心脏和肾脏安全的抗糖尿病疗法

摘要

本发明涉及一种心脏和肾脏安全的抗糖尿病疗法。

说明书

技术领域

本发明涉及某些DPP-4抑制剂、优选利格列汀(任选地与一种或多种其他活性剂组合)，用于糖尿病(优选2型糖尿病)患者的心血管和/或肾脏安全的抗糖尿病治疗(尤其是长期的)和/或用于在这些患者中提供某些微和/或大血管益处，包括在患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险的(人类)患者中，所述患者是如例如患有心血管和/或微血管(例如肾脏/肾)疾病或处于其风险的患者，如例如处于高或增加的血管(心脏-肾脏)风险的患者，如例如处于高或增加的心血管和/或肾脏事件或并发症风险的患者。

在一个实施方案中，处于高血管风险的患者(尤其是2型糖尿病患者)包括具有高心血管风险的患者，其中大多数也患有肾病(CKD，心血管疾病的重要风险因素)。

因此，在一个实施方案中，处于高血管(心脏-肾脏)风险的患者(尤其是2型糖尿病患者)包括患有肾病(CKD)和/或蛋白尿和/或肾功能受损的患者(常规抗糖尿病治疗医疗设备受到标签限制、特别是处于晚期的患者的“医疗需求未满足群体”)。例如，此实施方案的患者患有常见的CKD并且具有中度至重度的肾功能异常，如eGFR<45ml/min/1.73m

背景技术

患有2型糖尿病(T2D)的人患心血管(CV)疾病和微血管并发症(如慢性肾病(CKD)和肾衰竭/肾损害)二者的风险增加。在2008年，对与过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂罗格列酮和莫格他唑相关的不良CV事件的担忧是导致美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)强制要求用于治疗T2D的新型降糖药物展现CV安全性的问题之一。因此，在过去的十年中，响应于此指导进行的CV结局试验集中于处于高CV并发症风险的T2D患者。相比之下，很少在处于高不良肾结局风险的个体中评价新型降糖药物，并且相对被忽视。

全球大约50％的T2D患者也有一些CKD证据，CKD与进展为终末期肾病(ESKD)和过早死亡的风险显著增加相关。CKD也是CV事件的最强风险因素之一。国际肾脏病学会在2016年召开的一次峰会上得出结论，需要共同努力以增加研究CKD的临床试验的数量和质量；然而，进行此类研究涉及显著的挑战。专门设计用于评价降糖药物的肾相关功效和安全性结局的临床试验的缺乏代表在支持为处于高肾并发症风险的T2D患者做出明智的治疗决定的知识方面的重大空白。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂现在被确立为口服降糖药物，几乎没有引起低血糖症或体重增加的内在风险。迄今为止在CV结局研究中评价的DPP-4抑制剂(沙格列汀、阿格列汀、西他列汀)已经展现了关于动脉粥样硬化性CV疾病结局的CV安全性，并且与安慰剂相比，对主要不良CV事件具有中性影响。然而，因心力衰竭而住院的发生在沙格列汀相比于安慰剂的SAVOR-TIMI 53试验中在统计上增加，并且在阿格列汀相比于安慰剂的EXAMINE试验中在数值上增加；而在西他列汀相比于安慰剂的TECOS试验中未观察到对心力衰竭住院的发生的影响。这些观察结果促进了在美国对DPP-4抑制剂类别的所有成员的FDA产品标签警告。

值得注意的是，这些先前的CV结局研究(沙格列汀、阿格列汀、西他列汀)仅招募了有限数量的患有2型糖尿病且伴随慢性肾病(CKD)的人，一组由于肾损害而具有高得多的CV风险和有限的治疗选择(特别是处于晚期)的患者。晚期CKD患者在很大程度上被从先前的降糖药物的CV结局研究中排除，导致此特殊群体缺乏可用的安全性信息。

因此，需要另外的抗糖尿病治疗，其是有效的、良好耐受的、易于使用的(例如独立于患者的肾功能)，并且既具有安全的CV又具有安全的肾临床特性，尤其包括在处于风险的患者(如患有CV和肾并发症二者或其风险增加或高(如例如具有伴有或不伴有CV疾病的肾功能受损(CKD、肾损害)证据的患者))中。

发明内容

在本发明的范围内，现在已经发现任选地与如本文所定义的一种或多种其他活性剂组合的某些DPP-4抑制剂、优选利格列汀具有使其可用于本发明的目的和/或可用于满足本文所提到的一种或多种需求的特性。

即使是在对血管并发症最脆弱的那些患者(即处于高心脏肾脏风险的患者，如患有CV/心和/或肾/肾脏疾病或其风险高(如本文所定义的，例如参见状况I、状况II)的患者，如例如其中所述(心脏-肾脏)风险是基于已确立的大血管疾病和/或肾脏疾病(史))中，利格列汀(5mg每日一次)在心血管和肾脏结局试验(在处于高或增加的血管风险的2型糖尿病患者中评估心血管安全性和肾/肾脏微血管结局)中也显示了长期的临床安全性(心血管和肾脏二者)以及某些益处(例如降低蛋白尿、改善微血管肾脏和眼部结局)。

设计此项心血管和肾脏结局试验以在患有2型糖尿病和已确立的CV和/或肾并发症的成人中评估利格列汀(5mg每日一次)相比于安慰剂(各自，当添加到标准护理时)的CV和肾/肾脏微血管结局。

护理标准包括降糖剂和心血管药物(包括降压药和降脂剂)二者。

与迄今为止在2型糖尿病患者中进行的一系列CV结局试验相比，本发明的心血管和肾脏结局试验具有最高数量的患有常见的肾病的个体，包括很大比例的患有重度肾损害(例如肾小球滤过率低于30mL/min/m2的肾功能受损)和/或蛋白尿升高的患者。这些个体处于高心脏-肾脏风险，面临有限的降糖治疗选择，并且在先前的2型糖尿病CV结局试验中在很大程度上未被充分代表。此群体还反映了医生在他们的日常实践中见到的患者。

重要的是，从本发明的心血管和肾脏结局试验中发现，在患有2型糖尿病且心血管风险高的成人(其中大多数也患有肾病(先前在糖尿病的其他心血管结局试验中未被充分代表的群体))中，与安慰剂相比，利格列汀展现了相似的心血管安全性。

然而，在DPP-4抑制剂类别的两个成员的US标签中包括了因心力衰竭而住院的风险增加，利格列汀没有显示增加的因心力衰竭而住院的风险。

另外，从本发明的心血管和肾脏结局试验中发现，在患有2型糖尿病且心血管风险高的成人(其中大多数也患有肾病(先前在糖尿病的其他心血管结局试验中未被充分代表的群体))中，与安慰剂相比，利格列汀展现了相似的肾脏/肾安全性。

此外，从本发明的心血管和肾脏结局试验中发现，利格列汀降低蛋白尿以及HbA1c，而不增加低血糖症的风险。此外，从本发明的心血管和肾脏结局试验中发现，利格列汀改善微血管肾脏和眼部结局。

此项心血管和肾脏结局试验的患者已经用每日一次5mg利格列汀(在护理标准之上)治疗并且观察到2.2年的中位持续时间，所述心血管和肾脏结局试验在处于高血管风险的2型糖尿病患者中评估利格列汀的心血管安全性和肾脏微血管结局。

附图说明

图1(在此项心血管和肾脏结局试验中到首次出现(3P)MACE的时间)示出了在此项心血管和肾脏结局试验中到首次出现三点(3P)MACE(3P-MACE，定义为心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风的主要不良心脏事件)的时间。

图2示出了在此项心血管和肾脏结局试验中利格列汀(LINA)相比于安慰剂(PBO)对单独和复合心力衰竭(HF)相关结局、反复发生的因心力衰竭而住院(hHF)事件、开始利尿剂疗法和在感兴趣的亚组中的影响。

图3A示出了在此项心血管和肾脏结局试验中糖化血红蛋白水平随时间的变化(平均值±SE)。

糖化血红蛋白水平相对于基线的变化是通过使用重复测量分析作为混合模型来计算的。所述模型包括基线糖化血红蛋白作为线性协变量，并且基线估计肾小球滤过率、地理区域、随机治疗、访视、访视-随机治疗相互作用和基线糖化血红蛋白-访视相互作用作为固定效应。

图3B示出了在此项心血管和肾脏结局试验中低血糖症的发生率。

示出了任何研究者报告的低血糖事件、研究者报告的血糖<54mg/dl的低血糖事件或严重事件或者严重低血糖事件的发生率。严重事件定义为需要他人帮助以主动施用碳水化合物、胰高血糖素或其他复苏行动的事件。

图3C示出了在此项心血管和肾脏结局试验中基线后引入的降糖药物。

示出了在首次试验施用后开始用降糖药物并且先前(正在进行的或中断的)没有开相同首选名称的处方的患者的百分比。不考虑剂量增加。到首次开始用相应的抗糖尿病药物的时间的危险比(HR)是基于Cox回归模型的。

图3D示出了在此项心血管和肾脏结局试验中开始用胰岛素或胰岛素剂量增加。

到开始用胰岛素或胰岛素剂量增加的时间的Kaplan-Meier估计值和HR(95％置信区间)。如果胰岛素持续期≥3个月，则考虑开始用胰岛素。对于基线每日胰岛素剂量≤10个单位；>10且≤20个单位；>20个单位的患者，胰岛素剂量增加分别定义为至少3个月增加>50％；>30％；>20％。

图4A至4D示出了在此项心血管和肾脏结局试验中的主要和另外的心血管结局：

图4A示出了到首次出现3P-MACE的时间，

图4B示出了到首次出现心血管(CV)死亡的时间，

图4C示出了到首次出现全因死亡的时间，

图4D示出了到首次出现因心力衰竭而住院的时间。

图5A至5D示出了在此项心血管和肾脏结局试验中的关键次要结局和另外的微血管结局：

图5A示出了到首次出现肾复合结局的时间，

图5B示出了到首次出现肾脏死亡或持续终末期肾病的时间，

图5C示出了到首次出现蛋白尿进展的时间，

图5D示出了到首次出现复合微血管终点的时间。

图6示出了在此项心血管和肾脏结局试验中低血糖症风险升高的患者亚组中的低血糖症比率。

图7示出了在此项心血管和肾脏结局试验中在整体试验群体和亚洲患者中的心血管结局和死亡。

CI置信区间、CV心血管、HR危险比、MACE主要不良心血管事件。

图8示出了在此项心血管和肾脏结局试验中在整体试验群体和亚洲患者中的肾和微血管结局。

CI置信区间；eGFR估计肾小球滤过率；ESKD终末期肾病；HR危险比；VEGF血管内皮生长因子。

具体实施方式

更详细地，得出以下发现：

心血管和肾脏结局试验

功效：

在多中心、多国家、随机、双盲平行组试验中，评价了利格列汀对患有2型糖尿病并且具有增加的CV风险(由已确立的大血管或肾脏疾病史证明的(例如如本文所定义的))的成年患者的心血管风险的影响。所述试验比较了当将利格列汀和安慰剂添加到糖尿病(HbA1c)、心血管风险因素和肾脏疾病的护理标准治疗中并且与之同时使用时，利格列汀与安慰剂之间经历主要不良心血管事件(MACE)的风险。所述试验是事件驱动的，并且随访患者直到累积了至少611例主要结局事件。

总共治疗了6979名患者(利格列汀5mg＝3494；安慰剂＝3485)，并且对其进行了中位时间为2.2年的随访(治疗中中位时间为1.9年)。研究群体中大约80％为白种人，9％为亚洲人，并且6％为黑种人。平均年龄为66岁，并且63％为男性。

在基线时的平均HbA1c为8.0％，并且参与者的2型糖尿病平均持续时间大约为15年，另外的10％为当前吸烟者。试验群体包括1211名(17.4％)≥75岁的患者和4348名(62.3％)肾损害的患者。群体中大约19％患有中度肾损害(eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2)，群体中28％患有中重度损害(eGFR≥30至<45mL/min/1.73m2)，并且15％患有重度损害(eGFR<30mL/min/1.73m2)。总体而言，糖尿病药物的使用在各个治疗组之间是平衡的(二甲双胍54％、磺酰脲类32％和胰岛素57％)。降低心血管风险的药物的使用也是平衡的(阿司匹林62％、他汀类71％、ACE抑制剂或ARB 81％、β受体阻滞剂60％和钙通道阻滞剂41％)。

此项试验的主要终点是到首次出现三点(3P)MACE的时间。主要不良心脏事件定义为心血管死亡或非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风。统计分析计划测试了(3P)MACE出现的非劣效性。如果展现了非劣效性，则分层测试策略平行地包括对(3P)MACE的优越性和肾脏复合体。次要终点是肾脏复合体，定义为肾脏死亡或持续终末期肾脏疾病或eGFR持续降低40％或更多。

在2.2年的中位随访(治疗中中位时间为1.9年)后，当添加到护理标准中时，利格列汀没有增加主要不良心血管事件(MACE)或肾脏结局事件的风险(表1+表2和图1)。

表1和图1示出了此项试验的主要终点(CV死亡、非致命性MI或非致命性中风的首例事件的复合体(MACE))的结果。在两个治疗组中，(3P)MACE的发生率相似；安慰剂(56.3MACE/1000患者年)和利格列汀(57.7MACE/1000患者年)。相对于安慰剂，与利格列汀相关的MACE的估计危险比为1.02(95％CI；0.89，1.17)。此置信区间的上界为1.17，排除了大于1.3的预定义的风险边际。

表1在此项心血管和肾脏结局试验中依据治疗组的主要不良心血管事件(MACE)

*PY＝患者年

在此项试验中，因心力衰竭而住院的风险没有增加，这是另外的裁决事件。相对于安慰剂，与利格列汀相关的因心力衰竭而住院的估计危险比为0.90(95％CI；0.74，1.08)。在所述试验中，用利格列汀治疗的209名(6.0％)患者和用安慰剂治疗的226名(6.5％)患者因心力衰竭而住院。

在所述试验中，获得了99.7％的受试者的生命状态。在此项试验期间总共记录了740例死亡(表3)。在这些死亡中，70％被裁决为心血管死亡。治疗组之间因所有原因死亡的风险在统计学上没有差异(HR：0.98；95％CI：0.84，1.13)。

表3在此项心血管和肾脏结局试验中依据治疗组的死亡

在两个治疗组中，肾脏复合体(定义为肾脏死亡或持续终末期肾脏疾病或eGFR持续降低40％或更多)的发生率是相似的；安慰剂(46.6肾脏复合体/1000患者年)和利格列汀(48.9肾脏复合体/1000患者年)。相对于安慰剂，与利格列汀相关的肾脏复合体的估计危险比为1.04(95％CI；0.89，1.22)。

表2在此项心血管和肾脏结局试验中依据治疗组的肾脏结局事件

*PY＝患者年

在分析蛋白尿进展(从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿)时，观察到利格列汀相比于安慰剂的危险比为0.86(95％CI 0.78，0.95)。

利格列汀相比于安慰剂的到首次出现复合微血管终点(肾脏和眼部结局的)的时间的估计危险比为0.86(95％CI 0.78，0.95)；主要由蛋白尿进展驱动。肾脏和眼部结局的微血管终点定义为肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝或玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变或玻璃体出血或糖尿病相关性失明的复合体。

安全性：

此项结局研究评价了利格列汀相比于安慰剂在患有2型糖尿病并且具有增加的CV风险(由已确立的大血管或肾脏疾病史证明的)的患者中的心血管和肾脏安全性。所述研究包括3494名用利格列汀(5mg)治疗的患者和3485名用安慰剂治疗的患者。将两种治疗均添加到针对HbA1c和CV风险因素的区域标准的护理标准中。此项研究的安全性数据与利格列汀的先前的已知安全特性一致。在接受利格列汀的患者中的不良事件和严重不良事件的总发生率与在接受安慰剂的患者中的相似。没有观察到新的安全性发现。

在所治疗的群体中，在3.0％的用利格列汀的患者中和在3.1％的用安慰剂的患者中报告了严重的降血糖事件(需要帮助)。在基线时使用磺脲类的患者中，重度低血糖症的发生率在经利格列汀治疗的患者中为2.0％，而在经安慰剂治疗的患者中为1.7％。在基线时使用胰岛素的患者中，重度低血糖症的发生率在经利格列汀治疗的患者中为4.4％，而在经安慰剂治疗的患者中为4.9％。

在整个研究观察期中，在9名(0.3％)用利格列汀治疗的患者中和在5名(0.1％)用安慰剂治疗的患者中报告了经裁决的急性胰腺炎。

在此项研究中，在7名(0.2％)用利格列汀治疗的患者中和在无用安慰剂治疗的患者中报告了大疱性类天疱疮。

结论：

此项试验评价了在处于高心血管风险的2型糖尿病患者中利格列汀对心血管和肾结局的影响。与用DPP-4抑制剂的其他已完成的CV结局试验不同，此项试验除了患有已确立的大血管疾病的那些患者外，还包括特别高比例的患有常见的肾病的患者，从而研究了对心血管和肾脏事件高度脆弱的群体。在此项试验中，在到首次出现CV死亡、非致命性MI或非致命性中风(3P-MACE)的时间方面，在护理标准之上，显示利格列汀不劣于安慰剂。因心力衰竭而住院或任何其他心力衰竭终点的风险也没有增加。在到首次出现肾脏死亡、持续ESRD或相对于基线eGFR持续降低40％或更多的时间方面，利格列汀与安慰剂是可比较的。利格列汀降低了蛋白尿以及HbA1c，而不增加低血糖症的风险。利格列汀总体上是良好耐受的，并且在此项研究中的安全特性与已知的药物特性一致。总之，在患有已确立的大血管和/或常见的肾病的CV高风险群体中已经证明了利格列汀的心血管和肾脏安全性。

因此：

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗而不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中用利格列汀治疗导致如本说明书的表1所示的三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，如例如导致相对于用安慰剂治疗，三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险的危险比(HR)为1.02(95％CI；0.89，1.17)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗而不增加因心力衰竭而住院的风险。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中用利格列汀治疗导致如本说明书的图2所示的因心力衰竭而住院的风险，如例如导致相对于用安慰剂治疗，因心力衰竭而住院的风险的危险比(HR)为0.90(95％CI；0.74，1.08)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗而不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中用利格列汀治疗导致如本说明书的表2所示的关键肾脏结局事件的风险，如例如导致相对于用安慰剂治疗，肾脏结局事件的风险的危险比(HR)为1.04(95％CI；0.89，1.22)。

本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于：

i)利格列汀不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)利格列汀不增加因心力衰竭而住院的风险，和/或

iii)利格列汀不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗而不增加因所有原因死亡(全因死亡)的风险。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中用利格列汀治疗导致如本说明书的表3所示的全因死亡的风险，如例如导致相对于用安慰剂治疗，全因死亡的危险比(HR)为0.98(95％CI；0.84，1.13)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗而不增加因心血管原因死亡(CV死亡)的风险。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中用利格列汀治疗导致如本说明书的表3所示的CV死亡的风险，如例如导致相对于用安慰剂治疗，CV死亡的危险比(HR)为0.96(95％CI；0.81，1.14)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗不会导致(例如在2.2.年时)3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险的危险比(HR)显著大于1(例如3P-MACE的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.89至1.17)，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗不会导致(例如在2.2.年时)关键肾脏结局事件的风险的危险比(HR)显著大于1(例如关键肾脏结局事件的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.89至1.22)，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗导致(例如在2.2.年时)因心力衰竭而住院的比率在数值上降低和/或不会导致因心力衰竭而住院的风险的危险比(HR)显著大于1(例如因心力衰竭而住院的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.74至1.08)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗导致(例如在2.2.年时)因所有原因死亡的比率在数值上降低和/或不会导致因所有原因死亡的风险的危险比(HR)显著大于1(例如全因死亡的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.84至1.12)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗导致(例如在2.2.年时)心血管死亡的比率在数值上降低和/或不会导致心血管死亡的风险的危险比(HR)显著大于1(例如CV死亡的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.81至1.14)。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗同时降低蛋白尿进展的风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗导致(例如在2.2.年时)蛋白尿进展的比率在数值上降低和/或导致蛋白尿进展的风险的危险比(HR)显著小于1(例如蛋白尿进展的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.78至0.95，如例如0.86)，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗同时降低蛋白尿进展的风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，其中蛋白尿进展的所述风险与安慰剂相比降低了约5％至约25％或约10％至约20％，如与安慰剂相比降低了约14％。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗同时降低微血管肾脏和/或眼部并发症的风险，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中相对于安慰剂治疗，所述利格列汀治疗导致(例如在2.2.年时)微血管肾脏和/或眼部并发症的比率在数值上降低和/或导致微血管肾脏和/或眼部并发症的风险的危险比(HR)显著小于1(例如蛋白尿进展的风险的HR的95％置信区间(CI)为0.78至0.95，如例如0.86)，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗同时降低微血管肾脏和/或眼部并发症的风险，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明，其中微血管肾脏和/或眼部并发症的所述风险与安慰剂相比降低了约5％至约25％或约10％至约20％，如与安慰剂相比降低了约14％。

本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于：

i)利格列汀不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)利格列汀不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)利格列汀不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％，和/或

iv)利格列汀预防蛋白尿进展或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿。

本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于：

i)利格列汀不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)利格列汀不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)利格列汀不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％，

iv)利格列汀预防蛋白尿进展或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

v)利格列汀预防微血管肾脏和/或眼部并发症或降低其风险，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明。

本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀如下实现(例如在2.2.年时)所述治疗：

i)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加(一种或多种)三点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述一种或多种三点主要不良心血管事件(3P-MACE)选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和非致命性中风，

ii)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加全因死亡的风险，

iv)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加心血管(CV)死亡的风险，

v)与用安慰剂治疗的患者相比，不增加(一种或多种)肾脏结局事件的风险，其中所述一种或多种肾脏结局事件选自肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多，

vi)与用安慰剂治疗的患者相比，预防蛋白尿进展、延迟其出现或降低其风险，其中所述蛋白尿进展选自从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

vii)与用安慰剂治疗的患者相比，预防(一种或多种)微血管肾脏和/或眼部并发症、延迟其出现或降低其风险，其中所述一种或多种微血管肾脏和/或眼部并发症选自肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和糖尿病相关性失明。

本发明涉及任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者(特别是不增加心血管和/或肾脏并发症或事件的风险)的方法，所述方法包括向所述有需要的患者施用任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风的(主要心血管，3P-MACE)复合终点的比率，和/或

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加因心力衰竭而住院的比率，和/或

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加全因死亡的比率，和/或

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加心血管死亡的比率，和/或

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％或更多的(次要肾脏)复合终点的比率，和/或

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿的(蛋白尿进展)复合终点的比率，和/或

其中与用安慰剂治疗的患者相比，用利格列汀对所述患者进行的治疗不增加肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展，使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血或糖尿病相关性失明的复合(微血管、肾脏和眼部结局)终点的比率。

在某些情况下，本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于利格列汀降低因心力衰竭而住院的风险、预防因心力衰竭而住院或延迟其出现(到首次出现的时间)。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂(其不包括胰岛素)组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于利格列汀降低因心力衰竭而住院的风险、预防因心力衰竭而住院或延迟其出现(到首次出现的时间)，其中所述患者没有正在接受用胰岛素进行的背景药物治疗。

在某些情况下，本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于利格列汀降低蛋白尿进展的风险、预防蛋白尿进展、减慢蛋白尿进展或延迟其出现(到首次出现的时间)，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿。

在一个实施方案中，蛋白尿进展的所述风险与安慰剂相比被所述治疗降低了约5％至约25％或约10％至约20％，如与安慰剂相比降低了约14％。

在某些情况下，本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于利格列汀降低微血管肾脏和/或眼部并发症的风险、预防微血管肾脏和/或眼部并发症或延迟其出现(到首次出现的时间)，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明。

在一个实施方案中，微血管肾脏和/或眼部并发症的所述风险与安慰剂相比被所述治疗降低了约5％至约25％或约10％至约20％，如与安慰剂相比降低了约14％。

在一个具体的实施方案中，根据本发明的患者是患有糖尿病(例如1型或2型糖尿病或LADA，特别是2型糖尿病)的受试者。

特别地，根据本发明的患者是人，特别是成人。

特别地，根据本发明的患者是2型糖尿病人类患者。

根据本发明的糖尿病(优选2型糖尿病)患者包括具有高或增加的心血管(CV)和/或肾脏风险(如例如由已确立的大血管和/或肾脏疾病史证明的(例如如本文所定义的))的患者，如例如其中所述糖尿病患者具有伴有或不伴有大血管(心血管)疾病的常见的肾病或肾功能受损的证据，如通过i)蛋白尿和先前大血管疾病和/或ii)具有预定义的尿白蛋白肌酐比值(UACR)的肾功能受损所定义的，例如如本文(例如状况a、状况b、状况I或状况II)所定义的。

在一个特定的实施方案中，根据本发明的糖尿病患者包括患有(已经患有)(微和/或大)血管疾病、并发症或事件或处于其风险的患者，例如此类患者处于高血管风险，尤其是处于高CV和肾并发症二者或(主要)事件的风险，特别是此类患者具有伴有或不伴有CV疾病的肾功能受损的证据。

例如，根据本发明的处于高血管风险的此类患者具有(状况a)：

既有

蛋白尿(例如微量和大量蛋白尿)

又有

先前大血管(例如心或脑血管)疾病(如例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、(缺血性或出血性)中风、颈动脉疾病和/或外周动脉疾病)；

和/或

抑或

伴有大量蛋白尿的(轻度或中度)肾损害(例如CKD 1、2或3期，如CKD1、2(轻度)或3a(轻度-中度)期，优选地eGFR≥45-75mL/min/1.73m

抑或

伴有或不伴有任何蛋白尿(如例如伴有或不伴有微量或大量蛋白尿)的(中度或重度)肾损害(例如CKD 3或4期，如CKD 3b(中度-重度)或4(重度)期，优选地eGFR为15-45mL/min/1.73m

更详细地，根据本发明的处于高血管风险的这样的患者是具有(状况b)的患者(优选糖尿病、特别是2型糖尿病患者)：

(i)蛋白尿(微量或大量)(如例如尿白蛋白肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿液)或≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))和

先前大血管疾病，如例如定义为a)至f)中的一项或多项：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支血管冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病；

和/或

(ii)肾功能受损(例如伴有或不伴有CV合并症)，如例如通过以下所定义的：

·具有15-45mL/min/1.73m

·具有≥45-75mL/min/1.73m

进一步更详细地，根据本发明的处于高血管风险的这样的患者是具有状况I(实施方案1)和/或具有状况II(实施方案2)的患者(优选糖尿病、特别是2型糖尿病患者)，每种状况定义如下。

状况I：

蛋白尿(如例如尿白蛋白肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿液)或≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))和

先前大血管疾病，如例如定义为a)至f)中的一项或多项：

a)先前心肌梗塞(例如>2个月)，

b)晚期冠状动脉疾病，如例如通过以下中的任一项所定义的：

·通过冠状动脉造影或CT血管造影，在2支或更多支主冠状动脉(例如LAD、CX或RCA)中的管腔直径缩窄≥50％，

·左主干冠状动脉的管腔直径缩窄≥50％，

·≥2支主冠状动脉的先前经皮或手术血运重建(例如≥2个月)，

·如例如1支主冠状动脉的先前经皮或手术血运重建(例如≥2个月)与通过对至少1支另外的主冠状动脉的冠状动脉造影或CT血管造影得出管腔直径缩窄≥50％的组合，

c)高风险单支血管冠状动脉疾病，如例如定义为存在一支主冠状动脉的管腔直径缩窄≥50％(例如在未进行血运重建的患者中通过冠状动脉造影或CT血管造影)，和以下中的至少一项：

·非侵入性负荷测试阳性，如例如通过以下任一项确认：

-在ST-T段异常的情况下，在不具有左束支传导阻滞、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)、左心室肥大伴有复极异常或起搏室性节律、心房颤动的患者中，ECG运动耐量测试阳性，

-示出了诱导的局部收缩期壁运动异常的负荷超声心动图阳性，

-示出了负荷诱导的可逆灌注异常的核素心肌灌注显像负荷测试阳性，

-被记录诊断为不稳定型心绞痛的出院患者(例如≥2-12个月)，

d)先前缺血性或出血性中风(例如>3个月)，

e)存在颈动脉疾病(例如有症状或无症状)，如例如通过以下任一项所记录的：

-成像技术显示估计为管腔直径缩窄≥50％的至少一处病变，

-先前经皮或手术颈动脉血运重建，

f)存在外周动脉疾病，如例如通过以下任一项所记录的：

-先前肢体血管成形术、支架术或搭桥手术，

-由于大循环功能不全造成先前肢体或足部截肢，

-在至少一个肢体中管腔直径缩窄≥50％的外周血管狭窄的血管造影证据(例如外周动脉的定义：髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉)，

状况II：

肾功能受损(例如伴有或不伴有CV合并症)，如例如通过以下所定义的：

·具有15-45mL/min/1.73m

·具有≥45-75mL/min/1.73m

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有长期存在的2型糖尿病(例如2型糖尿病的持续时间>5年或>10年或>15年)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于老年患者，例如≥65岁或≥75岁。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有肾损害的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有轻度肾损害(eGFR≥60至<90mL/min/1.73m2)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有中度肾损害(eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有中重度肾损害(eGFR≥30至<45mL/min/1.73m2)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有重度肾损害(eGFR<30mL/min/1.73m2)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于具有正常肾功能(eGFR≥90mL/min/1.73m2)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有微量蛋白尿(UACR 30-300mg/g)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有大量蛋白尿(UACR>300mg/g)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于具有正常蛋白尿(UACR<30mg/g)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于患有肾病的患者，如例如

患有i)蛋白尿，如例如微量蛋白尿(UACR 30-300mg/g)或大量蛋白尿(UACR>300mg/g)，和/或

ii)肾功能受损，如例如轻度(eGFR≥60至<90mL/min/1.73m2)、中度(eGFR≥45至<60mL/min/1.73m2)、中度/重度(eGFR≥30至<45mL/min/1.73m2)或重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)肾损害；

在一个具体的子实施方案中，根据本发明的患者同时患有蛋白尿和肾损害。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用一种或两种抗糖尿病背景药物的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种抗糖尿病背景药物(其包括二甲双胍)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种抗糖尿病背景药物(其包括磺酰脲类)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种抗糖尿病背景药物(其包括胰岛素)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种抗糖尿病背景药物(其不包括胰岛素)的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种背景药物以降低心血管风险的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种背景药物以降低心血管风险的患者，所述背景药物是阿司匹林或血小板聚集抑制剂。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种背景药物以降低心血管风险的患者，所述背景药物是他汀类。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种背景药物以降低心血管风险的患者，所述背景药物是ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂或ARB(血管紧张素受体阻滞剂)。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于用至少一种背景药物以降低心血管风险的患者，所述背景药物是ACE抑制剂、ARB、β受体阻滞剂、利尿剂或钙通道阻滞剂。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于超重的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于肥胖的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于正常体重的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于来自欧洲区域的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于来自北美洲区域的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于来自南美洲区域的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于来自亚洲区域的患者。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于处于高不良肾事件风险的患者(依据eGFR和蛋白尿类别的CKD的预后)：

高风险：

UACR(mg/g)>300且eGFR(ml/min/1.73m2)>60，或

UACR(mg/g)30-299且eGFR(ml/min/1.73m2)45-59，或

UACR(mg/g)<30且eGFR(ml/min/1.73m2)30-44。

在一个进一步的实施方案中，根据本发明的患者包括但不限于处于极高不良肾事件风险的患者(依据eGFR和蛋白尿类别的CKD的预后)：

极高风险：

UACR(mg/g)>300且eGFR(ml/min/1.73m2)45-59或30-44或<30，或

UACR(mg/g)30-299且eGFR(ml/min/1.73m2)30-44或<30，或

UACR(mg/g)<30且eGFR(ml/min/1.73m2)<30。

因此，本发明涉及任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，用于治疗患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险的糖尿病(优选2型糖尿病)患者，如例如患有心血管和/或微血管(例如肾脏)疾病和/或处于其风险的患者，如例如处于高或增加的血管(心脏-肾脏)风险(如例如上文和下文所述，例如具有状况a、状况b、状况I或状况II)的患者。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其特征在于所述患者是男性或女性患者，所述患者在开始用利格列汀治疗之前

·是未经药物治疗的或用任何抗糖尿病背景药物预治疗，排除连续7天或更多天用GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂进行治疗，

·接受至少8周每日剂量不变的抗糖尿病背景药物，其中如果胰岛素是背景疗法的一部分，则与开始时每日胰岛素剂量相比，在8周内平均每日胰岛素剂量变化不应当超过10％，

·具有≥6.5％且≤10.0％的HbA1c，

·具有≤45kg/m2的体重指数(BMI)，并且

·具有高心血管或肾脏事件风险，通过a)蛋白尿和先前大血管疾病和/或b)具有预定义的UACR的肾功能受损所定义的，如例如

(i)蛋白尿(微量或大量)(如例如尿白蛋白肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿液)或≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))和

先前大血管疾病，如例如定义为a)至f)中的一项或多项：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支血管冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病；

和/或

(ii)肾功能受损(例如伴有或不伴有CV合并症)，如例如通过以下所定义的：

·具有15-45mL/min/1.73m

·具有≥45-75mL/min/1.73m

而且，本发明涉及一种治疗具有增加的或高血管风险(例如增加的(微和/或大)血管疾病风险，如增加的心血管和/或肾脏风险)的糖尿病(优选2型糖尿病)患者的方法，所述风险是基于已确立的大血管疾病和/或微血管(肾脏)疾病(如例如在本文通过a)蛋白尿和先前大血管疾病和/或b)具有预定义的UACR的肾功能受损所定义的)(例如参见状况a、状况b、状况I或状况II)，所述方法包括用利格列汀(任选地与一种或多种其他活性剂组合)治疗所述患者。

此外，本发明涉及一种如下治疗处于增加的或高血管风险(例如处于增加的(微和/或大)血管疾病，如增加的心血管和/或肾脏风险)的糖尿病(优选2型糖尿病)患者的方法，所述风险是基于已确立的大血管疾病和/或微血管(肾脏)疾病(如例如本文所述的，例如具有状况a、状况b、状况I或状况II)，

i)不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％，

iv)预防蛋白尿进展或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

v)预防微血管肾脏和/或眼部并发症或降低其风险，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明；

所述方法包括用利格列汀(任选地与一种或多种其他活性剂组合)治疗所述患者。

在某些实施方案中，对患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险的患者进行的这种治疗可以进一步包括在用利格列汀治疗之前鉴定这样的患者的步骤，如例如基于已确立的大血管疾病和/或微血管(肾脏)疾病(如本文所述的)(如例如基于伴有或不伴有CV疾病的肾功能受损的证据，如本文所述的，例如参见状况a、状况b、状况I或状况II)。

又因此，本发明涉及用于治疗有需要的患者的糖尿病(优选2型糖尿病)的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中所述治疗的特征在于：

i)利格列汀不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)利格列汀不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)利格列汀不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％，

iv)利格列汀预防蛋白尿进展或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

v)利格列汀预防微血管肾脏和/或眼部并发症或降低其风险，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明；

包括在患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险的(人类)患者中，所述患者是如例如患有心血管和/或微血管(例如肾脏)疾病和/或处于其风险的患者，如例如处于高或增加的血管(心脏-肾脏)风险(如例如上文和下文所述，例如具有状况a、状况b、状况I或状况II)的患者。

在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗处于心力衰竭风险的糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，

其中利格列汀实现所述治疗而不增加因心力衰竭而住院的风险。

在一个进一步的实施方案中，本发明涉及一种治疗处于心力衰竭风险的糖尿病(优选2型糖尿病)患者而不增加因心力衰竭而住院的风险的方法，所述方法包括用利格列汀(任选地与一种或多种其他活性剂组合)治疗所述患者。

对具有心力衰竭风险的患者进行的这种治疗可以进一步包括在用利格列汀治疗之前鉴定这样的患者的步骤，如例如基于已确立的大血管疾病和/或微血管(肾脏)疾病(如本文所述的)(如例如基于伴有或不伴有CV疾病的肾功能受损的证据，如本文所述的，例如具有状况a、状况b、状况I或状况II)。

仍又因此，本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，

i)其中利格列汀实现所述治疗而不增加3点主要不良心血管事件(3P-MACE)的风险，其中所述3点主要不良心血管事件(3P-MACE)包括心血管死亡、非致命性心肌梗塞(MI)和/或非致命性中风，

ii)其中利格列汀实现所述治疗而不增加因心力衰竭而住院的风险，

iii)其中利格列汀实现所述治疗而不增加关键肾脏结局事件的风险，其中所述关键肾脏结局事件包括肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和/或估计肾小球滤过率(eGFR)持续降低40％，

iv)其中利格列汀实现所述治疗同时预防蛋白尿进展或降低其风险，其中所述蛋白尿进展包括从正常蛋白尿变为微量或大量蛋白尿和/或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿，和/或

v)其中利格列汀实现所述治疗同时预防微血管肾脏和/或眼部并发症或降低其风险，其中所述微血管肾脏和/或眼部并发症包括肾脏死亡、持续ESRD、eGFR持续降低≥50％、蛋白尿进展、使用视网膜光凝、使用玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血和/或糖尿病相关性失明；

包括在处于高或增加的血管(心脏-肾脏)风险(如处于高或增加的心血管和/或肾脏事件风险)的(人类)患者中，所述风险是如基于已确立的大血管疾病和/或肾脏疾病(史)(例如蛋白尿和/或肾功能受损)，如通过i)蛋白尿和先前大血管疾病和/或ii)具有预定义的尿白蛋白肌酐比值(UACR)的肾功能受损所定义的，如患有：

(i)蛋白尿(微量或大量)(如例如尿白蛋白肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿液)或≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))和

先前大血管疾病，如例如定义为a)至f)中的一项或多项：

a)先前心肌梗塞，

b)晚期冠状动脉疾病，

c)高风险单支血管冠状动脉疾病，

d)先前缺血性或出血性中风，

e)存在颈动脉疾病，

f)存在外周动脉疾病；

和/或

(ii)肾功能受损(例如伴有或不伴有CV合并症)，如例如通过以下所定义的：

·具有15-45mL/min/1.73m

·具有≥45-75mL/min/1.73m

在某些情况下，本发明涉及用于治疗糖尿病(优选2型糖尿病)患者的任选地与一种或多种其他活性剂组合的利格列汀，其中利格列汀实现所述治疗同时降低微血管(肾脏或眼部)或大血管(心或脑血管)疾病、并发症或事件的风险，预防所述疾病、并发症或事件，保护免于所述疾病、并发症或事件，延迟所述疾病、并发症或事件的出现，延迟所述疾病、并发症或事件的进展和/或治疗所述疾病、并发症或事件；包括在患有(微和/或大)血管疾病或处于其风险的(人类)患者中，所述患者是如例如患有心血管和/或微血管(例如肾脏)疾病和/或处于其风险的患者，如例如处于高或增加的血管(心脏-肾脏)风险(如例如上文和下文所述，例如具有状况a、状况b、状况I或状况II)的患者。

在本申请的含义或目的内，利格列汀的任何风险特征/特性都可以是相对于安慰剂的。数据的任何(风险)分析都可以基于危险比(HR)(及其统计显著性)，如在使用(在护理标准之上)的利格列汀与安慰剂相比的药物研究中发现的。可替代地，数据的任何分析都可以基于数值差异(例如发生的数量，如例如未达到统计显著性)，如在使用(在护理标准之上)的利格列汀与安慰剂相比的药物研究中发现的。

出于本发明的目的，用利格列汀(优选每天5mg，口服施用，任选地与一种或多种其他活性物质例如如本文所述的那些组合)治疗的持续时间可以经过漫长的时间段，如例如至少1-5年或至少12-48个月或至少18-54个月，优选至少约20-24个月。在一个实施方案中，所述中位治疗暴露是至少约1.8或1.9年。在一个实施方案中，对所述患者进行了至少2.2年的随访。

根据前述和以下说明(包括实施例和权利要求书)，本发明的其他方面对于技术人员而言变得清楚。

发明详细说明

在本发明内要强调的特别优选的DPP-4抑制剂是利格列汀。如本文所用的术语“利格列汀”是指利格列汀或其药学上可接受的盐，包括其水合物和溶剂化物，以及其无定形或结晶形式，优选地，利格列汀是指1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。

优选地，以5mg的口服每日剂量施用利格列汀(例如2.5mg每日两次，或优选地5mg每日一次)。

进一步的实施方案：

在一个实施方案中，如本文所提及的糖尿病患者可以包括先前未曾用抗糖尿病药物治疗的患者(未经药物治疗的患者)。因此，在一个实施方案中，本文所述的治疗可以用于未经治疗的患者。在本发明的治疗的某些实施方案中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以在此类患者中单独使用或与一种或多种其他抗糖尿病药组合使用。在另一个实施方案中，在本发明含义内的糖尿病患者可以包括用常规抗糖尿病背景药物预治疗的患者，如例如患有晚期(advanced或late stage)2型糖尿病的患者(包括常规抗糖尿病疗法失败的患者)，如例如用一种、两种或更多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物时血糖控制不足的患者，如例如尽管用二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、格列奈类(glinide)、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物、或α-葡萄糖苷酶抑制剂进行了(单一)疗法或者尽管用二甲双胍/磺酰脲类、二甲双胍/噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲类/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲类、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲类/胰岛素进行了双重组合疗法仍未充分控制血糖的患者。因此，在一个实施方案中，本文所述的治疗可以用于经历过疗法(例如经历过如本文所提到的常规口服和/或非口服抗糖尿病单一或双重或三联组合药物的疗法)的患者。在本发明的疗法的某些实施方案中，在此类患者中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以在现有或正在进行的常规口服和/或非口服抗糖尿病单一或双重或三联组合药物(此类患者被此类药物预治疗或经历过此类药物)之上使用或添加。

例如，如本文所提及的糖尿病患者(特别是未充分控制血糖的2型糖尿病患者)可以是从未接受过治疗的或用一种或多种(例如一种或两种)选自二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)和胰岛素或胰岛素类似物的常规抗糖尿病药剂预治疗的，如例如用以下预治疗或经历过以下：

二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类或格列奈类单一疗法，或二甲双胍+α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍+磺酰脲类、二甲双胍+格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂+磺酰脲类或α-葡萄糖苷酶抑制剂+格列奈类双重组合疗法。

在与此类从未接受过治疗的患者有关的某些实施方案中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以用作单一疗法，或用作初始组合疗法，如例如与二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、GLP-1或GLP-1类似物、或胰岛素或胰岛素类似物；优选地作为单一疗法。

在与用一种或两种常规抗糖尿病药剂预治疗或经历过一种或两种常规抗糖尿病药剂的此类患者有关的某些实施方案中，所述DPP-4抑制剂(优选利格列汀)可以在尽管用所述一种或多种常规抗糖尿病药剂进行了疗法仍未充分控制血糖的患者中用作添加组合疗法，即添加到用所述一种或两种常规抗糖尿病药的现有或背景疗法中，如例如作为对一种或多种(例如一种或两种)常规抗糖尿病药的添加疗法，所述常规抗糖尿病药选自二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)、GLP-1或GLP-1类似物以及胰岛素或胰岛素类似物，如例如：

作为二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类或格列奈类的添加疗法；

或者作为二甲双胍+α-葡萄糖苷酶抑制剂、二甲双胍+磺酰脲类、二甲双胍+格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂+磺酰脲类或α-葡萄糖苷酶抑制剂+格列奈类的添加疗法；

或者作为胰岛素的添加疗法，有或没有二甲双胍、噻唑烷二酮(特别是吡格列酮)、磺酰脲类、格列奈类或α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、伏格列波糖)。

如本文所述的糖尿病患者的进一步的实施方案可以涉及无资格进行二甲双胍疗法的患者，包括

-禁忌二甲双胍疗法的患者，例如根据标签具有针对二甲双胍疗法的一种或多种禁忌症的患者，如例如具有至少一种选自以下的禁忌症的患者：

肾脏疾病、肾损害或肾功能异常(例如，如当地批准的二甲双胍产品信息所规定的)，

脱水，

不稳定性或急性充血性心力衰竭，

急性或慢性代谢性酸中毒和

遗传性半乳糖不耐受；

以及

-经受因二甲双胍引起的一种或多种不可忍受的副作用(特别是与二甲双胍相关的胃肠道副作用)的患者，如例如经受至少一种选自以下的胃肠道副作用的患者：

恶心，

呕吐，

腹泻，

肠气和

重度腹部不适。

如本文所提及的糖尿病患者的进一步的实施方案可以包括但不限于那些不适合正常二甲双胍疗法的糖尿病患者，如例如那些因耐受性降低、不耐受性或针对二甲双胍的禁忌症或者肾功能(轻度)受损/降低而需要降低剂量的二甲双胍疗法的糖尿病患者(包括老年患者，如例如≥60-65岁)。

糖尿病患者的进一步的实施方案可以涉及具有肾脏疾病、肾功能异常或者肾功能不足或损害(包括轻度、中度和/或重度肾损害)的患者，例如如可以通过血清肌酐水平升高(例如血清肌酐水平高于其年龄正常上限，例如≥130-150μmol/l，或男性≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)，女性≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或肌酐清除异常(例如肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/min)所表明的(如果没有另行说明)。

在此背景下，在一个进一步的实施方案中，轻度肾损害可以例如通过50-80ml/min的肌酐清除率(大约相当于男性血清肌酸水平≤1.7mg/dL，女性血清肌酸水平≤1.5mg/dL)所表明的(如果没有另行说明)；中度肾损害可以例如通过30-50ml/min的肌酐清除率(大约相当于男性血清肌酐水平>1.7至≤3.0mg/dL，女性血清肌酐水平>1.5至≤2.5mg/dL)所表明的(如果没有另行说明)；并且重度肾损害可以例如通过<30ml/min的肌酐清除率(大约相当于男性血清肌酐水平>3.0mg/dL，女性血清肌酐水平>2.5mg/dL)所表明的(如果没有另行说明)。患有晚期肾脏疾病的患者需要进行透析(例如血液透析或腹膜透析)。

在另一个进一步的实施方案中，患有肾脏疾病、肾功能异常或肾损害的患者可以包括患有慢性肾功能不全或损害的患者，可以根据肾小球滤过率(GFR，ml/min/1.73m

慢性肾病及其分期(CKD 1-5)通常可以进行相应的表征或分类，如基于肾损伤(蛋白尿)或估计肾小球滤过率受损(GFR<60[ml/min/1.73m

可以例如如本文所公开的和/或通过尿白蛋白肌酐比值(如通常UACR≥30mg/g，在一些情况下≥20μg/min白蛋白排泄率)对蛋白尿分期进行分类，如例如微量蛋白尿可以例如按UACR 30-300mg/g(在一些情况下20-200μg/min)进行分类，或者在另一个实施方案中按UACR 30-200mg/g进行分类；和/或大量蛋白尿可以例如按UACR>300mg/g(在一些情况下>200μg/min)进行分类，或者在另一个实施方案中按UACR>200mg/g进行分类。极高的UACR≥2000mg/g可以分类为肾病的。

糖尿病患者的进一步的实施方案可以涉及尽管用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)进行了疗法仍蛋白尿控制不足的患者。

糖尿病患者的进一步的实施方案可以涉及具有微(肾血管)和/或大(心血管)疾病史和/或药物治疗的患者(优选糖尿病患者，特别是2型糖尿病患者)，如CKD/糖尿病肾病、肾损害和/或(微量或大量)蛋白尿和/或大血管疾病(例如冠状动脉疾病、外周动脉疾病、脑血管疾病、高血压)和/或微血管疾病(例如糖尿病肾病、神经病变、视网膜病变)；和/或用乙酰水杨酸、降压和/或降脂药物，如例如用乙酰水杨酸、ACE抑制剂、ARB、β受体阻滞剂、钙拮抗剂或利尿剂或其组合进行(先前或正在进行)的疗法和/或用贝特类、烟酸或他汀类或其组合进行(先前或正在进行)的疗法。

糖尿病患者的进一步的实施方案可以涉及患有糖尿病肾病的患者(用或不用如例如用ACEi或ARB的另外的标准背景疗法)，例如包括如年龄≥65岁的通常具有更长的糖尿病持续时间(>5年)、肾损害(如轻度(60至<90eGFR ml/min/1.73m

糖尿病患者的进一步的实施方案可以涉及患有糖尿病肾病的患者，特别是在那些用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)进行(例如先前或正在进行)的疗法的患者中，如例如尽管用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和/或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)进行了疗法仍蛋白尿控制不足的患者。

所述DPP-4抑制剂可以与背景药物(如例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂(ARB))组合施用至(例如在其之上、添加)所述患者。

在本发明内，应理解，根据本发明的组合、组合物或组合使用可以设想活性组分或成分的同时、顺序或分开施用。

在此上下文中，在本发明含义内的“组合”或“组合的”可以包括但不限于固定和非固定(例如自由)形式(包括试剂盒)和用途，如例如组分或成分的同时、顺序或分开使用。

本发明的组合施用可以通过将活性组分或成分一起施用来进行，如例如通过将它们以一种单一配制品或剂型或者以两种单独的配制品或剂型同时施用来进行。可替代地，所述施用可以通过将活性组分或成分顺序施用来进行，如例如以两种单独的配制品或剂型相继施用。

对于本发明的组合疗法，活性组分或成分可以分开施用(这意味着它们分开配制)或一起配制(这意味着将它们以同一制剂或同一剂型配制)。因此，本发明的组合的一种要素的施用可以在施用所述组合的其他要素之前、同时或之后进行。

除非另行说明，否则组合疗法可以指代一线、二线或三线疗法，或初始或添加组合疗法或替代疗法。

除非另行说明，否则单一疗法可以指代一线疗法(例如对仅通过饮食和运动未充分控制血糖的患者进行的疗法，如例如未经药物治疗的患者，典型地是诊断后早期患者和/或先前未用抗糖尿病药剂治疗的患者和/或无资格进行二甲双胍疗法的患者(如例如由于肾损害而禁忌二甲双胍疗法的患者，或如例如由于不耐受而不适合二甲双胍疗法的患者)。

除非另行说明，否则添加组合疗法可以指代二线或三线疗法(例如对尽管(饮食和运动加上)用一种或两种常规抗糖尿病药剂进行了疗法仍未充分控制血糖的患者进行的疗法，典型地是用一种或两种抗糖尿病药剂预治疗的患者，如例如用此类现有抗糖尿病背景药物的患者)。

除非另行说明，否则初始组合疗法可以指代一线疗法(例如对仅通过饮食和运动未充分控制血糖的患者进行的疗法，如例如未经药物治疗的患者，典型地是诊断后早期患者和/或先前未用抗糖尿病药剂治疗的患者)。

由于不同的代谢功能性障碍通常同时发生，因此经常指示将许多不同的活性成分相互组合。因此，根据诊断出的功能性障碍，如果将DPP-4抑制剂与一种或多种用于各障碍的常用活性物质(如例如选自其他抗糖尿病物质的一种或多种活性物质，尤其是降低血糖水平或血液中的脂质水平、升高血液中的HDL水平、降低血压或是在动脉粥样硬化或肥胖症的治疗中指定的活性物质)组合，可以获得改善的治疗结局。

上面所提到的DPP-4抑制剂除用于单一疗法外，还可以与一种或多种其他活性物质联合使用，从而可以获得改善的治疗结果。这样的组合治疗可以作为物质的自由组合或以固定组合的形式给予，例如在片剂或胶囊剂中。为此所需的组合配偶体的药物配制品可以作为药物组合物商购获得，或者可以由技术人员使用常规方法配制。可以作为药物组合物商业获得的活性物质在现有技术的许多地方都有描述，例如在每年出现的药物清单、制药行业联邦协会的“Rote

抗糖尿病组合配偶体的例子为二甲双胍；磺酰脲类，如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、糖适平、格列波脲和格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮，如罗格列酮和吡格列酮；α-葡萄糖苷酶阻滞剂，如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇；胰岛素和胰岛素类似物，如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、替格胰岛素(insulin tregopil)、胰岛素锌悬液和甘精胰岛素；胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽或达伐林肽(davalintide))；GLP-1和GLP-1类似物，如依森泰德(Exendin-4)，例如艾塞那肽、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽、他司鲁泰、利西拉肽(AVE-0010)、LY-2428757(GLP-1的聚乙二醇化形式)、杜拉鲁肽(LY-2189265)、索马鲁肽或阿必鲁肽；和/或SGLT2抑制剂，如例如达格列净、舍格列净(KGT-1251)、阿格列净、坎格列净、伊格列净、鲁格列净或托格列净。

二甲双胍通常使用各种给药方案以每天约500mg至2000mg直至2500mg不等的剂量给予：从约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或者每天一次或两次约300mg至1000mg，或者按以下剂量的延迟释放二甲双胍给予：每天一次或两次约100mg至1000mg或优选地500mg至1000mg或者每天一次约500mg至2000mg。具体的剂量强度可以是250、500、625、750、850和1000mg盐酸二甲双胍。

吡格列酮的剂量通常为每天一次约1-10mg、15mg、30mg或45mg。

罗格列酮通常以每天一次(或分两次)4至8mg的剂量(典型剂量强度为2、4和8mg)给予。

格列本脲(优降糖)通常以每天一次(或分两次)2.5-5至20mg的剂量(典型剂量强度为1.25、2.5和5mg)给予，或者按以下剂量的微粉状格列本脲给予：每天一次(或分两次)0.75-3至12mg(典型剂量强度为1.5、3、4.5和6mg)。

格列吡嗪通常以每天一次(或最多40mg分两次)2.5至10-20mg的剂量(典型剂量强度为5和10mg)给予，或者按以下剂量的缓释格列本脲给予：每天一次5至10mg(最多20mg)(典型剂量强度为2.5、5和10mg)。

格列美脲通常以每天一次1-2至4mg(最多8mg)的剂量(典型剂量强度为1、2和4mg)给予。

格列本脲/二甲双胍的双重组合通常以每日一次1.25/250至每日两次10/1000mg的剂量给予。(典型剂量强度为1.25/250、2.5/500和5/500mg)。

格列吡嗪/二甲双胍的双重组合通常以每日两次2.5/250至10/1000mg的剂量(典型剂量强度为2.5/250、2.5/500和5/500mg)给予。

格列美脲/二甲双胍的双重组合通常以每日两次1/250至4/1000mg的剂量给予。

罗格列酮/格列美脲的双重组合通常以每日一次或两次4/1至每日两次4/2mg的剂量(典型剂量强度为4/1、4/2、4/4、8/2和8/4mg)给予。

吡格列酮/格列美脲的双重组合通常以每日一次30/2至30/4mg的剂量(典型剂量强度为30/4和45/4mg)给予。

罗格列酮/二甲双胍的双重组合通常以每日两次1/500至4/1000mg的剂量(典型剂量强度为1/500、2/500、4/500、2/1000和4/1000mg)给予。

吡格列酮/二甲双胍的双重组合通常以每日一次或每天15/500至每日三次15/850mg的剂量(典型剂量强度为15/500和15/850mg)给予。

通常随餐以60至120mg的剂量给予非磺酰脲类胰岛素促分泌素那格列奈(最多360mg/天，典型剂量强度为60和120mg)；通常随餐以0.5至4mg的剂量给予瑞格列奈(最多16mg/天，典型剂量强度为0.5、1和2mg)。瑞格列奈/二甲双胍的双重组合的可用剂量强度为1/500和2/850mg。

通常随餐以25至100mg的剂量给予阿卡波糖。通常随餐以25至100mg的剂量给予米格列醇。

降低血液中脂质水平的组合配偶体的例子是HMG-CoA还原酶抑制剂，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀；贝特类，如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝特、吉非贝齐、依托贝特和羟乙茶碱安妥明(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂；PPAR-α/δ激动剂；酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC 2.3.1.26)的抑制剂，如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，如依折麦布(ezetimib)；与胆汁酸结合的物质，如消胆胺、考来替泊和考来维仑；胆汁酸转运蛋白抑制剂；HDL调节活性物质，如D4F、反向D4F、LXR调节活性物质和FXR调节活性物质；CETP抑制剂，如托彻普、JTT-705(达塞曲匹)或WO 2007/005572的化合物12(安塞曲匹)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如洛美他派)；以及ApoB100反义RNA。

阿托伐他汀的剂量通常为每天一次1mg至40mg或10mg至80mg。

降低血压的组合配偶体的例子是β受体阻滞剂，如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔和卡维地洛；利尿剂，如氢氯噻嗪、氯噻酮、希伯胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、加洛帕米和地尔硫卓；ACE抑制剂，如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、奎那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；以及血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)，如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和依普罗沙坦。

替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。

增加血液中HDL水平的组合配偶体的例子是胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂肪酶抑制剂；ABC1的调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂；以及增加载脂蛋白A-I表达和/或血浆浓度的物质。

用于治疗肥胖症的组合配偶体的例子是西布曲明；四氢利普司他汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；alizyme(西替利司他)；右芬氟拉明；阿索开；大麻素受体1拮抗剂，如CB1拮抗剂利莫那班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特)；β3-AR激动剂，如SB-418790和AD-9677；5HT2c受体激动剂，如APD 356(氯卡色林)；肌生成抑制蛋白抑制剂；Acrp30和脂联素；硬脂酰CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；胃促生长素受体调节剂；Pyy3-36；食欲肽受体拮抗剂；和特索芬辛；以及双重组合安非他酮/纳曲酮、安非他酮/唑尼沙胺、托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀。

用于治疗动脉粥样硬化的组合配偶体的例子是磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶(如PDGF受体激酶)的抑制剂(50mg至600mg)(参见EP-A-564409、WO 98/35958、US 5093330、WO2004/005281和WO 2006/041976)；oxLDL抗体和oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；和VCAM-1抑制剂。

此外，出于根据本发明的目的，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与DPP-4的可除GLP-1之外的底物(特别是与DPP-4的抗炎底物)组合使用，DPP-4的此类底物包括例如但不限于以下中的一种或多种：

肠促胰岛素：

胰高血糖素样肽(GLP)-1

葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)

神经活性剂：

P物质

神经肽Y(NPY)

肽YY

能量稳态剂：

GLP-2

催乳素

垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)

其他激素：

PACAP 27

人绒毛膜促性腺激素α链

生长激素释放因子(GHRF)

黄体生成素α链

胰岛素样生长因子(IGF-1)

CCL8/嗜酸性粒细胞趋化因子

CCL22/巨噬细胞源趋化因子

CXCL9/γ-干扰素诱导单核因子

趋化因子：

CXCL10/γ-干扰素诱导蛋白10

CXCL11/干扰素诱导T细胞趋化因子

CCL3L1/巨噬细胞炎性蛋白1α亚型

LD78β

CXCL12/基质细胞衍生因子1α和β

其他：

脑啡肽、胃泌素释放肽、血管抑制因子-1、

肽组氨酸甲硫氨酸、促甲状腺素α

此外或另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种在治疗肾病中指定的活性物质组合使用，所述活性物质诸如选自利尿剂、ACE抑制剂和/或ARB。

此外或另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种在治疗或预防心血管疾病或事件(例如主要心血管事件)中指定的活性物质组合使用。

此外，任选地另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种抗血小板药剂(如例如(低剂量)阿司匹林(乙酰水杨酸)，选择性COX-2或非选择性COX-1/COX-2抑制剂，或ADP受体抑制剂如噻吩并吡啶(例如氯吡格雷或普拉格雷)、依诺格雷或替卡格雷，或者凝血酶受体拮抗剂如沃拉帕沙)组合使用。

又此外，任选地另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种抗凝血药剂(如例如肝素、香豆素(如华法林或苯丙香豆素)、因子Xa的五糖抑制剂(例如磺达肝癸钠)、或直接凝血酶抑制剂(如例如达比加群)、或因子Xa抑制剂(如例如利伐沙班或阿哌沙班或依度沙班或奥米沙班))组合使用。

仍又此外，任选地另外，本发明的某些DPP-4抑制剂可以与一种或多种用于治疗心力衰竭的药剂(如例如在WO 2007/128761中提到的那些)组合使用。

本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制。除了本文所述的那些之外，本发明的各种修改可以根据本公开文本而对于本领域技术人员变得清楚。此类修改旨在落入所附权利要求的范围内。

本文引用的所有专利申请都通过引用以其整体特此并入。

实施例

为了更充分地理解本发明，列出本文给出的实施例。根据实施例，本发明的其他实施方案、特征、效果、特性或方面将变得清楚。所述实施例用于举例说明本发明的原理而不是对其进行限制。

在处于高血管风险的患有2型糖尿病的患者中，评估心血管安全性和肾脏微血管结局的心血管和肾脏结局试验

处于高心血管和肾脏微血管风险的患有2型糖尿病的患者的治疗：

在患有2型糖尿病(如例如处于高血管风险和/或处于糖尿病性肾病晚期；如例如患有已确立的CV疾病、肾病或二者)的患者的相关群体中，可以如下研究用利格列汀(任选地与一种或多种其他活性物质例如一种或多种其他抗糖尿病药组合)治疗对心血管和肾脏(微血管)安全性、发病率和/或死亡率以及相关功效参数(例如HbA1c、空腹血浆葡萄糖、治疗可持续性)的长期影响：

2型糖尿病患者，其未充分控制血糖(未经治疗或用任何抗糖尿病背景药物预治疗，如果≥连续7天用GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂或SGLT-2抑制剂治疗则排除，例如HbA1c为6.5％-10％)和具有例如通过以下所定义的高心血管事件风险：

蛋白尿(微量或大量)和先前大血管疾病：例如根据如下文所指示的状况I所定义的；

和/或

肾功能受损：例如如根据如下文所指示的状况II所定义的；

状况I：

蛋白尿(如例如尿白蛋白肌酐比值(UACR)≥30mg/g肌酐或≥30mg/l(毫克白蛋白/升尿液)或≥30μg/min(微克白蛋白/分钟)或≥30mg/24h(毫克白蛋白/24小时))和

先前大血管疾病，如例如定义为a)至f)中的一项或多项：

a)先前心肌梗塞(例如>2个月)，

b)晚期冠状动脉疾病，如例如通过以下中的任一项所定义的：

·通过冠状动脉造影或CT血管造影，在2支或更多支主冠状动脉(例如LAD(左前降支)、CX(回旋支)或RCA(右冠状动脉))中的管腔直径缩窄≥50％，

·左主干冠状动脉的管腔直径缩窄≥50％，

·≥2支主冠状动脉的先前经皮或手术血运重建(例如≥2个月)，

·如例如1支主冠状动脉的先前经皮或手术血运重建(例如≥2个月)与通过对至少1支另外的主冠状动脉的冠状动脉造影或CT血管造影得出管腔直径缩窄≥50％的组合，

c)高风险单支血管冠状动脉疾病，如例如定义为存在一支主冠状动脉的管腔直径缩窄≥50％(例如在未进行血运重建的患者中通过冠状动脉造影或CT血管造影)，和以下中的至少一项：

·非侵入性负荷测试阳性，如例如通过以下任一项确认：

-在ST-T段异常的情况下，在不具有左束支传导阻滞、沃-帕-怀综合征、左心室肥大伴有复极异常或起搏室性节律、心房颤动的患者中，ECG运动耐量测试阳性，

-示出了诱导的局部收缩期壁运动异常的负荷超声心动图阳性，

-示出了负荷诱导的可逆灌注异常的核素心肌灌注显像负荷测试阳性，

-被记录诊断为不稳定型心绞痛的出院患者(例如≥2-12个月)，

d)先前缺血性或出血性中风(例如>3个月)，

e)存在颈动脉疾病(例如有症状或无症状)，如例如通过以下任一项所记录的：

-成像技术显示估计为管腔直径缩窄≥50％的至少一处病变，

-先前经皮或手术颈动脉血运重建，

f)存在外周动脉疾病，如例如通过以下任一项所记录的：

-先前肢体血管成形术、支架术或搭桥手术，

-由于大循环功能不全造成先前肢体或足部截肢，

-在至少一个肢体中管腔直径缩窄≥50％的外周血管狭窄的血管造影证据(例如外周动脉的定义：髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉)，

状况II：

肾功能受损(例如伴有或不伴有CV合并症)，如例如通过以下所定义的：

·具有15-45mL/min/1.73m

·具有≥45-75mL/min/1.73m

经长时间段(例如持续至少12-48个月，优选至少约20-24个月)用利格列汀治疗(优选5mg/天，口服施用，优选以片剂形式，任选地与一种或多种其他活性物质(例如如本文所述的那些)组合)，并且与已经用安慰剂(作为在护理标准之上的添加疗法)治疗的患者比较。

在相比于安慰剂的非劣效性或优越性中可发现相比于用安慰剂治疗的患者的治疗学成功的例如在以下方面的证据：到首次出现心血管或脑血管事件的(更长)时间，例如到首次出现以下复合CV终点组分中的任一项的时间：心血管死亡(包括致命性中风、致命性心肌梗塞和猝死)、非致命性心肌梗塞(排除沉默性心肌梗塞)、非致命性中风和(任选地)例如因心力衰竭住院；和/或

到首次出现肾脏微血管事件的(更长)时间，例如到首次出现以下复合肾脏终点组分中的任一项的时间：肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病(ESRD)和eGFR持续降低40％或更多(或50％或更多)。

可在任何以下的(更少)数量或首次出现所经过(更长)时间方面发现另外的治疗学成功：心血管死亡、(非)致命性心肌梗塞、沉默性MI、(非)致命性中风、因不稳定型心绞痛而住院、因冠状动脉血运重建而住院、因外周血运重建而住院、因(充血性)心力衰竭而住院、全因死亡、肾脏死亡、持续终末期肾脏疾病、eGFR降低、新发生大量蛋白尿、蛋白尿进展、CKD进展、抗视网膜病变疗法需求；或蛋白尿、肾脏功能、CKD改善；或认知功能改善或者预防或防止加速认知减退。

通过标准化测试，作为认知功能的测量，如例如通过使用简易精神状态检查量表(MMSE)、连线测验(TMT)和/或言语流畅性实验(VFT)评估认知功能。

可在以下方面发现其他的治疗学成功(相比于安慰剂)：相对于基线HbA1c和/或FPG的变化更大。

可在以下方面发现另外其他的治疗学成功：在研究结束时维持血糖控制(例如HbA1c

可在以下方面发现另外其他的治疗学成功：在研究结束时维持血糖控制且不需要另外的抗糖尿病药物(治疗期间)以获得HbA1c

可在以下方面发现另外其他的治疗学成功：在用胰岛素开始的研究治疗的患者或者用胰岛素或以更低剂量的所用胰岛素剂量治疗的患者的比例更低。

可在以下方面发现另外其他的治疗学成功：在研究结束时，体重相对于基线的变化较小，或体重增加≤2％的患者的比例更大，或体重增加≥2％的患者的比例更低。

可以对于以下患者在本研究中进行对应的亚组分析：患有慢性肾病(CKD)(如例如高达3期和/或具有降低至45或降低至30的估计肾小球滤过率(eGFR；mL/分钟/1.73m

依据在基线时的eGFR和蛋白尿类别，将以上研究的总参与者的超过三分之二(71％)分类为具有高风险(27.2％)或极高风险(43.5％)的(肾脏)预后：

依据eGFR和蛋白尿类别，研究群体中CKD的预后

高风险：

UACR(mg/g)>300且eGFR(ml/min/1.73m2)>60，或

UACR(mg/g)30-299且eGFR(ml/min/1.73m2)45-59，或

UACR(mg/g)<30且eGFR(ml/min/1.73m2)30-44；

极高风险：

UACR(mg/g)>300且eGFR(ml/min/1.73m2)45-59或30-44或<30，或

UACR(mg/g)30-299且eGFR(ml/min/1.73m2)30-44或<30，或

UACR(mg/g)<30且eGFR(ml/min/1.73m2)<30。

对于如上文定义的具有高风险或极高风险的肾脏预后的患者，也可以在本研究中进行对应的亚组分析。

结果

总结结论

试验患者和对试验方案的依从性：

所述试验群体符合预期，允许在临床实践中经常遇到的群体中评估心血管和肾脏结局。经治疗的6979名患者代表了主要地理区域和种族。根据纳入标准，所有患者均具有高CV事件风险。

大多数患者(74％)在基线时患有常见肾病，其被定义为eGFR<60mL/min/1.73m2或尿白蛋白肌酐比值(UACR)≥300mg/g。超过一半(57％)的患者患有已确立的大血管疾病和蛋白尿二者。总体而言，基于其eGFR和蛋白尿状态(KDIGO风险类别)，认为患者群体的71％处于不良肾脏事件的高风险或极高风险。

总体而言，治疗组之间所有的人口统计学和临床特征均保持平衡。少于1％的患者失去对生命状态的随访。安慰剂组的试验药物过早中断率比利格列汀组的略高。在任一治疗组中，报告极少数重要的方案违背，并且在符合方案分析组中包括>99％的患者。利格列汀组和安慰剂组二者中的试验中位时间为2.2年。利格列汀组和安慰剂组的中位治疗暴露期分别为1.9年和1.8年。

功效：

主要和关键次要终点：

共有854名患者报告了裁决确认的主要终点事件(首次出现以下裁决确认的组分中的任一项：CV死亡、非致命性MI或非致命性中风[3P-MACE])。利格列汀组有434名患者(12.4％)具有事件，而安慰剂组有420名患者(12.1％)具有事件。利格列汀相比于安慰剂，基于Cox比例危险回归模型的危险比(HR)为1.02(95％CI 0.89，1.17)。因此证明了利格列汀不劣于安慰剂(95％CI上限低于1.3)，并且不优于安慰剂。

共有633名患者报告了裁决确认的关键次要终点事件(首次出现以下裁决确认的组分中的任一项：肾脏死亡、持续ESRD(终末期肾脏疾病)、或eGFR(估计肾小球滤过率)相对于基线持续降低40％或更多[复合肾脏终点1]。利格列汀组有327名患者(9.4％)具有事件，而安慰剂组有306名患者(8.8％)具有事件。利格列汀相比于安慰剂，基于Cox回归的HR为1.04(96％CI 0.88，1.23)。因此发现利格列汀不优于安慰剂。尽管对于组合的持续ESRD或肾脏死亡分析观察到阳性趋势(利格列汀：136名患者[3.9％]，安慰剂：154名患者[4.4％]具有事件)，0.87的HR无统计学显著性。

对PPS(符合方案组)、OS(治疗中组)、TS(经治疗组)+30天截尾方法和TS(经治疗组)+0天截尾方法进行主要终点和关键次要终点的敏感性分析，并且所有结果均与主分析的发现一致。

还分析了一系列亚组中的主要终点，并且总体上在亚组中观察到了一致的治疗效果结果。在基线时用或不用胰岛素治疗的患者之间或在其他目的亚组(如在基线时患有或不患有常见肾病或具有不同eGFR类别的患者)中，未观察到治疗效果的显著差异。

利格列汀相比于安慰剂的到首次3P-MACE的时间和复合肾脏终点1事件的Cox回归-TS

三级终点

CV结局

对于4P-MACE、CV死亡、全因死亡的终点和MI相关终点，在利格列汀组与安慰剂组之间未观察到显著差异。

脑血管结果

对于致命性和非致命性中风以及短暂性缺血性发作的终点，在利格列汀组与安慰剂组之间未观察到显著差异。

心力衰竭终点结果

对于因心力衰竭而住院的终点；CV死亡或因心力衰竭住院；全因死亡或因心力衰竭而住院；和心力衰竭AE，在用利格列汀治疗的患者与用安慰剂治疗的患者之间未观察到显著差异。在具有或不具有心力衰竭史的患者亚组和具有或不具有常见肾病的患者亚组中也未观察到差异。对于在基线时用或不用胰岛素的患者，在不用胰岛素的患者中观察到支持利格列汀的显著亚组-治疗相互作用，而在用胰岛素的那些患者中观察到中性结果。

肾脏结局结果

治疗组之间的持续ESRD或肾脏死亡无显著差异。

在利格列汀组与安慰剂组之间，未观察到裁决的复合肾脏终点2(肾脏死亡，持续ESRD，或eGFR相对于基线持续降低50％或更多)或复合肾脏终点3(肾脏死亡，持续ESRD，或eGFR(MDRD)相对于基线持续降低30％或更多并伴有eGFR(MDRD)<60ml/min/m2)(后者未作裁决，但是仅基于中央实验室数据)的显著差异。

在治疗组之间，eGFR(MDRD)相对于基线持续降低30％或更多且伴有eGFR(MDRD)<60ml/min/m2；和肾脏死亡、持续ESRD或CV死亡的其他组合终点也无显著差异。

微血管结果

对于到复合微血管结局1(肾脏死亡、持续ESRD、eGFR相对于基线持续降低50％或更多、蛋白尿进展、使用视网膜光凝或一种或多种玻璃体内注射抗VEGF疗法用于糖尿病视网膜病变或玻璃体出血或糖尿病相关性失明)的时间的终点，与安慰剂组相比，利格列汀组的风险显著降低。差异主要是由利格列汀组中蛋白尿进展的更低发生率引起的。

对于分别使用40％和30％eGFR降低的复合微血管结局2和3的终点，与安慰剂组相比，利格列汀组的风险也显著降低。这些差异也是由利格列汀组中蛋白尿进展的更低发生率引起的。

蛋白尿相关结果

对于蛋白尿进展的终点，与安慰剂组相比，利格列汀组的风险显著降低。微量和大量蛋白尿的新的发生均与蛋白尿进展在方向上是一致的，其中在患有常见蛋白尿或常见肾病的患者中观察到更大的降低。与安慰剂相比，直到第132周，在利格列汀组中观察到UACR的统计学显著性和临床上有意义的降低，并且在基线时患有常见肾病的患者中观察到更大幅度的效果。评估了eGFR的其他终点随时间的变化和慢性肾病(CKD)状态的转变，并且在治疗组之间未观察到临床上有意义的差异。

另外的三级终点结果

在利格列汀和安慰剂治疗组之间，支架血栓、因外周血运重建而住院的终点和视网膜病变相关终点均未显示显著差异。

其他终点

直到第132周访视，在治疗组之间HbA1c相对于基线随时间变化的差异是显著的。与安慰剂组相比，在利格列汀组中，没有用另外的抗糖尿病药物或没有增加背景抗糖尿病药物的在研究结束访视时实现血糖控制的患者的比例显著更高。观察到与抗糖尿病药物无关的在研究结束时实现血糖控制的患者比例的相似模式(利格列汀：1012名患者[29.0％]，安慰剂：685名患者[19.7％])。对于空腹血浆葡萄糖(FPG)观察到相似模式，其中直到第84周，在治疗组之间观察到显著差异。

对于在研究历程中体重或腰围的变化，治疗组之间均未观察到临床上有意义的差异。在基线时不用胰岛素的患者中，在用利格列汀治疗的患者中比用安慰剂治疗的患者中开始用胰岛素强化或开始用胰岛素的时间更晚。

结论：

此项试验评价了在处于高心血管风险的2型糖尿病患者中利格列汀对心血管和肾结局的影响。与用DPP-4抑制剂的其他已完成的CV结局试验不同，此项试验除了患有已确立的大血管疾病的那些患者外，还包括特别高比例的患有常见的肾病的患者，从而研究了对心血管和肾脏事件高度脆弱的群体。在此项试验中，在到首次出现CV死亡、非致命性MI或非致命性中风(3P-MACE)的时间方面，在护理标准之上，显示利格列汀不劣于安慰剂。因心力衰竭而住院或任何其他心力衰竭终点的风险也没有增加。在到首次出现肾脏死亡、持续ESRD或相对于基线eGFR持续降低40％或更多的时间方面，利格列汀与安慰剂是可比较的。利格列汀降低了蛋白尿以及HbA1c，而不增加低血糖症的风险。利格列汀总体上是良好耐受的，并且在此项研究中的安全特性与已知的药物特性一致。总之，在患有已确立的大血管和/或常见的肾病的CV高风险群体中已经证明了利格列汀的心血管和肾脏安全性。

进一步更详细地：

在本心血管和肾脏结局试验中，在患有2型糖尿病和心脏-肾脏疾病的患者中，利格列汀对心力衰竭结局的影响

背景和目的：患有2型糖尿病(T2D)的人因心力衰竭而住院(hHF)的风险增加，特别是在伴有心血管(CV)疾病和/或肾病的情况下。在高CV风险群体中，一些(但不是全部)二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂与hHF增加相关。在这里，我们从心血管和肾脏结局试验呈现了使用DPP-4抑制剂利格列汀(LINA)相比于安慰剂(PBO)的HF结局分析，所述心血管和肾脏结局试验在处于高血管风险的患有2型糖尿病的患者中评估心血管安全性和肾脏微血管结局，是招募了处于高hHF风险(由于并发CV疾病和/或慢性肾病)的患有T2D的参与者的大型CV结局试验。

材料和方法：在护理标准之上，使患有T2D和并发CV疾病和/或肾病的人每日一次随机接受LINA 5mg或PBO(1:1)。所有的hHF、CV结局和死亡均经过集中裁决，其中进行了比较LINA相比于安慰剂的单独和复合HF相关结局分析。还分析了研究者报告的HF相关不良事件，无论是否通过裁决确认。将调整了HF的区域和病史的Cox比例风险模型用于首例事件的分析。使用负二项式模型分析反复发生的hHF事件。在基线亚组中比较了LINA对hHF的影响，所述基线亚组包括HF病史、胰岛素使用、年龄<或≥65岁、eGFR<或≥60ml/min/1.73m2和地理区域。

结果：此项心血管和肾脏结局试验招募了6979名参与者，平均年龄65.9岁，BMI31.3kg/m2，eGFR 54.6ml/min/m2和HbA1c 8.0％；男性62.9％；58.5％患有缺血性心脏病并且26.8％具有HF病史。中位随访时间为2.2年，试验的完成率和生命状态可获得率分别为98.6％和99.7％。LINA不影响到首次hHF事件的时间的风险(LINA 209/3494，27.7/1000患者年相比于PBO 226/3485，30.4/1000患者年；HR 0.90[95％CI 0.74，1.08])。在一系列单独和复合HF相关结局、反复发生的hHF事件和利尿疗法的开始中，观察到了LINA相比于PBO的一致的中性作用(图2，LINA相比于PBO对单独与复合HF相关结局、反复发生的hHF事件、利尿疗法开始的影响和在目的亚组中的影响)。在目的亚组中，依据基线胰岛素使用和区域，观察到异质性，其中在不具有但不具有基线胰岛素使用的那些亚组中LINA导致hHF名义上的显著降低(p

结论：在一项患有T2D和并发CV疾病和/或肾病的患者中的大型国际CV结局试验中，包括在具有和不具有HF史的参与者中，利格列汀并未增加hHF或其他HF相关结局的风险。

同样，进一步更详细地：

在本心血管和肾脏结局试验中，在患有2型糖尿病和肾病的患者中，利格列汀对肾和心血管结局的影响

背景：2型糖尿病(T2D)是终末期肾病(ESKD)的常见病因，因此降糖疗法对肾脏结局的影响是有重大意义的，尤其是在患有CKD的患者中如此。

方法：本心血管和肾脏结局试验将患有T2D，和i)并发CV疾病，UACR>30mg/g或ii)常见CKD(即GFR<45ml/min/1.73m

结果：对来自27个国家的660个中心的6979名参与者(平均年龄65.9岁，HbA1c8.0％，eGFR 54.6ml/min/1.73m2，43％eGFR≤45，和80.3％UACR>30mg/g)随访持续2.2年的中位时间。利格列汀减少了蛋白尿进展和蛋白尿水平；eGFR斜率(表4)不受影响。以下的比率(表4)在随机分配的组之间也相似：次要肾终点(HR 1.04[0.89，1.22])，肾脏死亡或持续ESKD(0.87[0.69，1.10])，和肾脏死亡、持续ESKD或血清肌酐(se-creatinine)持续增加≥一倍(0.92[0.77，1.11])，以及3P-MACE和因心力衰竭而住院。在具有降低的eGFR的那些亚组中，所有结局均以较高的发生率出现，然而在肾功能亚组中，结果是一致的(所有的p异质性>0.1)。

结论：利格列汀减慢了蛋白尿的进展，而不影响长期eGFR斜率或其他肾结局。利格列汀还展现了CV安全性，包括在其中临床证据特别缺乏的患有晚期CKD的患者中也如此。

表4：

同样，进一步更详细地：

研究设计

先前已经描述了本心血管和肾脏结局试验的设计(Rosenstock J,Perkovic V,Alexander J等人Rationale,Cardiovasc Diabetol.2018；17:39，将其披露内容并入本文)。简言之，这是在27个国家的660个中心进行的一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，并且旨在持续进行直到至少611名参与者发生了裁决确认的主要结局事件。

研究参与者

具有2型糖尿病、HbA1c 6.5％-10.0％(含端值)和高CV风险的成人符合纳入条件。高风险定义为：i)高水平蛋白尿(微量或大量蛋白尿，定义为尿白蛋白:肌酐比值(UACR)>30mg/g或等效水平)且已确立大血管疾病，和/或ii)肾功能受损(eGFR 45-75ml/min/1.73m

研究程序

将符合条件的个体1:1随机分配至每日一次双盲口服利格列汀5mg或匹配的安慰剂。通过计算机生成的随机序列确定治疗分配，并且按地理区域(北美洲、拉丁美洲、欧洲[加南非]和亚洲)进行分层。随机分配后，参与者在12周后返回进行研究访视，并且然后每24周返回一次，直到研究结束。治疗结束后30天，计划进行最终的随访访视。为了维持血糖平衡，鼓励研究者根据试验中适用的护理标准监测和使用另外的药物(DPP-4抑制剂、GLP1受体激动剂和SGLT2抑制剂除外)以进行血糖控制，这独立于保持盲性的研究治疗分配。根据适用的指南和当前的护理标准，鼓励其他CV风险因素的治疗。随访过早中断研究药物的患者以确认CV和关键次要肾结局事件，并且根据当地法律和法规尝试在研究完成时收集每位随机分配的患者的生命状态信息。

研究结局

主要结局定义为到首次出现CV死亡、非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风(3点主要不良CV事件；MACE)的时间。关键次要结局定义为到首次出现裁决确认的肾脏死亡、ESKD或eGFR相对于基线持续降低≥40％的复合体的时间。另外的结局包括到因HF而住院，全因死亡，肾脏死亡或ESKD的复合体，以及包括蛋白尿、硬肾结局(hard kidney outcome)和主要眼部事件的微血管复合结局的时间。另外的结局是蛋白尿类别的进展以及HbA1c相对于基线的变化。基于报告的不良事件评估安全性。

结果

研究参与者

将6991名患者随机分配，其中6979名接受了至少一个剂量的研究药物，并且包括在主要分析中。总体而言，98.7％的参与者完成了研究，其中25.6％的患者过早中断研究药物。研究完成时，99.7％的患者的生命状态是可获得的。组之间的基线临床特征保持平衡，并且在CV疾病和肾病风险因素方面，患者总体得到良好管理(表5)：57％患有已确立的CV疾病，74％患有常见肾病(定义为eGFR<60ml/min/1.73m

血糖控制

治疗12周后，利格列汀相比于安慰剂，糖化血红蛋白的经调整的平均差异为-0.51％(95％CI-0.55至-0.46)(图3A)，整个研究持续时间上的总体差异为-0.36％(95％CI-0.42，-0.29；基于最小二乘均值)，总体低血糖症风险未增加(图3B)，但安慰剂组中更多使用另外的降糖药物(图3C)，所述安慰剂组具有更多开始用现有胰岛素疗法或增加现有胰岛素疗法剂量的患者(图3D)。

体重、BP、LDL-C

总体而言，组之间体重、收缩压和舒张压以及低/高密度脂蛋白胆固醇的变化无差异。在利格列汀组与安慰剂组之间，降血压药物、抗凝血剂或降LDL-胆固醇药物的新引入是相似的。

心血管结局和死亡

在随机分配到利格列汀的3494名患者中有434名(12.4％)(5.77/100人年)和随机分配到安慰剂的3485名患者中有420名(12.1％)(5.63/100人年)出现了主要复合3点MACE。利格列汀不劣于安慰剂(HR1.02[95％CI 0.89，1.17]，p

肾和微血管结局

在利格列汀(9.4％，4.89/100人年)和安慰剂治疗的参与者(8.8％，4.66/100患者年)组中，以相似的比例出现关键次要肾脏结局(HR 1.04[95％CI 0.89，1.22]，p＝0.62)(表6，图5A)；除了一些指示对于2型糖尿病的持续时间的异质性，预指定的敏感性和亚组分析展现了相似的结果；表8。肾脏死亡、持续ESKD或eGFR持续下降50％或更多的复合体示出了相似的结果(表6)。包含持续ESKD或由肾病引起的死亡的复合体的“硬肾事件”的另外的结局也没有统计学差异(3.9％，1.78/100患者年，相比于4.4％，2.04/100患者年；HR 0.87[95％CI 0.69，1.10]，p＝0.24[表6，图5B])。

在利格列汀组(763/2162[35.3％]，21.4/100患者年)中蛋白尿类别的进展(即从正常蛋白尿变为微量蛋白尿，或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿)的出现频率低于安慰剂组(819/2129[38.5％]，24.5/100患者年)；HR 0.86(95％CI 0.78，0.95)，p＝0.0034。(表6，图5C)。在利格列汀治疗的参与者中另一个预指定的微血管复合结局的出现频率低于分配到安慰剂的那些参与者(HR 0.86[95％CI 0.78，0.95]，p＝0.0032)(表6，图5D)，所述另一个预指定的微血管复合结局包括肾和主要眼部事件(肾脏死亡、ESKD或eGFR持续降低50％、蛋白尿进展、视网膜激光凝固或抗VEGF注射(用于糖尿病视网膜病变、玻璃体出血或糖尿病相关性失明))。在利格列汀组和安慰剂组之间眼部结局无统计学差异(HR 0.73[95％CI0.47，1.12]，p＝0.1472)，表9，表10。

心力衰竭

在随机分配到利格列汀的3494名患者中有209名(6.0％；2.77/100人年龄)和随机分配到安慰剂的3485名患者中有226名(6.5％；3.04/100人年龄)发生因HF而住院，两个治疗组之间无显著差异(HR 0.90[95％CI 0.74，1.08]，p＝0.2635)(表6；图4D)。预指定的敏感性分析得出一致的结果。在随机分配到利格列汀的3494患者中有406名(11.6％；5.37/100人年)和随机分配到安慰剂的3485名患者有422名(12.1％；5.66/100人年)出现到CV死亡或因HF而住院的首例事件的时间的复合结局，同样在两个治疗组之间也无显著差异(HR0.94[95％CI 0.82，1.08]，p＝0.3881)。

除了对于hHF或死亡的复合结局，利格列汀相比于安慰剂无差异(406相比于422例事件；HR 0.94，95％CI 0.82，1.08)之外，对于hHF或全因死亡(499相比于518例事件；HR0.95，95％CI 0.84，1.07)、研究者报告的HF事件(243相比于271例事件；HR 0.87[0.73，1.03])、或到研究者报告事件或裁决hHF的首例事件的时间的组合(305相比于326例事件，HR 0.92[0.79，1.08])，利格列汀相比于安慰剂无差异。在反复发生的事件分析中，在利格列汀组与安慰剂组之间hHF事件(首次+反复发生的)的累积数量无差异(326相比于359例事件；率比0.94，95％CI 0.75，1.25)，以及总计利格列汀组中的60名(1.7％)参与者和安慰剂组中的78名(2.2％)参与者发生≥2例hHF事件。在利格列汀和安慰剂之间，袢利尿剂的新引入无差异(2530名参与者中有318名相比于2461名参与者中有324名，HR 0.94，95％CI0.81，1.10)，新开始用袢利尿剂或hHF的复合结局无差异(2530名参与者中有330名相比于2461名参与者中有333名，HR 0.95，95％CI 0.82，1.11)。预指定的和事后定义的hHF敏感性分析得出的结果与主要分析结果一致。

在由基线特征所定义的亚组中，hHF的发生率差异很大(表11)。然而，在基线时有或没有HF史的参与者的亚组中，在治疗组之间未观察到hHF的显著差异(p-相互作用为0.8104)。同样，依据基线HF史，对于随机化治疗分配对CV死亡(p

在依据以下分析的一些亚组中利格列汀对hHF的影响存在统计学异质性(表11)：地区(表11)；在基线时的胰岛素使用(表11)；以及基线BP。对于从北美洲或亚洲入组的那些亚组(p

在基线时，在随机分配之前的一年内，获得945名(13.5％)参与者的LV EF(利格列汀组中458名和安慰剂组中487名)。EF评估的模式不同，但是超声心动描记术是迄今为止最常用的方法(90.2％)，并且在利格列汀组与安慰剂组中，在EF评估与随机分配之间的平均天数分别为127天和153天。在利格列汀组中平均预随机分配EF为54％，而在安慰剂组中为55％，其中分别31.9％和29.2％具有EF≤50％(平均LV EF分别为39.1％±8.4％和39.2％±7.6％)，以及仅11.6％和11.7％具有EF≤40％(平均LV EF分别为29.7％±6.4％和31.7％±6.1％)。总之，在随机分配之前，在进行EF评估的参与者中出现了116例hHF事件。在具有至少一例hHF事件的那些参与者中，在利格列汀组相比于安慰剂组中，平均预随机分配EF分别为46.1％±13.8％相比于47.7％±12.8％，然而在没有hFH事件的那些参与者中，相应的平均预EF为54.7％±11.8％和55.2％±12.0％。对于hHF(p

其他安全性和不良事件

在相似比例的用利格列汀或安慰剂治疗的患者中，出现不良事件、严重不良事件和导致研究药物中断的不良事件(表6)。观察到类天疱疮事件(利格列汀7[0.2％]相比于0安慰剂]、皮肤病变(利格列汀5[0.2％]相比于安慰剂1[<0.1％])和裁决确认的急性胰腺炎事件(利格列汀9[0.3％]相比于安慰剂5[0.1％])的数值失衡。以相似的频率出现裁决确认的慢性胰腺炎事件(利格列汀2[0.1％]相比于安慰剂3[0.1％])。

在两组中，以相似的频率出现恶性肿瘤(利格列汀116[3.3％]相比于安慰剂134[3.8％])。报告的胰腺癌的总体事件很少见，但是在利格列汀组中的数值(11[0.3％])高于安慰剂组中的数值(4[0.1％])。肿瘤学专家评估委员会认为每个治疗组中有1个病例可能与研究药物治疗相关。

总体而言，在利格列汀组与安慰剂组中，在相似比例的患者中出现确认的低血糖症不良事件(包括重度低血糖症事件)(表6，图3B)。在基线时服用磺酰脲类的患者中，与安慰剂相比，用利格列汀观察到数值上较高的低血糖症比率，但是在其他处于增加的低血糖症风险的亚组中未观察到(图6)。

表5：基线特征

表6：心血管结局、肾结局、不良事件和低血糖症事件

表7：亚组中主要结局(3点MACE)的危险比

用≥1个剂量的研究药物治疗的患者中的Cox回归分析。亚组因素是针对主要结局预指定的。*对于亚组之间治疗组差异的同质性检验(通过协变量相互作用进行组检验)，多次检验无调整，p<0.05；对于CCB，p＝0.0403，对于糖化血红蛋白，p＝0.0407。

表8：亚组中关键次要肾结局的危险比

用≥1个剂量的研究药物治疗的患者中的Cox回归分析。亚组因素是针对主要结局预指定的。*对于亚组之间治疗组差异的同质性检验(通过协变量相互作用进行组检验)，多次检验无调整，p<0.05，；对于2型糖尿病的持续时间，p＝0.0377。**：NC-由于一些亚组的事件较少(<14)未计算。

表9：促成复合微血管结局的事件的分布

表10：促成复合眼部结局的事件的分布

表11：亚组中住院的心力衰竭的危险比

用≥1个剂量的研究药物治疗的患者中的Cox回归分析。亚组因素是针对主要结局预指定的。进行了亚组之间治疗组差异的同质性检验(通过协变量相互作用进行组检验)，多次检验无调整。NC：由于亚组事件太少未计算

关于心血管和肾脏结局试验，又进一步更详细地：

心血管和肾脏(微血管)结局试验中约有四分之三的患者在基线时患有常见CKD，定义为肾功能降低(eGFR<60mL/min/1.73m2)和/或大量蛋白尿(尿白蛋白肌酐比值>300mg/g)。

KDIGO基于蛋白尿和肾脏风险的组合，将肾脏预后(针对不良肾事件)依照低、中、高和极高风险进行分类。根据国际公认的此标准，心血管和肾脏结局试验中有44％的患者在基线时处于极高风险，另外27％的患者处于高风险，只有7％处于低风险。

在心血管和肾脏结局试验之前，二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂心血管结局试验(CVOT)的局限性在于，研究群组中只有少数患者在基线时肾功能降低(估计肾小球滤过率(eGFR)<60ml/min/1.73m2)。甚至更少的患者肾功能重度降低(eGFR<30ml/min/1.73m2)或具有大量蛋白尿(尿白蛋白肌酐比值>300mg/g)。相比之下，心血管和肾脏结局试验中有62％和15％的患者在基线时肾功能降低或重度降低，并且大量蛋白尿的患病率为39％，相比而言在沙格列汀CVOT中在基线时具有大量蛋白尿的患者为10％。西他列汀CVOT的大量蛋白尿患病率基于可获得数据的少数患者；阿格列汀CVOT的大量蛋白尿患病率没有报道。

心脏和肾通过各种相互作用而复杂地联系在一起，这些相互作用驱动心力衰竭和慢性肾病(CKD)之间的合并发病。肾功能受损的患者(如通过eGFR测量的)因心力衰竭而住院(HHF)的风险升高。然而，无论基线肾功能如何，利格列汀均不影响HHF的风险。

患有2型糖尿病(T2D)伴发慢性肾病(CKD)和心血管(CV)疾病的人的反复发生CV事件和低血糖症的风险增加。这些个体的治疗在临床上具有挑战性，其中缺乏降糖药物安全性和功效的证据基础，特别是在GFR类别G3b(eGFR 30-44ml/min/1.73m2)、G4(eGFR<30)和G5(eGFR<15)中。我们在心血管和肾脏结局试验的GFR类别中，分析了使用DPP-4抑制剂利格列汀(LINA)相比于安慰剂(PBO)的基线特征以及对CV和肾结局的影响。将患有T2D且i)UACR>30mg/g伴发CV疾病或者ii)eGFR<45ml/min/1.73m

在利格列汀组(763/2162[35.3％])中蛋白尿类别的进展(即从正常蛋白尿变为微量/大量蛋白尿，或从微量蛋白尿变为大量蛋白尿)的出现频率低于安慰剂组(819/2129[38.5％])；HR 0.86(95％CI 0.78，0.95)，p＝0.003。

肾功能下降导致的发生率更高，例如G≥4(9.6/100患者年)的3P-MACE PBO发生率相对于G≤2(4.0/100患者年)是2.4倍，而肾复合体是9.8倍(14.7相比于1.5/100患者年)，hHF是4.1倍(6.2相比于1.5/患者年)并且CV死亡是3.0倍(6.8相比于2.3/100患者年)。

在所有GFR类别中均观察到一致的中性作用(相互作用p值：0.84[3P-MACE]，0.36[肾复合体]，0.88[hHF]，0.23[CV死亡率])。

总体而言，利格列汀相比于安慰剂显著降低了蛋白尿的进展，并且在所有eGFR类别中均观察到一致的有益作用(相互作用p值：0.35)。

不良事件(AE)随着肾功能下降而增加，但在GFR类别中，在LINA和PBO之间≥1例AE或≥1例严重AE的比例是平衡的。在所有GFR类别中，LINA相比于PBO显著降低HbA1c，但没有增加的低血糖症风险。

在患有T2DM且CV和肾脏风险高的成人中，在2.2年的中位时间内，与安慰剂相比，利格列汀(各自添加到常规护理中)的使用导致复合CV结局的非劣性风险，且对次要肾结局无影响。

在处于hHF及其并发症的极高风险的该患者群体中，可以使用利格列汀，而不增加hHF的风险。

在患有T2D并伴发CV和肾脏疾病的患者中，大型国际心血管(安全性)和肾脏(微血管)结局试验中的这些发现支持了LINA作为T2D疗法的安全性和耐受性，其可用于广泛的肾脏疾病，甚至包括临床上具有挑战性的患者(心脏肾脏风险高)，其中缺乏降糖药物安全性和功效的证据基础，特别是在GFR类别G3b(eGFR 30-44ml/min/1.73m2)、G4(eGFR<30)和G5(eGFR<15)中。

关于心血管和肾脏结局试验，仍又进一步更详细地：

目的

利格列汀，为一种二肽基肽酶4抑制剂，其在跨国心血管和肾脏结局试验中，在伴有已确立的心血管疾病(CVD)和/或肾病的2型糖尿病(T2DM)患者中展现出心血管和肾脏安全性。我们在心血管和肾脏结局试验中在亚洲患者中研究了利格列汀的影响。

方法

将具有HbA1c 6.5-10.0％和已确立的CVD(尿白蛋白肌酐比值>30mg/g)和/或常见肾病(估计肾小球滤过率[eGFR]15-<45ml/min/1.73m2或≥45-75且UACR>200mg/g)的T2DM患者随机分配到添加至常规护理的利格列汀或安慰剂。主要终点是到首次出现心血管死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性中风(3点MACE)的时间。

结果

图7示出了总体试验群体和亚洲患者的心血管结局和死亡的结果。图8示出了总体试验群体和亚洲患者的肾和微血管结局的结果。

在6979名患者中，有555名(8.0％)是居住在亚洲的亚洲人。在2.2年的中位随访时间期间，分别在272名利格列汀患者中有29名(10.7％)和283名安慰剂患者中有33名(11.7％)出现3点MACE(危险比[HR]：0.90；95％置信区间[CI]：0.55-1.48)，与总体群体一致(HR：1.02；95％CI：0.89-1.17；治疗-区域相互作用的P值：0.3349)。在亚洲患者中，对于包括以下的其他心脏肾脏事件也观察到相似的中性：来自肾衰竭的死亡、进展至终末期肾病或eGFR降低≥40％的次要肾终点(HR：0.96；95％CI：0.58-1.59)。利格列汀与因心力衰竭而住院的风险的名义上降低相关(HR：0.47；95％CI：0.24-0.95)。总体而言，在亚洲患者中，利格列汀的不良事件比率与安慰剂的相似，与总体群体一致。