血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物

摘要

本发明涉及一种将来自姜黄的成分作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物。本发明涉及一种含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物。本发明还涉及一种含有姜黄作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物。

说明书

技术领域

本发明涉及血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物。

背景技术

血管内皮细胞是覆盖血管内腔的细胞，承担调节血管的收缩/扩张、凝血、炎症、血管新生等的作用。已明确，不均衡的饮食生活(高脂肪饮食、吸烟、缺乏运动等)、肥胖、高血压、高脂血症、高血糖等是损害内皮细胞而使血管内皮功能降低的原因。另外，已知的是，血管内皮功能的降低会诱发进行性动脉硬化、不稳定斑块的形成、大血管病变，当进一步发展时会引起循环系统疾病(心绞痛、心肌梗塞、脑中风等)。因此，血管内皮功能的维持、提高在各种循环系统疾病的预防中是重要的(非专利文献1、2)。

另一方面，已知姜黄中含有大量的生理活性物质。

在非专利文献3、4中公开了如下内容：将秋姜黄提取物的甲醇提取物作为样品用于实验，将从大鼠采集的肠系膜动脉(血管)放入缓冲液中，当在该缓冲液中添加姜黄样品时，血管发生了扩张。

在非专利文献5中公开了如下内容：给予配合了秋姜黄和大蒜的饲料的大鼠的血管扩张能力提高了。

在非专利文献6中公开了如下内容：在糖尿病模型大鼠中，通过持续给予姜黄素，改善了血管内皮功能伴随糖尿病的降低。在非专利文献6中记载了如下内容：使糖尿病模型大鼠以30mg/kg体重及300mg/kg体重的用量每日口服摄取姜黄素。

在专利文献1中公开了一种血管内皮功能改善剂，其含有丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱、辣椒和姜黄为有效成分。

另外，一般认为，外周血流障碍是由动脉硬化等各种病理状况导致的血管病变而引起的，也作为寒症的原因之一而被知晓。在以3000人以上的女性为对象的研究中，报告了在55岁以上的女性中50％以上存在寒症的自觉症状(非专利文献7、8)。寒症大多还伴有失眠、肩膀酸痛、便秘等症状等(非专利文献7)，因此，改善血流在QOL(生活质量)的改善中是重要的。

现有技术文献

专利文献

专利文献1日本特开2016-044169号公报

非专利文献

非专利文献1诸冈俊文，野出孝一。血管内皮功能研究的演进。日本内科学会杂志，Vol.106，No.4，2017。

非专利文献2杉山正悟.基于Reactive hyperemia peripheral arterialtonometry(RH-PAT)的血管内皮功能评价。心脏，Vol.46，No.10，2014。

非专利文献3J Ethnopharmacol.2009Jul 30；124(3)：457-62.

非专利文献4J Smooth Muscle Res.2008Oct；44(5)：151-8.

非专利文献5Life Sci.2005Jul 8；77(8)：837-57.

非专利文献6BMC Complementary and Alternative Medicine 2010，10：57.

非专利文献7尾形优、金子健太郎、后藤庆太、河野香、山本真千子、后藤庆太(2017)。关于寒症的生理学机理-基于循环动态和自主神经活动指标的评价-。JapaneseJournal of Nursing Art and Science Vol.15(3)，pp227-234，2017。

非专利文献8后山尚九，寒症病理状况的临床分析和应对－寒症是什么样的病理状况以及是否可以治疗，医学的历程，215(11)，925－929(2005).

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的目的在于提供一种用于改善血管内皮功能有效的组合物。

本发明的目的在于提供一种用于改善外周血管的血流有效的组合物。

用于解决技术问题的方案

本发明人等发现，在每天摄取了包含姜黄提取物而该姜黄提取物含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇(bisacurone)的片剂为期12周的人中，血管扩张能力显著提高以及手脚发冷得到了改善，从而完成了以下的本发明。

(1)一种血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种作为有效成分。

(2)根据(1)所述的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，含有如下的姜黄提取物：该姜黄提取物含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种，并通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂进行提取。

(3)一种血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，含有如下的姜黄提取物作为有效成分：该姜黄提取物含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种，并通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得到。

(4)根据(1)～(3)中任一项所述的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，含有每1天的摄取量合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B。

(5)根据(1)～(4)中任一项所述的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，含有每1天的摄取量为17μg以上的姜黄酮醇A。

(6)根据(1)～(4)中任一项所述的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，含有每1天的摄取量为5μg以上的姜黄酮醇B。

(7)根据(1)～(6)中任一项所述的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，含有每1天的摄取量为80μg以上的甜没药姜黄醇。

(8)根据(1)～(7)中任一项所述的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其中，每1天摄取量的姜黄素的含量小于30mg。

(9)一种血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物，其含有姜黄作为有效成分(但是，还含有丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱和辣椒的情况以及还含有大蒜的情况除外)。

(10)姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物在用于制造血管内皮功能改善用组合物中的使用。

(11)姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物在用于制造血管内皮功能改善用医药中的使用。

所述血管内皮功能改善用组合物或医药优选含有每1天的摄取量合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B。所述血管内皮功能改善用组合物或医药优选含有每1天的摄取量为17μg以上的姜黄酮醇A。所述血管内皮功能改善用组合物或药物优选含有每1天的摄取量为5μg以上的姜黄酮醇B。所述血管内皮功能改善用组合物或医药优选含有每1天的摄取量为80μg以上的甜没药姜黄醇。在所述血管内皮功能改善用组合物或医药中，优选每1天的摄取量的姜黄素的含量小于30mg。

(12)一种改善血管内皮功能的方法，包括：

向需要改善血管内皮功能的对象给予姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物；以及

在所述对象中改善血管内皮功能。

(13)用于在需要改善血管内皮功能的对象中改善血管内皮功能的姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物。

所述(13)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B给予所述对象来改善血管内皮功能。所述(13)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天为17μg以上的姜黄酮醇A给予所述对象来改善血管内皮功能。所述(13)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天为5μg以上的姜黄酮醇B给予所述对象来改善血管内皮功能。所述(13)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天为80μg以上的甜没药姜黄醇给予所述对象来改善血管内皮功能。所述(13)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过以每1天的姜黄素的给予量小于30mg的方式给予所述对象来改善血管内皮功能。

(14)姜黄在用于制造血管内皮功能改善用组合物中的使用。

(15)姜黄在用于制造血管内皮功能改善用医药中的使用。

(16)一种改善血管内皮功能的方法，包括：

将姜黄给予需要改善血管内皮功能的对象；以及

在所述对象中改善血管内皮功能。

(17)一种姜黄，用于在需要改善血管内皮功能的对象中改善血管内皮功能。

在所述(14)～(17)中，所述姜黄不是姜黄与丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱以及辣椒的组合，并且不是姜黄与大蒜的组合。

(18)姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物在用于制造外周血管的血流改善用组合物中的使用。

(19)姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物在用于制造外周血管的血流改善用医药中的使用。

所述外周血管的血流改善用组合物或医药优选含有每1天的摄取量合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B。所述外周血管的血流改善用组合物或医药优选含有每1天的摄取量为17μg以上的姜黄酮醇A。所述外周血管的血流改善用组合物或药物优选含有每1天的摄取量为5μg以上的姜黄酮醇B。所述外周血管的血流改善用组合物或医药优选含有每1天的摄取量为80μg以上的甜没药姜黄醇。在所述外周血管的血流改善用组合物或医药中，优选每1天的摄取量的姜黄素的含量小于30mg。

(20)一种改善外周血管的血流的方法，包括：

向需要改善外周血管的血流的对象给予姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物；以及

在所述对象中改善外周血管的血流。

(21)用于在需要改善外周血管的血流的对象中改善外周血管的血流的姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物。

所述(21)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B给予所述对象来改善外周血管的血流。所述(21)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天为17μg以上的姜黄酮醇A给予所述对象来改善外周血管的血流。所述(21)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天为5μg以上的姜黄酮醇B给予所述对象来改善外周血管的血流。所述(21)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过将每1天为80μg以上的甜没药姜黄醇给予所述对象来改善外周血管的血流。所述(21)的所述活性化合物或所述姜黄提取物优选用于通过以每1天的姜黄素的给予量小于30mg的方式给予所述对象来改善外周血管的血流。

(22)姜黄在用于制造外周血管的血流改善用组合物中的使用。

(23)姜黄在用于制造外周血管的血流改善用医药中的使用。

(24)一种改善外周血管的血流的方法，包括：将姜黄给予需要改善外周血管的血流的对象；以及在所述对象中改善外周血管的血流。

(25)一种姜黄，用于在需要改善外周血管的血流的对象中改善外周血管的血流。

在所述(22)～(25)中，所述姜黄不是姜黄与丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱以及辣椒的组合，并且不是姜黄与大蒜的组合。

本说明书包含成为本申请优先权的基础的日本专利申请号2018-125052号的公开内容。

发明的效果

根据本发明，提供一种血管内皮功能改善用组合物以及外周血管的血流改善用组合物。

附图说明

图1示出从受试食品(姜黄提取物组或安慰剂组)的摄取前起12周后的血管内皮功能(RHI)的变化量(ΔRHI)。

图2示出从摄取受试食品(姜黄提取物组或安慰剂组)前直至摄取4周后、8周后、及12周后为止的期间中的、手脚发冷的基于VAS法的评价值的变化量(ΔVAS Score，ΔVAS分数)。

具体实施方式

＜姜黄＞

本发明中姜黄是指姜科姜黄属的植物，具体而言，可举出Curcuma longa(秋姜黄)、Curcuma aromatica(郁金)、(莪术)Curcuma zedoaria、Curcuma phaeocaulis(蓬莪术)、Curcuma kwangsiensis(广西莪术)、Curcuma wenyujin(温郁金)和/或Curcumaxanthorrhiza(印尼姜黄)，特别优选Curcuma longa。

在本发明中，作为姜黄，优选使用包含根茎的部分。

本发明中使用的姜黄的形态没有特别限定，可以是姜黄的粉碎物、榨汁、提取物、它们的处理物等，特别优选为姜黄提取物。以下，对姜黄提取物的优选实施方式进行说明。

＜姜黄提取物＞

在本发明中，姜黄提取物是指源自姜科姜黄属的植物的植物原料通过提取溶剂而得的提取物(姜黄提取物)。姜黄提取物不限于通过提取溶剂的提取而得到的溶剂提取物，还包括通过柱色谱等对溶剂提取物进行分级精制而得到的提取物。本发明中使用的姜黄提取物可以是完成了提取操作(在进行分级精制的情况下也包括分级精制操作)的提取液、从提取液中部分地除去了溶剂的浓缩物、或者从提取液中除去了溶剂的干燥物的形态。溶剂从提取物的除去可以通过利用加热和/或减压等使溶剂挥发来进行。这些加热、减压的方法没有特别限定，例如可以使用以往公知的方法。

作为上述植物原料，可以举出上述列举的姜黄的根茎等，特别优选Curcuma longa的根茎等。根茎可以使用从土中采集的根茎，可以使用将根茎的适当部位保持原型或者切割成适当的尺寸或形状而得到的根茎、或者制成粉碎物的形态的根茎。这些植物原料可以是适当进行了干燥的原料。

作为提取溶剂，可以使用选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种。作为选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂，可以为水、亲水性有机溶剂、水与亲水性有机溶剂的混合溶剂中的任一种。亲水性有机溶剂可以是多种亲水性有机溶剂的混合溶剂。“水”也包括热水。作为热水，可以使用例如95℃以上的热水。作为亲水性有机溶剂，可列举出至少一种醇(也可以为多种醇的混合溶剂)，作为醇，没有特别限定，优选为乙醇。使用醇与水的混合溶剂作为提取溶剂时的混合比没有特别限定，例如以重量比计优选为10：90～90：10的范围，更优选为20：80～50：50的范围。

另外，作为提取溶剂，也可以使用超临界二氧化碳。

从植物原料中提取姜黄提取物的方法没有特别限定。

在本发明中，作为姜黄提取物，优选使用含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、且通过所述提取溶剂而得的姜黄提取物，更优选使用至少含有姜黄酮醇A和姜黄酮醇B且通过所述提取溶剂而得的姜黄提取物，进一步优选使用含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇、且通过所述提取溶剂而得的姜黄提取物。

姜黄酮醇A和姜黄酮醇B分别是具有以下的平面结构的化合物。

[化学式1]

[化学式2]

在从姜黄分离出的天然物中，姜黄酮醇A和姜黄酮醇B在2-甲基-2-庚烯-4-酮的部分结构中的6位碳的立体构型为S型，但在本发明中，姜黄酮醇A和姜黄酮醇B只要具有上述的平面结构即可，所述立体构型可以为S型，也可以为R型，也可以为S型与R型的混合物。

在本发明中，所谓甜没药姜黄醇，是具有以下的平面结构的化合物。甜没药姜黄醇在平面结构式中用*标记示出的位置具有不对称碳，可以包含多个光学异构体，但在本发明中，甜没药姜黄醇可以是任意的光学异构体，也可以是两种以上的光学异构体的混合物。

[化学式3]

＜姜黄酮醇A、姜黄酮醇B及甜没药姜黄醇＞

本发明中使用的姜黄酮醇A、姜黄酮醇B及甜没药姜黄醇中的至少一种(以下有时称为“活性化合物”)可以来源于植物，也可以人工合成。例如光学活性的(+)-姜黄酮醇A可以通过Biosci Biotechnol Biochem.1993；57(7)：1137-40中记载的方法来合成。

本发明中，姜黄酮醇A、姜黄酮醇B及甜没药姜黄醇分别具有上述的平面结构即可，可以是任意的光学异构体，也可以是多个光学异构体的混合物。

本发明中使用的活性化合物更优选来自植物原料，更优选来自姜科姜黄属植物。姜科姜黄属植物及其部位的具体例如上所述。能够从姜科姜黄属的植物的根茎等部位得到活性化合物。

活性化合物可以从含有该活性化合物的植物原料中提取。提取方法如上所述。活性化合物可以是植物提取物、特别是通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物的形态。

另外，本发明可以使用从含有活性化合物的植物提取物中使活性化合物高纯度化而得到的级分，也可以配合到本发明的组合物中。例如，将含有活性化合物的植物提取物供于乙酸乙酯/水的液液分配，能够使活性化合物在乙酸乙酯级分中高纯度化。另外，也能够将含有活性化合物的植物提取物或其级分供于利用色谱法的精制处理，得到高纯度化的活性化合物。作为色谱法，能够使用反相柱色谱法、正相薄层色谱法等。

含有活性化合物的植物提取物或其级分可以通过常规方法而实施了干燥、粉末化、颗粒化、溶液化等加工。

所述活性化合物优选至少含有姜黄酮醇A和姜黄酮醇B，更优选含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B及甜没药姜黄醇。

＜血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物＞

本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物具有改善血管内皮功能的能力。

本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物还具有改善成为手脚发冷的原因的外周血管的血流下降的能力。

所谓血管内皮功能，除了意味着通过释放一氧化氮(NO)、内皮依赖性超极化因子(EDHF)、前列腺素I2这样的各种血管活性物质来调节血管平滑肌紧张之外，还意味着抑制细胞粘附、血小板的粘附凝集等与血管保护相关的各种功能。血管内皮功能能够通过利用探针检测指尖的容积脉搏波的增加(＝血管扩张)而测定自驱血前起驱血释放后的血管扩张能力(作为RHI(ReactiveHyperemiaIndex：反应性充血指数)而算出)的方法、测定手或脚的驱血后的由血流依赖性血管扩张反应(FMD(Flow-MediatedDilation))引起的血管直径的增大率(FMD值(％))的方法、使用应变仪体积描记法的方法等来进行评价。RHI和FMD值越高表示血管内皮功能越高。FMD值的测定可以通过通常的FMD检查装置进行。

血管内皮功能优选用人测定，但也可以利用in vivo(体内)或ex vivo(离体)动物试验或使用了内皮细胞的NO产生能力等in vitro(体外)的指标进行确认。

外周血管包括微动脉、毛细血管及细静脉。手脚的发冷是由于手或者脚的外周血管的血流下降而产生的。手典型地指臂中的从手腕到指尖的部分，特别是指手指。脚典型地是指下肢中的从脚踝到指尖的部分，特别是指脚指。本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物能够改善外周血管、特别是手脚的外周血管的血流，抑制手脚的发冷。

外周血管的血流的改善能够如下进行评价。通过上述感觉越强则评价值越高的VAS(Visual Analogue Scale，视觉模拟评分)法来评价手或脚发冷的感觉。在该评价值降低了时，能够视为外周血管的血流得到了改善。

本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物可以用于预防或治疗动脉硬化症、慢性肾病(CKD)、高血压、脂质代谢异常症、糖尿病、肥胖/代谢综合症、冠状动脉疾病、脑血管疾病、弥散性血管内凝血综合征(DIC)、胶原病等疾病。本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物还可以用于预防或治疗手脚感到冷的症状。本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物不仅对糖尿病患者、处于肥胖倾向的对象者有效，而且对于健康正常的对象者也是有效的。

本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物的对象典型的是人，但并不限定于人，也可以是其他非人动物、例如除了人以外的哺乳类。

本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物可以为医药品、饮食品、饲料、食品添加剂、饲料添加剂等各形态的组合物，更优选为医药品或饮食品。饮食品还包括功能性标示食品、特定保健用食品、用于营养补给的补充剂等形态的饮食品。

本发明的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物优选为通过口服或鼻腔而摄取或给予的组合物的形态，更优选为通过口服摄取或给予的组合物的形态。

在本发明中，“1天的摄取量”意味着本发明的组合物在一天内摄取或给予的量的总量，优选意味着本发明的组合物由一个人、特别是一个成年人在一天内摄取或给予的量的总量。作为本发明的组合物的“1天的摄取量”的具体例，在通过口服或鼻腔摄取或给予、优选通过口服摄取或给予的情况下，作为本发明的组合物的量，可例示0.1g～500g。本发明的组合物既可以持续摄取或给予，也可以在需要时摄取或给予。

本发明的组合物的形状没有特别限定，例如可以为液体状、流动状、凝胶状、半固体状、或固体状等任意形状。

本发明的组合物除了所述活性化合物、所述姜黄提取物或姜黄以外，还可以进一步含有至少一种其他成分。作为本发明的组合物可以含有的至少一种其他成分，没有特别限定，优选可以例示为医药品、饮食品、饲料、食品添加剂、饲料添加剂等最终的形态中允许的成分且能够口服摄取的成分。

作为这样的其他成分，例如可以举出甜味剂、酸味剂、维生素类、矿物质类、增稠剂、乳化剂、抗氧化剂、水等。另外，根据需要，也可以添加色素、香料、保存剂、防腐剂、防霉剂、更进一步的生理活性物质等。

作为甜味剂，可以举出葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、帕拉金糖、海藻糖、木糖等单糖、二糖、异构糖(葡萄糖果糖糖浆、果糖葡萄糖糖浆、砂糖混合异构糖等)、糖醇(赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、山梨糖醇、还原水饴等)、蜂蜜、高甜度甜味剂(三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、索马甜、甜叶菊、阿斯巴甜等)等。

作为酸味剂，有柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、酒石酸、乳酸、磷酸或它们的盐等，可以利用它们中的一种或两种以上。

作为维生素类，可举出维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素E、烟酸、肌醇等。

作为矿物质类，可举出钙、镁、锌、铁等。

作为增稠剂，可举出卡拉胶、结冷胶、黄原胶、阿拉伯胶、罗望子胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、琼脂、明胶、果胶、大豆多糖类、羧甲基纤维素(CMC)等。

作为乳化剂，可举出甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、卵磷脂、植物性甾醇、皂苷等。

作为抗氧化剂，可举出维生素C、生育酚(维生素E)、酶处理芦丁等。

上述其他成分可以分别以本领域技术人员在饮食品、医药品等组合物中通常采用的范围内的量适当配合。

将本发明的组合物和至少一种其他成分用适当的方法制剂化后的组合物的形态可以为粉末、颗粒、胶囊剂、片剂(包括糖衣片等包衣片或多层片、口腔崩解剂、咀嚼片等)等固体组合物的形态，也可以为溶液剂等液体组合物的形态。

＜含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物＞

本发明的组合物的第一方式为含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物。在以下的说明中，有时将该组合物标记为“本发明的第一方式所涉及的组合物”。

本发明的第一方式所涉及的组合物中的上述活性化合物或含有该活性化合物的上述姜黄提取物的含量没有特别限定，只要是为了改善血管内皮功能和/或外周血管的血流而有效的含量即可。

本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量的合计优选为20μg以上、更优选为37μg以上、特别优选为55μg以上、进一步优选为74μg以上、最优选为100μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B。在该情况下，本发明的第一方式所涉及的组合物的提高或改善血管内皮功能的效果和/或促进外周血管的血流的效果特别高。姜黄酮醇A和姜黄酮醇B的总含量的上限没有特别限定，但本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量的合计典型地为1100μg以下、优选为550μg以下、更优选为330μg以下、特别优选为220μg以下、进一步优选为170μg以下、最优选为125μg以下的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B。在本发明的第一方式所涉及的组合物中，在姜黄酮醇A和姜黄酮醇B中的至少一种是含有该姜黄酮醇的姜黄提取物的形态的情况下，所述组合物优选以姜黄酮醇A与姜黄酮醇B的合计量成为所述范围的方式含有所述姜黄提取物。

本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量优选为17μg以上、更优选为28μg以上、特别优选为43μg以上、进一步优选为57μg以上、最优选为77μg以上的姜黄酮醇A。在该情况下，本发明的第一方式所涉及的组合物的提高或改善血管内皮功能的效果和/或促进外周血管的血流的效果特别高。姜黄酮醇A的含量的上限没有特别限定，但本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量典型地为900μg以下、优选为430μg以下、更优选为260μg以下、特别优选为175μg以下、进一步优选为130μg以下、最优选为95μg以下的姜黄酮醇A。在本发明的第一方式所涉及的组合物中，在姜黄酮醇A是含有该姜黄酮醇A的姜黄提取物的形态的情况下，所述组合物优选以姜黄酮醇A的量成为所述范围的方式含有所述姜黄提取物。

本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量优选为5μg以上、更优选为8μg以上、特别优选为12μg以上、进一步优选为16μg以上、最优选为22μg以上的姜黄酮醇B。在该情况下，本发明的第一方式所涉及的组合物的提高或改善血管内皮功能的效果和/或促进外周血管的血流的效果特别高。姜黄酮醇B的含量的上限没有特别限定，但本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量典型地为250μg以下、优选为123μg以下、更优选为74μg以下、特别优选为50μg以下、进一步优选为37μg以下、最优选为27μg以下的姜黄酮醇B。在本发明的第一方式所涉及的组合物中，在姜黄酮醇B是含有该姜黄酮醇B的姜黄提取物的形态的情况下，所述组合物优选以姜黄酮醇B的量成为所述范围的方式含有所述姜黄提取物。

本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量优选为80μg以上、更优选为133μg以上、特别优选为200μg以上、进一步优选为267μg以上、最优选为360μg以上的甜没药姜黄醇。在该情况下，本发明的第一方式所涉及的组合物的提高或改善血管内皮功能的效果和/或促进外周血管的血流的效果特别高。甜没药姜黄醇的含量的上限没有特别限定，但本发明的第一方式所涉及的组合物含有每1天的摄取量典型地为4000μg以下、优选为2000μg以下、更优选为1200μg以下、特别优选为800μg以下、进一步优选为600μg以下、最优选为440μg以下的甜没药姜黄醇。在本发明的第一方式所涉及的组合物中，在甜没药姜黄醇是含有该甜没药姜黄醇的姜黄提取物的形态的情况下，所述组合物优选以甜没药姜黄醇的量成为所述范围的方式含有所述姜黄提取物。

本发明的第一方式所涉及的组合物的每1天的摄取量的姜黄素的含量典型地小于30mg，优选为5mg以下，更优选为2.5mg以下，特别优选为1.5mg以下，进一步优选为1mg以下，进一步优选为700μg以下，最优选为520μg以下。在该情况下，本发明的第一方式所涉及的组合物的提高或改善血管内皮功能的效果和/或促进外周血管的血流的效果特别高。本发明的第一方式所涉及的组合物可以不含有姜黄素，但含有每1天的摄取量典型地为94μg以上、优选为157μg以上、更优选为235μg以上、特别优选为314μg以上、最优选为423μg以上的姜黄素。在本发明的第一方式所涉及的组合物中，在姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种为含有其的姜黄提取物的形态的情况下，所述组合物优选以姜黄素的量成为所述范围的方式含有所述姜黄提取物。

本发明的第一方式所涉及的组合物优选为持续摄取的组合物，具体而言，为以1天1次或2次以上的频率持续摄取优选4周以上、更优选8周以上、最优选12周以上的组合物。

本发明的第一方式所涉及的组合物可以是所述活性化合物或含有该活性化合物的所述姜黄提取物本身，也可以是包含所述活性化合物或含有该活性化合物的所述姜黄提取物和至少一种其他成分的组合物。在本发明的组合物包含所述活性化合物或含有该活性化合物的所述姜黄提取物和至少一种其他成分的情况下，可以是将所述活性化合物或含有该活性化合物的所述姜黄提取物和至少一种其他成分混合而成的组合物，也可以是将所述活性化合物或含有该活性化合物的所述姜黄提取物和至少一种其他成分用适当的手段制剂化而成的组合物，也可以是将所述活性化合物或含有该活性化合物的所述姜黄提取物和至少一种其他成分进行制剂化而成的组合物进一步与其他成分混合而成的组合物。

＜含有姜黄作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物＞

本发明的组合物的第二方式是含有姜黄作为有效成分的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物。但是，从本发明的第二方式所涉及的血管内皮功能改善用或外周血管的血流改善用组合物的范围中，将除了姜黄以外还含有丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱和辣椒的组合物、以及还含有大蒜的组合物排除在外。在以下的说明中，有时将该组合物标记为“本发明的第二方式所涉及的组合物”。

本发明的第二方式所涉及的组合物中的姜黄的含量没有特别限定，只要是为了改善血管内皮功能和/或外周血管的血流而有效的含量即可。

本发明的第二方式所涉及的组合物优选为持续摄取的组合物，具体而言，为以1天1次或2次以上的频率持续摄取优选4周以上、更优选8周以上、最优选12周以上的组合物。

本发明的第二方式所涉及的组合物可以是姜黄本身，也可以是含有姜黄和至少一种其他成分的组合物。

＜通过给予姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种来改善血管内皮功能的方法＞

本发明的又一方式涉及一种改善血管内皮功能的方法，其包括：向需要改善血管内皮功能的对象给予姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物；以及在所述对象中改善血管内皮功能。

本方式所涉及的方法中使用的所述活性化合物或所述姜黄提取物可以为本发明的组合物的上述的形态。

作为本方式所涉及的方法中的对象，典型地是人，但也可以是除人以外的哺乳动物。

在本方式所涉及的方法中，作为给药途径，优选口服或鼻腔给药，特别优选口服给药。

在本方式所涉及的方法中，向对象给予所述活性化合物或所述姜黄提取物的给药量只要是用于改善血管内皮功能的有效量即可，没有特别限定。例如，在一个实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。在另一实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予17μg以上的姜黄酮醇A的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。在另一实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予5μg以上的姜黄酮醇B的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。在另一实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予80μg以上的甜没药姜黄醇的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。进一步优选，以每1天的姜黄素的给药量小于30mg的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。进一步优选，以每1天给予作为本发明的第一方式所涉及的组合物的每1天摄取量的各活性化合物的优选量而记载的重量的各活性化合物的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。

＜通过给予姜黄来改善血管内皮功能的方法＞

本发明的又一方式涉及一种改善血管内皮功能的方法，其包括：向需要改善血管内皮功能的对象给予姜黄；以及在所述对象中改善血管内皮功能(但是，所述姜黄不是姜黄与丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱以及辣椒的组合，并且不是姜黄与大蒜的组合)。

本方式所涉及的方法中使用的所述姜黄可以为本发明的组合物的上述的形态。

作为本方式所涉及的方法中的对象，典型地是人，但也可以是除人以外的哺乳动物。

在本方式所涉及的方法中，作为给药途径，优选口服或鼻腔给药，特别优选口服给药。

＜通过给予姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种来改善外周血管的血流的方法＞

本发明的又一方式涉及一种改善外周血管的血流的方法，其包括：向需要改善外周血管的血流的对象给予姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种、或含有姜黄酮醇A、姜黄酮醇B和甜没药姜黄醇中的至少一种且通过选自由水和亲水性有机溶剂组成的组中的至少一种提取溶剂而得的姜黄提取物；以及在所述对象中改善外周血管的血流。

本方式所涉及的方法中使用的所述活性化合物或所述姜黄提取物可以为本发明的组合物的上述的形态。

作为本方式所涉及的方法中的对象，典型地是人，但也可以是除人以外的哺乳动物。

在本方式所涉及的方法中，作为给药途径，优选口服或鼻腔给药，特别优选口服给药。

在本方式所涉及的方法中，向对象给予所述活性化合物或所述姜黄提取物的给药量只要是用于改善外周血管的血流的有效量即可，没有特别限定。例如，在一个实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予合计为20μg以上的姜黄酮醇A和姜黄酮醇B的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。在另一实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予17μg以上的姜黄酮醇A的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。在另一实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予5μg以上的姜黄酮醇B的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。在另一实施方式中，在对象为成人的情况下，优选以每1天给予80μg以上的甜没药姜黄醇的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。进一步优选，以每1天的姜黄素的给药量小于30mg的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。进一步优选，以每1天给予作为本发明的第一方式所涉及的组合物的每1天摄取量的各活性化合物的优选量而记载的重量的各活性化合物的方式将所述活性化合物或所述姜黄提取物给予对象。

＜通过给予姜黄来改善外周血管的血流的方法＞

本发明的又一方式涉及一种改善外周血管的血流的方法，其包括：向需要改善外周血管的血流的对象给予姜黄；以及在所述对象中改善外周血管的血流(但是，所述姜黄不是姜黄与丁香、芫荽、小茴香、大蒜、姜、洋葱以及辣椒的组合，并且不是姜黄与大蒜的组合)。

本方式所涉及的方法中使用的所述姜黄可以为本发明的组合物的上述的形态。

作为本方式所涉及的方法中的对象，典型地是人，但也可以是除人以外的哺乳动物。

在本方式所涉及的方法中，作为给药途径，优选口服或鼻腔给药，特别优选口服给药。

实施例

1.姜黄提取物的制作方法

姜黄提取物通过用水对姜黄(Curcuma longa)的根茎部分进行提取并将得到的提取液减压加热干燥除去水分来制备。姜黄提取物中的姜黄酮醇A(TA)和姜黄酮醇B(TB)的量使用LC/MS进行测定，甜没药姜黄醇和姜黄素的量使用HPLC进行测定。

2.受试食品

受试食品是每三片含有TA为86.5μg、TB为24.7μg、甜没药姜黄醇为400μg、姜黄素为471μg的姜黄提取物的片剂。受试食品是将姜黄提取物、赋形剂、光泽剂、着色剂和制造用剂(微粒二氧化硅、蔗糖脂肪酸酯)混合后压片而制成片剂的食品。

安慰剂食品是将上述受试食品的姜黄提取物置换为赋形剂而制备的片剂。

3.血管内皮功能测定法

已知的是，血管在进行驱血而阻断血流之后，若从该状态释放驱血，则伴随着血流的再次开始而从血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO)等血管扩张物质，引起扩张。由该驱血释放引起的血管扩张反应越大，血管内皮功能越健全，另一方面，若发生了血管内皮功能障碍，则血管扩张反应降低。

RH-PAT(Reactive Hyperemia Peripheral Arterial Tonometry，反应性充血外周动脉测压法)是通过用探针检测指尖的容积脉搏波的增加(＝血管扩张)来检验从驱血前起驱血释放后的血管扩张能力(作为RHI(Reactive Hyperemia Index：反应性充血指数)而算出)的方法。RHI越高，则表示血管内皮功能为越良好的状态。在本实施例中，为了测定RHI而使用Endo-PAT 2000(Etamar Medical公司制造)(参考资料：Endo-PAT 2000的目录“EndoPAT2000-Star Product”，http：//www.starprod.co.jp/products/pdf/firstaid_ward_15.pdf、杉山正悟“基于Reactive hyperemia peripheral arterial tonometry(RH-PAT)的血管内皮功能评价”，心脏Vol.46No.10(2014))。

RHI的测定通过以下的方法进行。在仰卧的受试者的单臂上臂卷绕血管加压袖带，在双手的指尖安装探针，测定2分钟30秒驱血前的容积脉搏波，对卷绕于手臂的袖带进行加压，驱血5分钟。之后，释放袖带的加压，测定1分钟驱血解除后的容积脉搏波的增加(血管扩张)。根据驱血前的脉搏波(基线)和驱血后的脉搏波的结果计算出表示血管内皮功能的RHI。

4.血管内皮功能的评价试验

在50～69岁的男女中，将收缩期血压为101～119mmHg(最佳收缩期血压)的21名受试者随机分配为2组(安慰剂组：10名，姜黄提取物组：11名)，在双盲检测下，使他们以1天1次、3片的量在晚餐前摄取含有姜黄提取物的受试食品或不含该提取物的安慰剂食品12周。在摄取受试食品前和摄取12周后测定血管内皮功能(RHI)。将从摄取受试食品前开始12周后的RHI的变化量(ΔRHI)的结果示于图1。如图1所示，姜黄提取物组的RHI的变化量(ΔRHI)与安慰剂组相比显著地为高值。由这些结果明显可知，姜黄提取物的摄取使血管内皮功能提高。

5.血流(手脚发冷)的评价法

通过VAS(Visual Analogue Scale)法评价手脚发冷。

VAS法是将自觉症状的程度数值化而进行评价的检查。VAS法是如下的方法：将直线的左端(0分)作为对该心情、感觉完全感觉不到的状态、将右端(100分)作为对该心情、感觉在自己能够体验中感到最强烈的状态，在该线段上表示受试者自身的自觉状态的程度。在临床医学中也被广泛用于主观性评价，特别是用于同一受试者间给药前后的状态的比较等。

6.血流(手脚发冷)的评价试验

将50～69岁的男女87名受试者随机分配为2组(安慰剂组：44名，姜黄提取物组：43名)，在双盲检测下，使他们以1天1次、3片的量在晚餐前摄取含有姜黄提取物的受试食品或不含该提取物的安慰剂食品12周。在摄取受试食品前、摄取4周后、摄取8周后、摄取12周后利用VAS法测定手脚发冷。

将从摄取受试食品前起4、8、12周后的手脚发冷的变化量(ΔVAS Score)的结果示于图2。如图2所示，受试食品的摄取8周后及摄取12周后的姜黄提取物组的手脚发冷的变化量与安慰剂组相比显著为低值。由这些结果明显可知，姜黄提取物的摄取使血流改善，抑制手脚发冷。

本说明书中引用的全部出版物、专利及专利申请直接通过引用而编入本说明书中。