一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法

摘要

本发明涉及一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法，属于医药化合物领域。本发明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法包括：1)制备式Ⅲ化合物；2)制备式Ⅳ化合物；3)制备式Ⅴ化合物。本发明采用带有硝基的式Ⅰ化合物做底物进行钯催化偶联反应，硝基中不具有孤对电子，硝基与钯催化剂的络合作用较弱，从而减少了钯催化剂的用量以及除去产物中钯催化剂的难度，另外本发明中用低毒的异丙醇和水混合溶剂重结晶，减少了原料药中溶剂的残留，并显著提高了纯化的产率。

说明书

技术领域

本发明涉及一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法，属于医药化合物技术领域。

背景技术

克里唑蒂尼(Crizotinib)，化学名为3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂，是目前唯一一个治疗该类疾病的药物，2011年8月获FDA批准在美国上市，随后在韩国、日本、欧盟上市，2013年1月获SFDA批准在中国上市，商品名(中文商品名为赛瑞克)。本品以ALK、肝细胞生长因子受体(c-met，H GFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为靶点，通过抑制ALK和c-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。

目前，合成克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的一般采用如下路线：式Ⅶ化合物与式1发生Mitsunobu反应生成式2，式2中硝基在酸性条件下被铁粉还原为氨基得式3，式3在NBS作用得到溴代的式4，式4与式Ⅱ发生Suzuki偶联反应生成式Ⅳ，式Ⅳ脱氨基保护提纯后得克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼。

以上各式中，R¹为氢或氘，当R¹为氢时，式Ⅴ为克里唑蒂尼，当R¹为氘时，式Ⅴ为氘代克里唑蒂尼。

该方法中芳基溴(式4)和硼酸酯(式Ⅱ)进行钯催化偶联反应构建式Ⅳ，产物式Ⅳ中含有氨基，反应完全后产物与钯紧密络合，增加了分离产物过程中除去钯催化剂的难度，从而使原料药中金属催化剂钯的含量较高。

重结晶是化学提纯中的惯用手段，可以显著减少产品中的杂质含量。专利(CN 104402868A)中公开了氘代克里唑蒂尼晶形及其制备方法，但其所用的有机溶剂为毒性较大的乙腈，且有机溶剂用量和水的用量较大，使制备的氘代克里唑蒂尼中有机溶剂残留量较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法包括如下步骤：

1)制备式Ⅲ化合物

式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在钯催化剂作用发生偶联反应制备式Ⅲ化合物，

2)制备式Ⅳ化合物

式Ⅲ化合物硝基还原制备式Ⅳ化合物，

3)制备式Ⅴ化合物

式Ⅳ化合物脱氨基保护制备式Ⅴ化合物；

所述式Ⅰ化合物、式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物中R¹为氢或氘，当R¹为氢时，式Ⅴ化合物为克里唑蒂尼，当R¹为氘时，式Ⅴ化合物为氘代克里唑蒂尼。

所述的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法与现有技术相比，现有技术中使用的是具有氨基的式4进行钯催化偶联反应，而氨基中具有孤对电子，氨基与钯的络合能力较强，从而降低了催化剂的活性，增加了催化剂的用量，产物式Ⅳ化合物中氨基与钯催化剂紧密络合，增加了除去产物中钯催化剂的难度。而本申请中采用带有硝基的式Ⅰ化合物做底物进行钯催化偶联反应，硝基中不含有孤对电子，硝基与钯催化剂的络合作用较弱，从而减少了钯催化剂的用量以及降低了除去产物中钯催化剂的难度。

上述本发明的的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法中，步骤1)中式Ⅰ化合物可以采用多种方法制备，例如对式2化合物进行溴取代反应制备。本发明中采用如下方法制备式Ⅰ化合物：在氮气保护下，将式Ⅶ化合物加入第一有机溶剂中，降温至-15℃－5℃，加入三苯基膦，加入式Ⅵ化合物，加入偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，控制温度小于0℃，滴加完毕升温至室温，反应2-24h，分离纯化，即得。

式Ⅶ化合物R¹为氢或氘。

所述的式Ⅶ化合物合成参见(公开号：CN104327053A)，式Ⅵ化合物合成参见专利(WO2012116050A2)。

所述的第一有机溶剂可以为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷或四氢呋喃中的一种。

一种优选的制备式Ⅰ化合物的方法如下：在氮气保护下，将1.0equiv式Ⅶ化合物加入甲苯中，降温至-5℃，加入1.1equiv三苯基膦，加入含有1.1equiv式Ⅵ化合物的甲苯溶液，滴加1.1equiv偶氮二甲酸二异丙酯，温度小于0℃，后升至室温反应24h，提纯分离即得。所述的提纯分离为常规分离方法，具体可以采用如下方案：反应结束后反应液浓缩，于-20℃-78℃下冷却30min-2h，抽滤，冷的甲苯洗滤饼，浓缩溶剂，加入95％乙醇，降至室温，分散后过滤，分别用95％乙醇和石油醚洗滤饼。

所述1.0equiv中“equiv”的含义为当量，即摩尔比，本发明中所有equiv含义均与此相同，本发明下文中不再对此进行说明。

上述本发明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法中，步骤1)所述制备式Ⅲ化合物采用的偶联反应为铃木偶联反应(Suzuki Coupling Reaction)，即在惰性气体保护、钯催化剂、磷配体、碱和第二有机溶剂条件下加热，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物通过钯催化剂的偶联反应制备式Ⅲ化合物。

所述的钯催化剂可以为醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三氟乙酸钯、二苄基丙酮钯、二(乙酰丙酮)钯、双(苯腈)氯化钯、四三苯基膦钯或氯化钯等中的任意一种。

所述的磷配体可以为1，1'-双(二苯基膦)二茂铁、三苯基膦、2-二环己基膦联苯、2-二环己基膦-3，6-二甲氧基-1、2-(二叔丁基膦)联苯、2-二环己基膦-2’，6’-二甲氧基、三丁基膦或2，2-双(二苯基膦)二苯醚等中的任意一种。

所述的碱是具有碱性的物质，包括有机碱或无机碱，其中有机碱可以为三乙胺和N，N-二异丙基乙胺等，无机碱可以为碳酸钠、碳酸钾和醋酸钾等，所用的碱为上述碱中的任意一种。

所述惰性气体可以采用氮气、氩气等，本发明具体选择氮气为惰性保护气体。

所述的第二有机溶剂为1，4-二氧六环，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中的任意一种。

所述式Ⅱ化合物合成参见公开专利(公开号：CN104327053A)。

制备式Ⅲ化合物的具体方法如下：在惰性气体保护下，将1.0equiv式Ⅰ化合物与1～3equiv式Ⅱ化合物溶于有机溶剂中，加入1～5equiv碱，再依次加入0.005～0.1equiv钯催化剂，加入0.01～0.2equiv磷配体，反应12-24h，浓缩除去溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入300-400目硅胶吸附的L-半胱氨酸，用300-400目硅胶拌样，柱层析纯化浓缩后，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得式Ⅲ化合物。

所述的硅胶吸附的L-半胱氨酸的制备参见已公开专利(US20060091067)。

优选的制备式Ⅲ化合物的方法如下：在氮气保护下，将1equiv式Ⅰ化合物与1.3equiv式Ⅱ化合物溶于1，4-二氧六环中，加入4.0equiv碳酸钾，再依次加入0.05equiv醋酸钯，加入0.1equiv 1，1'-双(二苯基膦)二茂铁，反应20小时，浓缩除去溶剂，加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入300-400目硅胶吸附的L-半胱氨酸，用300-400目硅胶拌样，柱层析纯化浓缩后，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得式Ⅲ化合物。

上述本发明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法中，步骤2)中制备式Ⅳ化合物为在还原剂作用下式Ⅲ化合物硝基还原制备式Ⅳ化合物。

所述的还原剂为能够还原硝基任何物质，本发明中采用酸性条件下加入还原性金属粉共同作为还原剂，所述的还原性金属粉包括铁粉，锌粉等。本发明的优选方案为在乙酸作用下加入还原性铁粉。

制备式Ⅳ化合物的具体方法为：在40℃条件下，将1.0equiv式Ⅴ化合物加入到无水乙酸中，溶解后再加入无水乙酸和无水乙醇，加入1-5equiv铁粉，升温至80℃，反应1-2h，浓缩蒸除有机溶剂，加入乙酸乙酯和乙醇，加入冰水；用4N NaOH水溶液调pH>9，过滤后分液，收取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩后石油醚/乙酸乙酯(体积比为1:1-1:10)重结晶得式Ⅵ化合物。

优选的制备式Ⅳ化合物的方法为加入3equiv铁粉，优选的石油醚/乙酸乙酯的体积比为1：5。

上述本发明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法中，步骤3)中制备式Ⅴ化合物为式Ⅳ化合物在质子酸作用下脱氨基保护制备式Ⅴ化合物。

所述的质子酸为盐酸，三氟乙酸等能电离出氢离子的酸。

制备式Ⅴ化合物的具体方法如下：将式Ⅳ化合物溶解到有机溶剂中，降温至0℃，缓慢滴加浓盐酸，温度控制在0-15℃之间，加毕，升温至室温，反应0.5-4h，向反应液中加入水，分液，取水相；有机相再用水萃取，合并水相，40％NaOH水溶液调pH>13，控制温度在5-25℃；V(二氯甲烷):V(异丙醇)＝1:1萃取，合并有机相，干燥，浓缩，异丙醇溶解后再次浓缩(重复该操作直到二氯甲烷达到限度以内)得到固体。

上述本发明的克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的制备方法，可以继续对得到的产物进行纯化，具体的纯化方法为重结晶处理，该重结晶处理方法如下：将式Ⅴ化合物加入到体积比为3:1异丙醇和水的混合溶剂中，混合溶剂的体积与式Ⅴ化合物的质量比为6.5mL/g，加热到75℃，全部溶解，以0.1℃/min的速度降温到40℃,此温度下搅拌8～12h，部分固体析出，滴加纯净水，所加入水的体积与克里唑蒂尼或氘代克里唑蒂尼的质量比为11mL/g，加毕，40℃下搅拌10～12h，以0.2℃/min降温至5℃；5℃下搅拌1～3h；过滤，纯净水洗涤，真空干燥即得。

现有技术中，式V化合物重结晶用乙腈和水混合溶剂重结晶，乙腈为毒性较大有机溶剂，且乙腈和水的用量较大，而本申请对式V化合物的重结晶过程进行了优化，改用低毒的异丙醇和水混合溶剂重结晶，有机溶剂用量或水的用量更少，减少了产物中有机溶剂残留量，提高了重结晶的产率，更加环保。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例1

本实施例中克里唑蒂尼的合成路线如下：

本实施例中式Ⅶ化合物和式Ⅱ化合物合成参见公开专利(公开号：CN104327053A)，式Ⅵ化合物合成参见专利(WO2012116050A2)。

本实施例中克里唑蒂尼的合成步骤如下：

制备式Ⅰ化合物：将化合物Ⅶ(50g，238mmol)加入含有1800mL甲苯(经分子筛干燥)的5L三口瓶内，N₂保护，降温至-5℃；加入PPh₃(1.1equiv，262mmol，68.6g)；加入化合物Ⅵ(1.1equiv，262mmol，57g)的甲苯溶液400mL(分子筛干燥)；滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.1equiv，262mmol，52mL)，滴加过程中保持温度＜0℃，加毕，30℃，反应24h。反应液浓缩至1000mL，于-20℃下冷却30min，抽滤(固体杂质主要为三苯基氧磷)，冷的甲苯洗滤饼；浓缩溶剂，加入95％乙醇(500mL×2)，浓缩，除去溶剂；再次加入200mL95％乙醇，加热，振荡(尽量使固体粉碎)，降至室温，过滤，分别用95％乙醇和石油醚洗滤饼，得式Ⅰ化合物(73.4g，179mmol)，白色固体，产率75％，式Ⅰ化合物的氢谱为：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.09-8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36-7.32(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.14-7.10(dd，J＝7.8Hz，8.9Hz，1H)6.11-6.06(q，J＝7.0Hz，13.4Hz，1H)，1.86(d，J＝6.7Hz，3H)。

制备式Ⅲ化合物：将式Ⅰ化合物(40g，98mmol)和式Ⅱ化合物(1.3equiv，48g，127.4mmol)加入含二氧六环800mL的2L瓶内，加入K₂CO₃(4equiv，54g，390mmol)和水80mL，N₂换气5次；加入Pd(OAc)₂(0.05equiv，1.1g，4.9mmol)和1，1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.1equiv，5.4g，9.8mmol)，再次用N₂换气5次；升温至90℃，反应20h。反应结束，降至室温，浓缩除去溶剂；加入水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，加入7.5g半胱氨酸吸附的硅胶，拌样后柱层析纯化，流动相浓缩后，用乙酸乙酯100mL加热到70℃溶解，缓慢滴加石油醚500mL，搅拌2h后降至室温，过滤后干燥得黄色固体(48g，83mmol)，产率85％，式Ⅲ化合物的氢谱为：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.12-8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70-7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.31(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.30-7.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10-7.06(dd，J＝7.9Hz，8.9Hz，1H)6.19-6.14(q，J＝6.6Hz，13.3Hz，1H)，4.32-4.26(m，3H)，2.91-2.88(m，2H)，2.17-2.17(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89(d，J＝6.7Hz，3H)，1.49(s，9H)。

制备式Ⅳ化合物：40℃下，将500mL无水乙酸加入2L反应瓶内，加入式Ⅲ化合物(100g，172mmol)，再加入400mL无水乙酸和无水乙醇600mL，随后加入Fe粉(3equiv，28.9g，516mmol)，升温至80℃，此温度下反应1h，浓缩除去有机溶剂，加入2500mL乙酸乙酯和300mL乙醇，加入冰，用4N NaOH水溶液调pH>9，砂芯漏斗过滤，分液，取有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩除去有机溶剂，粗品加入乙酸乙酯300～500mL，80℃回流，至粗品全溶，滴加石油醚1500mL，回流2h，冷却至室温，过滤，石油醚洗滤饼，得式Ⅳ化合物(92.8g，168mmol)，类白色固体，产率98％，式Ⅳ化合物的氢谱为：¹H>3)：δ＝7.73(d，J＝1.68Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，5.02-4.82(br，2H)，4.35-4.15(m，3H)，3.02-2.82(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.85(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(s，9H)。

制备式Ⅴ化合物：将式Ⅳ(390g，708mmol)加入二氯甲烷(1600mL)中，降温至0℃；滴加浓盐酸(500mL)，温度0-15℃；加毕，室温反应3h。向反应液中加入500mL水，分液，取水相；有机相再用水萃取，合并水相。40％NaOH水溶液调pH>13，温度5-25℃；V(二氯甲烷):V(乙醇)＝1:1萃取(400mL×5)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，异丙醇(1000mL×3)再次浓缩(将产物中的乙醇和二氯甲烷除尽)，定量得到式Ⅴ化合物。

式Ⅴ化合物重结晶：将式Ⅴ化合物(450g，998mmol，含少量异丙醇)加入异丙醇(2250mL)和纯净水(675mL)的混合溶液中，升温至75℃，式Ⅴ化合物溶解；缓慢降温至40℃(0.1℃/min)，此温度下搅拌12h，40℃下，缓慢滴加纯净水4950mL(6.9mL/min)，加毕，40℃下搅拌12h；缓慢降至5℃，5℃下搅拌1.5h；过滤，纯净水洗涤(1500mL×2))，55℃真空干燥得白色固体425g，产率94％，式Ⅴ化合物的氢谱为：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.64Hz，1H)，6.07(q，J＝6.7Hz，13.3Hz，1H)，4.76(br，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.86-1.84(d，J＝6.7Hz，3H)。

实施例2

本实施例中氘代克里唑蒂尼的合成路线如下：

本实施例中式Ⅶ化合物和式Ⅱ化合物合成参见公开专利(公开号：CN104327053A)，式Ⅵ化合物合成参见专利(WO2012116050A2)。

本实施例中氘代克里唑蒂尼的合成步骤如下：

具体方法与实施例中克里唑蒂尼的合成步骤相同:

式Ⅰ化合物的制备:式Ⅰ化合物的制备与实施例中克里唑蒂尼的合成步骤中式Ⅰ化合物的制备方法相同。产率75％，氢谱为：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.09-8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36-7.32(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.14-7.10(dd，J＝7.8Hz，8.9Hz，1H)，1.86(s，3H)。

式Ⅲ化合物的制备:式Ⅲ化合物的制备与实施例中克里唑蒂尼的合成步骤中式Ⅲ化合物的制备方法相同。产率85％，氢谱为：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.12-8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70-7.69(d，J＝4.0Hz，1H)，7.34-7.31(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.30-7.29(d，J＝1.7Hz，1H)，7.10-7.06(dd，J＝7.9Hz，8.9Hz，1H)，4.32-4.26(m，3H)，2.91-2.88(m，2H)，2.17-2.17(m，2H)，1.98-1.92(m，2H)，1.89(s，3H)，1.49(s，9H)。

式Ⅳ化合物的制备:式Ⅳ化合物的制备与实施例中克里唑蒂尼的合成步骤中式Ⅳ化合物的制备方法相同。产率98％,氢谱为：¹H>3)：δ＝7.73(d，J＝1.68Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.09-6.04(q，J＝6.8Hz，13.3Hz，1H)，5.02-4.82(br，2H)，4.35-4.15(m，3H)，3.02-2.82(m，2H)，2.18-2.13(m，2H)，1.92-1.86(m，2H)，1.85(s，3H)，1.48(s，9H)。

式Ⅴ化合物的制备:式Ⅴ化合物的制备与实施例中克里唑蒂尼的合成步骤中式Ⅴ化合物的制备方法相同。产率94％,氢谱为：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.50(s，1H)，7.30(dd，J＝4.8Hz，8.9Hz，1H)，7.05(dd，J₁＝8.0Hz，8.8Hz，1H)，6.87(d，J＝1.64Hz，1H)，4.76(br，2H)，4.25-4.16(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.20-2.13(m，2H)，1.97-1.88(m，2H)，1.85(s，3H)。