一种5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的简便合成工艺

摘要

本发明公开一种5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯的简便合成工艺，以草酸二乙酯、丙酮为主要原料，以乙醇为溶剂、乙醇钠为碱，经缩合反应，制备中间体；中间体和水合肼，在酸性条件下，环合成5‑甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯；整个工艺原料简单易得，操作简单易行，具有良好的经济效益。

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的简便合成工艺。

背景技术

吡唑类药物是一种应用非常广泛的药物，广泛用于镇痛、消炎、解热、糖尿病等药物。还在医药、农药等方面应用，如广泛用作杀虫杀螨剂，除草剂和杀菌剂等。5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯是一个重要的化学中间体，作为吡唑类药物中间体的一种，被广泛的应用于生物、医药中；关于5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成，未见相关报道。

本发明以草酸二乙酯、丙酮为主要原料，以乙醇为溶剂、乙醇钠为碱，经缩合反应，制备中间体；中间体和水合肼，在酸性条件下，环合成目标产物；整个工艺原料简单易得，操作简单易行，具有良好的经济效益。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了一种原料简单易得，反应易于控制，物高压危险操作，无危险溶剂，后处理简单的5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的简便合成工艺。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的简便合成工艺，其特征在于，包括以下工艺步骤：

（1）依次加入乙醇、乙醇钠和草酸二乙酯，混合，降温至5℃~15℃后，将丙酮缓慢滴加，缩合反应24小时，将反应液缓慢加入冰水中，醋酸调节pH，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩后再减压蒸馏，得到中间体；

（2）浓盐酸与水合肼混合，降温至5℃~15℃后，将步骤（1）所得中间体缓慢滴加，滴加完后，升温至40℃~50℃，反应8小时，将反应液70℃~90℃减压浓缩后，再使用石油醚打浆，得到5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；

进一步地，所述步骤（1）中丙酮与草酸二乙酯的质量比为0.42~0.45:1。

进一步地，所述步骤（1）中乙醇、乙醇钠与草酸二乙酯的质量比为6~9:0.45~0.5:1。

进一步地，所述步骤（1）中冰水与乙醇、乙醇钠、草酸二乙酯和丙酮总量的质量比为17~22：1；所述二氯甲烷的每次用量与草酸二乙酯的质量比为8~12:1。

进一步地，所述步骤（1）中pH为1~4。

进一步地，所述步骤（2）中浓盐酸与步骤（1）所得中间体的质量比为3~4:1。

进一步地，所述步骤（2）中水合肼与步骤（1）所得中间体的质量比为0.5~0.6:1。

进一步地，所述步骤（2）中水合肼的浓度为80%。

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

本发明原料简单易得，反应易于控制，无高压危险操作，无危险溶剂，后处理简单；整个工艺操作简单易行，具有良好的经济效益。

具体实施方式

以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

（1）在5L反应瓶中依次加入乙醇2kg、乙醇钠136g、草酸二乙酯292g，反应液降温至5~15℃。取丙酮128g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，保温反应24h。将反应液缓慢加入6kg冰水中，醋酸调节体系pH值为2~3。用二氯甲烷萃取三次，每次3kg。合并有机相，在40~50℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品242g，收率84%，气相纯度98%。

（2）在5L反应瓶中加入浓盐酸1kg、80%水合肼150g，反应液降温至5~15℃。取第一步中间体288g，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，加热至40~50℃，保温反应8h。将反应液70~90℃减压浓缩，得粗品。粗品用400g石油醚打浆，得产品223g，收率72.4%，气相纯度98%。

实施例2

根据实施例1反应条件对本工艺进行放大实验，具体步骤为：

（1）在100L反应釜中依次加入乙醇40kg、乙醇钠2.72kg、草酸二乙酯5.84kg，反应液降温至5~15℃。取丙酮2.56kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，保温反应24h。将反应液缓慢加入120kg冰水中，醋酸调节体系pH值为2~3。用二氯甲烷萃取三次，每次60kg。合并有机相，在40~50℃减压浓缩，得粗品。粗品用油泵减压精馏，得产品5.02kg，收率87.1%，气相纯度98%。

（2）在50L反应釜中加入浓盐酸20kg、80%水合肼3kg，反应液降温至5~15℃。取第一步中间体5.76kg，缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下。滴毕，加热至40~50℃，保温反应8h。将反应液70~90℃减压浓缩，得粗品。粗品用8kg石油醚打浆，得产品4.72kg，收率76.6%，气相纯度98%。

由实施例2可以看出，本发明合成工艺稳定，具有可重复性，适宜工业生产。

本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。