氟西汀联合齐拉西酮在预防、治疗中枢性高热的新用途

摘要

本发明提供了氟西汀联合齐拉西酮在预防、治疗中枢神经系统急性损伤后中枢性高热的新用途。本发明提出氟西汀联合齐拉西酮对脑外伤动物具有改善中枢性高热及控制脑高热引起颅内压的升高的作用，同时可以有效减少脑损伤灶周围神经细胞的凋亡，并降低脑外伤相关的动物死亡率，且安全，无明显毒、副作用。

说明书

技术领域

本发明涉及5-HT再摄取抑制剂类及5-HT1a受体激动剂类抗抑郁药物的新用途，具体涉及氟西汀联合齐拉西酮在预防、治疗中枢神经系统损伤后中枢性高热的用途。

背景技术

中枢神经系统急性损伤包括脑外伤、脑出血、蛛网膜下腔出血及脑梗塞等，具有致死致残率高的特点，且目前没有特效的治疗方法。中枢神经系统损伤后，病人常发生高热，主要病因包括感染性、脱水热及中枢性高热。感染性高热与脱水热都有特异性治疗手段，而中枢性高热是由于下丘脑PO/AH区体温调节中枢的体温调定点上调导致，目前临床上没有特效的治疗药物。而神经细胞具有对局部温度升高极度不耐受，高热的持续对脑损伤病人的康复极为不利。同时脑温的升高可造成颅内压的升高，甚至可引发脑疝的发生。

氟西汀和齐拉西酮是临床上应用的抗抑郁药物。氟西汀是一种5-HT选择性再摄取抑制剂，可以通过抑制神经元突触前膜对5-HT的重摄取，增加突触间5-HT浓度，从而增加突触后5-HT受体的激活。齐拉西酮是一种新型非典型抗精神病药，对中枢神经系统内5-HT1a受体具有强效激动效应。

发明内容

本发明的目的在于提供5-HT再摄取抑制剂类及5-HT1a受体激动剂类抗抑郁药物的新用途。

本发明是通过以下措施实现的：

氟西汀联合齐拉西酮在制备预防、治疗中枢神经损伤后中枢性高热药物的应用。氟西汀与齐拉西酮的重量比是3～4∶4～5。

氟西汀联合齐拉西酮在制备预防、治疗中枢性高热引起的难治性高颅压的应用。

氟西汀联合齐拉西酮在制备诱导脑外伤后药物性亚低温中的应用。

氟西汀联合齐拉西酮在制备中枢神经系统损伤后减少神经细胞凋亡药物中的应用。

经实验证明，氟西汀联合齐拉西酮可以改善脑外伤后中枢性高热，同时降低中枢性高热引起的颅内压升高，减少神经细胞损伤灶周围凋亡，减少脑外伤动物 死亡率。

上述药物中可以加入一种或多种药理学上可接受的辅料。所述辅料包括药学领域中常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活化剂、润滑剂或稳定剂等。

上述药物优选制成水溶液或粉剂等适用于注射用的药物形式，其中，水溶液为更优选剂型。

一种氟西汀联合齐拉西酮注射液，包括以下组分：氟西汀1.5～2g/L，齐拉西酮2～2.5g/L，枸橼酸100～500mg/L，苹果酸100～500mg/L。本配方不仅防止制剂中活性成分的变质，同时消弱氟西汀和齐拉西酮相互间对彼此溶解性的影响。

制备方法包括以下步骤：

(1)将各原料按比例与1/2体积的注射用水混合均匀，加入活性炭进行吸附，过滤脱碳；

(2)将步骤(1)配液与剩余注射用水混合，加入活性炭吸附，过滤脱碳；

(3)将步骤(2)配液用0.22微米的过滤器过滤，灌装；

(4)120℃灭菌45min，制得。

上述药物在使用时可静脉滴注或肌肉注射，一般1天应用2次(每次氟西汀与齐拉西酮剂量分别为2mg/kg和2.5mg/kg)，7天为一个疗程。

有益效果

1.本发明提出氟西汀联合齐拉西酮可改善中枢神经系统损伤后中枢性高热，诱导药物性亚低温，提高神经细胞对脑外伤后缺血缺氧的耐受性，同时防治继发性高颅内压，预防脑疝的发生。另外氟西汀联合齐拉西酮具有保护神经细胞免于凋亡，有助于中枢神经损伤后神经功能的重建，降低脑外伤后死亡率的作用，可用于中枢神经系统急性损伤后中枢性高热的治疗和预防。

2.本发明通过实验证明：氟西汀联合齐拉西酮可以有效地改善脑外伤后中枢性高热并预防继发性颅内压升高的发生，减少动物死亡率，且安全，无明显毒、副作用。以氟西汀联合齐拉西酮为活性成分可制备成中枢神经系统急性损伤后中枢性高热的预防、治疗药物。

3.本发明提供的注射液制剂使两种活性药物相互协同增效，剔除其相互间不利影响，其质量可控，稳定性好，适合于工业化生产。

附图说明

图1实施例1免疫荧光结果显示：氟西汀联合齐拉西酮治疗组的Tunel阳性细胞(凋亡细胞)较脑外伤组明显减少；

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。以下实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

一种氟西汀联合齐拉西酮注射液，配方为：氟西汀2g/L，齐拉西酮2.5g/L，枸橼酸300mg/L，苹果酸300mg/L。制备方法为：

(1)将各原料按比例与1/2体积的注射用水混合均匀，加入活性炭进行吸附，过滤脱碳；

(2)将步骤(1)配液与剩余注射用水混合，加入活性炭吸附，过滤脱碳；

(3)将步骤(2)配液用0.22微米的过滤器过滤，灌装；

(4)120℃灭菌45min，制得。

将产品在40℃及4℃条件下放置12h，每月观察，产品均未发现结晶现象，12个月后经检测，活性成分含量均大于99.5％。

实施例2氟西汀联合齐拉西酮在脑外伤大鼠中枢性高热的治疗作用

动物实验：以改进的Feeney自由落体打击法建立大鼠脑外伤模型。实验动物5％水合氯醛腹腔注射全麻，剪开头皮，以牙科钻于前囟前0.2mm，中线右侧旁3.5mm钻开颅骨，应用30g中打击棒(打击端约直径2mm)，于10cm高度垂直打击，造成右半球脑挫裂伤，同时植入颅内压及温度监测探头于损伤灶处，以自体颅骨封闭颅骨缺损处。

依此方法造模脑外伤动物共80只，在伤后7天内，共57只大鼠出现中枢性高热(脑温＞39℃)，约占71.25％。其中排除感染性发热(外周血白细胞升高)约22只，余35只非感染性发热动物可判定为中枢性高热。将出现中枢性高热的动物随机分为氟西汀联合齐拉西酮治疗组(18只)和对照组(17只)。

氟西汀联合齐拉西酮治疗组动物每日给药两次，连续注射7天，每次腹腔注射实施例1中制得的注射液1ml/kg(其中氟西汀溶液2mg/kg、齐拉西酮溶液2.5mg/kg)，脑外伤组动物腹腔注射等量生理盐水。分别于首次给药后12h、24h、48h、72h、7d进行脑温及颅内压读数，并记录死亡率。发现每个时间点，氟西汀 联合齐拉西酮治疗组脑温与颅内压都较脑外伤组动物有降低的趋势(表1，2)，且治疗组死亡率有明显的减少(表3)。

表1.脑外伤动物脑温监测数据

表2.脑外伤动物颅内压监测数据

表3.脑外伤动物死亡率

于术后7天，将动物处死，灌注固定脱水后，切片进行Tunel免疫荧光染色，并于荧光显微镜下观察损伤灶周围神经细胞凋亡情况。发现脑外伤动物损伤灶脑组织中有大量凋亡神经细胞，而氟西汀联合齐拉西酮治疗后，脑损伤灶周围凋亡神经细胞显著减少，详见图1.

脑外伤组和氟西汀联合齐拉西酮治疗组两组动物在注射生理盐水和氟西汀联合齐拉西酮水溶液后，活动正常，无明显毒性呈现，死亡动物进行解剖发现未发现明显其他脏器损伤。