硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液及其制备工艺和应用

摘要

本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液及其制备工艺和应用。本发明的硫酸沙丁胺醇溶液，其包含如下组分：硫酸沙丁胺醇、渗透压调节剂和pH调节剂，注射用水；所述的硫酸沙丁胺醇溶液的pH值为3.0～5.0。本发明的硫酸沙丁胺醇溶液具有较好的雾化性能和热稳定性。

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液及其制备工艺和应用。

背景技术

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)已经成为全球范围内最常见的两类呼吸科疾病。根据WHO预测，至2025年全球的哮喘患者将增至4亿人。慢性肺阻COPD方面，根据王辰院士重要论文《中国肺健康[CPH]研究：国家横断面研究》显示，我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6％，40岁以上则达到13.7％，60岁以上人群患病率已超过27％，全国总患病人数为9990万，慢阻肺已经成为与高血压、糖尿病“等量齐观”的最常见慢性疾病，构成我国重大疾病负担。目前以抗炎、扩张支气管和镇咳为最基本的治疗方法。

硫酸沙丁胺醇(Salbutamol sulfate)，是一种具有高度选择性的支气管平滑肌β2-肾上腺素受体激动剂，对于松弛支气管平滑肌，解除支气管平滑肌痉挛具有明确的活性，其对心肌β1受体的激动作用较弱，故已成为治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的首选药物。吸入用硫酸沙丁胺醇溶液常用于治疗各种类型的气道阻塞，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、喘息型气管炎以及肺气肿患者的支气管痉挛。

硫酸沙丁胺醇的(分子式为C13H23NO7S)，其结构式如下：

目前，硫酸沙丁胺醇已上市了多种制型，例如片剂、胶囊、注射剂、气雾剂、粉雾剂等，吸入制剂中目前以气雾剂、粉雾剂和雾化溶液在临床上最为常用，然而气雾剂含有抛射剂，瞬间的制冷效应易对患者的呼吸道产生刺激。而粉雾剂的有效使用需要患者能主动自发产生较大的气流，其限制了呼吸困难患者的使用。同时两种剂型均为非无菌制剂，临床应用存在弊端。

CN1720036A、CN101204386A、CN105326789A、CN102258504A等针对硫酸沙丁胺醇或与盐酸氨溴索联用的溶液制剂进行了研究，但上述研究存在处方组分多、制备工艺复杂、制剂有关物质含量高或者储存稳定性低等问题。

中国专利申请201710621366.4公开了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法。但该专利仅含有硫酸沙丁胺醇、溶剂水和pH值调节剂。同时该专利仅对pH值、含量和有关物质进行控制，并没有考虑到雾滴分布等这一吸入溶液关键的雾化性能指标。同时该专利中采用玻璃瓶包装，而玻璃瓶包装存在较大的临床潜在隐患。

因此，亟须提供一种处方简单、雾化性能和稳定性均较好的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的雾化性能差的缺陷，而提供了一种硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液及其制备工艺和应用。本发明的药用的吸入用雾化溶液的产生的4-MOC级的细微粒子总剂量较高，并且可减少患者的不适感。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇溶液，其包含如下组分：硫酸沙丁胺醇、渗透压调节剂和pH调节剂，注射用水；所述的硫酸沙丁胺醇溶液的pH值为3.0～5.0。

其中，所述的组分还可以不包括防腐剂和/或抛射剂。所述的防腐剂可以本领域常规的防腐剂，例如，尼泊金、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、苯扎溴铵、醋酸氯已定等。所述的抛射剂可以本领域常规的抛射剂，例如四氟乙烷(HFC-134a)。

其中，所述硫酸沙丁胺醇的含量可为本领域此类药剂中常规的含量。所述的硫酸沙丁胺醇溶液中，所述的硫酸沙丁胺醇的含量可以为0.21～5.00g/L，还可以为0.50～1.00g/L，还可以为1.00～5.00g/L(例如2.00g/L)。

其中，所述渗透压调节剂可为本领域此类药剂中常规的渗透压调节剂，优选氯化钠、甘油、葡萄糖和甘露醇中的一种或多种，还可以优选为氯化钠、甘油和葡萄糖中的一种或多种，还可以优选为氯化钠。

其中，所述的渗透压调节剂的含量可为本领域此类药剂中常规的含量。所述的硫酸沙丁胺醇溶液中，所述的渗透压调节剂的含量可以为8.00～50.00g/L，还可以为8.00～9.00g/L，还可以为9.00～50.00g/L(例如26.00g/L)。

其中，所述的pH调节剂可为本领域此类药剂中常规的调节剂，优选盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、和、磷酸-磷酸钠缓冲液中的一种或多种，还可以优选为盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、和、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液中的一种或多种，还可以优选为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。

其中，所述的pH值可以为3.4～4.5，例如4.0。

在本发明一实施方案中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘油、葡萄糖和甘露醇中的一种或多种；所述pH调节剂为盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、和、磷酸-磷酸钠缓冲液中的一种或多种。

在本发明一实施方案中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘油和葡萄糖中的一种或多种；所述pH调节剂为盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、和、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液中的一种或多种。

在本发明一实施方案中，所述的渗透压调节剂为氯化钠；所述pH调节剂为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠。

在本发明一实施方案中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、甘油或葡萄糖；所述pH调节剂为盐酸、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液、或、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液；所述的pH值为3.4～4.5；所述的硫酸沙丁胺醇的含量为0.21～5.00g/L；所述的渗透压调节剂的含量为8.00～50.00g/L。

在本发明一实施方案中，所述的渗透压调节剂为氯化钠；所述pH调节剂为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液；所述的pH值为3.4～4.5；所述的硫酸沙丁胺醇的含量为0.50～1.00g/L；所述的渗透压调节剂的含量为8.00～9.00g/L。

在本发明一实施方案中，所述的硫酸沙丁胺醇溶液，其由如下组分组成：上述的硫酸沙丁胺醇、上述的渗透压调节剂、上述的pH调节剂和上述的注射用水。

本发明还提供了一种所述的硫酸沙丁胺醇溶液的制备工艺，其包括如下步骤：

步骤1：将所述的硫酸沙丁胺醇、所述的渗透压调节剂和注射用水混合，得混合溶液；

步骤2：将步骤1得到的混合溶液的pH调至4.0～4.5，向其加注射用水至全量后，过滤，得滤液；

步骤3：将步骤2得到的滤液进行分装，即得所述硫酸沙丁胺醇溶液。

步骤1中，优选，将所述的硫酸沙丁胺醇和所述的渗透压调节剂加入到所述注射用水中；更优选，在保护气体下，将所述的硫酸沙丁胺醇和所述的渗透压调节剂加入到所述注射用水中。所述的保护气体可以本领域常规的气体，例如氮气、氩气。

步骤1中，所述的混合的时间可为本领域常规的时间，例如20min。

步骤1中，所述的注射用水的用量可为本领域常规的用量，例如90％，所述的“％”为所述的注射用水的质量占所述的硫酸沙丁胺醇溶液总质量的质量百分比。

步骤2中，所述的过滤的目的为了过滤药液中的微生物。所述的过滤的次数不限，优选2～3次。当所述过滤此次为2次时，第一次过滤滤膜的孔径优选0.45μm；第二次过滤滤膜的孔径优选0.22μm。当所述过滤此次为3次时，第一次过滤滤膜的孔径优选0.45μm；第二次和第三次过滤滤膜的孔径独立优选0.22μm。

步骤3中，所述分装的工艺优选采用吹-封-灌一体(BFS)工艺。在所述的吹-封-灌一体工艺后，还可以进一步包括高压蒸汽方式灭菌。所述的蒸汽灭菌的温度为115～121℃。所述的蒸汽灭菌的时间为15～30min。

步骤3中，所述分装的容器优选采用塑料安瓿。所述的塑料安瓿的材质为低密度聚乙烯材料。所述的塑料安瓿的容量优选2～5mL。

本发明还提供了一种由上述的硫酸沙丁胺醇溶液的制备工艺制得的硫酸沙丁胺醇溶液。

本发明还提供了一种雾化吸入液，其包括上述的硫酸沙丁胺醇溶液。

所述的雾化吸入液可以用来治疗哮喘和/或慢性阻塞性肺相关的疾病。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的硫酸沙丁胺醇溶液具有较好的雾化性能，能够使4-MOC级硫酸沙丁胺醇的微细粒子剂量总和高达标示量的65.3％以上，在高温条件下，具有较好的热稳定性。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

处方：

制备工艺：取处方量90％的注射用水，加入处方量的主药和渗透压调节剂，搅拌20min，用pH调节剂调pH值至3.5-4.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS分装到2-5ml的塑料安瓿中，高压蒸汽灭菌121摄氏度15min，灯检、包装即得硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液制剂。

实施例2

处方：

制备工艺：取处方量90％的注射用水，加入处方量的主药和渗透压调节剂，搅拌20min，用pH调节剂调pH值至3.5-4.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS分装到2-5ml的塑料安瓿中，高压蒸汽灭菌115摄氏度30min，灯检、包装即得硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液制剂。

实施例3

处方：

制备工艺：取处方量90％的注射用水，加入处方量的主药和渗透压调节剂，搅拌20min，用pH调节剂调pH值至3.5-4.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，两次0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS分装到2-5ml的塑料安瓿中，灯检、包装即得硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液制剂。

实施例4

处方：

制备工艺：取处方量90％的注射用水，加入处方量的主药和渗透压调节剂，搅拌20min，用pH调节剂调pH值至3.5-4.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，两次0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS分装到2-5ml的塑料安瓿中，灯检、包装即得硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液制剂。

实施例5

处方：

制备工艺：取处方量90％的注射用水，加入处方量的主药和渗透压调节剂，搅拌20min，用pH调节剂调pH值至3.5-4.5，加水至全量，将药液通过0.45μm粗滤，两次0.22μm精滤。然后将过滤后的药液通过BFS分装到2-5ml的塑料安瓿中，灯检、包装即得硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液制剂。

对比例1

处方：

制备工艺：同实施例3。

对比例2

制备工艺：同实施例3。

效果实施例

1、雾化性能

实施例3、对比例1、对比例2制备的样品，配合德国Pari雾化器、对其关键雾化性能指标进行了检测，采用撞击采样收集器(New Generation Impactor，NGI)考察自制样品的微细粒子剂量(中国药典吸入制剂通则规定设备)。考察主要针对NGI从第4级至第MOC级的药物颗粒含量占总体含量的总和(此区间内的粉末颗粒为可吸入有效颗粒)，其结果见表1。

表1 NGI检测药物含量数据表格

实验结果显示，采用本专利的工艺，显著提升了产品的微细粒子剂量，能够使4-MOC级硫酸沙丁胺醇的微细粒子剂量总和高达标示量的59.59％以上。相比于单独加入渗透压调节剂和pH调节剂，本申请的产品的雾化性能有显著的提高。

2、热稳定性

将实施例3、对比例1和2通过BFS分装到2-5ml的塑料安瓿中得到的产品，在高温下进行灭菌，并测试主成分-硫酸沙丁胺醇的变化和产生的杂质的情况，具体的测试条件和结果见表2。

主成分-硫酸沙丁胺醇的含量和杂质的含量均依据《英国药典》BP2013和《欧洲药典》EP9.0硫酸沙丁胺醇原料项下的检测方法和条件进行检测。

表2

经过121℃/15min灭菌，对比例1中单杂含量为实施3的3.1倍，总杂含量为实施例3的6.2倍；对比例2中单杂含量为实施3的2.3倍，总杂含量为实施例3的2.5倍。

可见，实施例3的产品的热稳定性显著优于对比例1和2。

实施例1～2、4～5的产品的热稳定性效果与实施例3的产品类似。