC分离纯化过程的情况下能够以改善的放射化学收率和高放射化学纯度合成放射性医药品,不仅如此,还可节减制备时间和费用。其中,上述双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物可以为具有以下化学式1所示的结构的化合物。

化学式1

X=CH

并且,上述[

化学式2

X=CH

另一方面,得到上述[

得到上述K

得到上述第一前体溶液的第四步骤中,优选地,将上述K

上述第五步骤的叠氮化合物取代反应作为叠氮化合物,例如,将叠氮化四丁基(nBu

在得到上述第二前体溶液的第六步骤中,烷基化反应例如可通过以下化学式3所示的O-、N-、S-、P-烷基化反应进行。

化学式3

R=芳香族或脂肪族官能团

X=氢或重氢被取代的甲基

上述前体清除剂(precursor scavenger)可使用选自由基于胍的杂环系列清除剂及异氰酸酯系列(例如,7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(MTBD,7-methyl-1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene、树脂结合异氰酸酯(resin bound isocyanate)、异氰酸苄酯(benzyl is ocyanate)等)清除剂组成的组中的清除剂。

另一方面,上述制备方法还可包括通过填充有二氧化硅及C18被取代的二氧化硅的柱而分离由上述氟-18标记的氟甲基取代放射性医药品来提高纯度的柱分离步骤。在这种柱分离步骤中可使用的混合溶剂例如可以为乙腈、乙腈/水混合溶液、乙酸乙酯/己烷混合溶液、乙腈/己烷混合溶液、甲醇/己烷混合溶液、乙醇/己烷混合溶液。

上述制备方法可在自动化合成装置及盒式系统中进行,自动化合成装置可使用商业上可利用的GE Health healthcare的TRACERLab FX-FN、GE TRACERLab FX N Pro等,盒式系统可使用Trasis的AllinOne、Simens的Explore

实施例1

以下,根据实施例,通过利用本发明的选择性叠氮化合物取代反应和前体清除化的氟甲基取代放射性医药品的制备方法制备的放射性医药品中利用F-19及F-18的实验过程详细说明如下。

实验1

将相同当量(4.9mmol)的1a和2a溶解于作为NMR溶剂的DMF-d

实验2

表1:利用多种叠氮化合物的选择性叠氮化合物取代反应(n>3)

为了了解对选择性的叠氮化合物取代反应的多种叠氮化合物类试剂、溶剂、温度的影响,进行上述实验。反应结果整理于表1中。将与互不相同的叠氮化合物类试剂(12.3mmol)相同当量的1a和2a(4.9mmol)溶解于DMF中,在65℃下反应10分钟,确认化合物发生变化的倾向性。表的1-3、5号表示KN

实验3

表2:利用选择性叠氮化合物取代反应的18氟标记结果

由双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物(2a-b)合成[

实验4

直接O-烷基化方法(途径A(Route A))和选择性叠氮化合物取代反应(途径B)的比较

为了比较通过叠氮化合物取代反应条件的氟甲基取代放射性医药品制备方法和未使用叠氮化合物取代反应的制备方法条件,使用4-苯基苯酚作为前体进行O-烷基化反应的结果如下(方案2(Scheme2))。在使用叠氮化合物取代反应的条件(途径B)下,以高放射化学收率可得到最终化合物(72.0%,考虑半衰期)。相反,当未使用叠氮化合物取代反应而残留有相对过量的前体时(途径A),呈现非常低的放射化学收率(27.8%,考虑半衰期)。当未利用叠氮化合物取代反应时,需要HPLC分离纯化,但是使用叠氮化合物取代反应时,仅可通过填充有C-18取代二氧化硅的柱而分离充分地以高纯度分离。在通过HPLC分析的结果中,确认到未利用叠氮化合物取代反应时,生成在叠氮化合物取代反应中见不到的副产物([1,1'-联苯基]-4-基氧基)甲基4-甲基苯磺酸酯,[1,1'-biphenyl]-4-yloxy)methyl 4-methylbenzenesulfonate)。

实验5

利用本发明方法的[

将使用叠氮化合物取代反应和前体清除的方法适用于[

<制备例1>双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物的制备

将二溴甲烷(500uL,7.12mmol)和对甲苯磺酸银(4.17g,14.95mmol)溶解于乙腈(8mL)之后,使其回流16小时。反应结束之后,利用水和二氯甲烷提取,仅分离有机溶剂层,从而利用硫酸钠去除水,过滤。去除所过滤的溶液的溶剂,即可得到白色固体2a-b。

Anal.Calculated for(C

Anal.Calculated for(C

<制备例2>氟甲基甲苯磺酸酯化合物的制备

将二甲苯磺酸酯或二甲苯磺酸酯-d

Anal.Calculated for(C

Anal.Calculated for(C

<制备例3>1-苯基-4-(氟甲氧基)苯(1-Phenyl-4-(fluoromethoxy)benzene)的制备

将4-苯基苯酚(300mg,1.76mmol)溶解于乙腈(5mL)之后,添加氟甲基甲苯磺酸酯(359mg,1.76mmol)、碳酸铯(1.15g,3.52mmol)、1,4,7,10,13,16-六环十八烷(1.16g,3.52mmol),在65℃温度下反应16小时。反应之后,利用二氯甲烷和水提取,仅分离有机溶剂层,从而利用硫酸钠去除水,过滤。去除所过滤的溶液的溶剂,利用快速柱来分离(乙酸乙酯:己烷=1:4),得到白色固体生成物。

Anal.Calculated for(C

<制备例4>叔丁基(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(氟甲氧基)苯基)丙酸酯和叔丁基(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-(氟甲氧基-d

将叔丁基(叔丁氧羰基)-D-酪氨酸酯(50mg,0.15mmol)和氟甲基甲苯磺酸酯或氟甲基甲苯磺酸酯-d

Anal.Calculated for(C

Anal.Calculated for(C

<制备例5>[

[

<制备例6>1-苯基-4-([

[

<制备例7>叔丁基(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(4-([

[

<制备例8>[

根据本发明,[

如上所述,本发明虽然通过受限的实施例和图说明,但本发明不局限于上述的实施例,只要是本发明所属技术领域的普通技术人员,可从这种记载中进行多种修改及变形。

因此,本发明的范围不应局限于说明的实施例而定,应根据后述的权利要求书及其等同方案而定。

工业实用性

本发明涉及利用选择性叠氮化合物取代反应的标记有氟-18的氟甲基取代放射性医药品的制备方法,其包括:第一步骤,从回旋加速器中通过

根据本发明,在放射性医药品的合成过程中,针对反应混合物中存在的过量的双(甲苯磺酰氧基)甲烷化合物,通过选择性叠氮化合物取代反应使其非活性化,显著提高下一步骤的生物活性分子前体和[

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