治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物及脐贴及应用

摘要

本发明公开了治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物及脐贴及应用，该组合物按照质量份计由木香提取物1份～10份、丁香挥发油1份～10份组成。本发明的组合物，特别是含有本发明组合物的脐贴剂使药物在体内发挥作用的同时其挥发性成分的香薰作用起到安抚情绪、放松精神的体外调节作用，使离体大鼠平滑肌运动以及小鼠肌运动的抑制均产生协同增效作用；抗腹泻作用优于单独使用；对腹泻有明显的改善作用，功效显著，达到治疗肠易激综合征目的。

说明书

技术领域

本发明属于中药技术领域，具体地涉及一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物提取物及脐贴的制备方法与应用。

背景技术

据世界卫生组织2013年调查结果显示，腹泻是造成五岁以下儿童死亡的第二大原因，每年约有76万五岁以下儿童死于腹泻病，全球每年约有17亿例腹泻患者。腹泻、腹痛、脘腹胀满、食积、乳积、肠炎、菌痢为胃肠道常见病症，多由于饮食不节，外邪侵袭，损伤脾胃所致。腹泻(diarrhea)的常见症状，指排便次数明显超过平日习惯的频率，粪质稀薄，水分增加，或含未消化食物或脓血、粘液。发生腹泻的患者常同时伴有腹痛、脘腹胀满、食积、乳积；有时还可能会伴有发热、呕吐等症状。肠易激综合征(Irritablebowelsyndrome，IBS)是一种常见的慢性功能性胃肠疾病，为现代医学的提法，在中医理论中并无此概念，将其归为腹痛，腹泻或便秘的范畴，然而引起腹痛、腹泻这类消化系统疾病的因素较多，机理也错综复杂。西医认为IBS的发生与胃肠动力异常、内脏敏感性异常、感染及肠道菌群失调、脑-肠轴作用异常以及精神因素有关，而中医认为此症为情志伤肝，肝气瘀滞而导致脾失健运或内在脾胃虚弱或饮食不节而导致伤及脾土所致。

就治疗而言，针对腹泻型IBS的治疗药物大多以对症治疗为主，诸如5-HT受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、生长抑素类药物、抗胆碱类药物等，这些药物可以有效的改善腹痛、腹泻、便秘等症状，但有较多的毒副作用，不宜长期应用。中医药的治疗以“整体调节”为主，副作用小、作用持久，能做到标本兼顾，在止泻的同时，调节胃肠道。

脐部给药比其它用药方式更易于药物吸收，生物利用度高，且脐部凹陷形成隐窝，药物贴敷形成自然的闭合状态，药物得以较长时间存放，吸收更持久，进入血液循环及淋巴系统，发挥药物全身治疗作用。是人体给药尤其是儿童给药的最佳方式之一。美国Y.W.chien的研究表明，药物经脐部给药的生物利用度是前臂给药的1-6倍。

木香、丁香作为温胃行气配伍药对，常在胃肠功能调节的方剂中使用，内服药如：《太平惠民合剂局方》中记载的丁香散，《三因极一病证方论》中记载的六神丸，此外尚有木香分气丸，以及外用制剂如小儿暖泻膏，复方丁香开胃贴等。

中药丁香为桃金娘科植物丁香(EugeniacaryophyllataThumb.)的干燥花蕾。始记于《药性论》，味辛，性温，归脾、胃、肺、肾经，具有温中降逆、散寒止痛作用，是一种药食两用的中草药。临床上可用于治疗脾胃寒虚，呃逆吐泻，心腹冷痛和肾虚阳痿等症状，亦为古代治疗胃脘痛的常用中药。丁香的现代药理作用研究主要集中在对消化系统、血液系统、神经系统的作用。

中药木香AucklandiaeRadix是菊科植物木香AucklandialappaDecne.的干燥根，有行气止痛、温中和胃之功效，用于胸腹胀痛、呕吐、腹泻、痢疾、里急后重、食积不消等症。在临床上主要用于脾胃气滞所致的消化不良、腹泻、下痢腹痛及肝胆湿热气滞等证。现代药理研究表明，木香具有抗炎、抗肿瘤、抗心血管疾病、抗炎、抗癌、抗溃疡、抗病原微生物等多种药理作用。

但目前，尚未有由木香提取物和丁香挥发油组成的组合物治疗腹泻型肠易激综合征的报道。

发明内容

本发明的目的提供一种疗效确切的治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物。

本发明的第二个目的是提供治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物在制备治疗腹泻型肠易激综合征药物的应用。

本发明的第三个目的是提供一种含有治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物脐贴。

本发明的技术方案概述如下：

一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，按照质量份计由木香提取物1份～10份、丁香挥发油1份～10份组成。

优选的是：木香提取物和丁香挥发油的质量比为1:1或2.5:1。

木香提取物用下述方法制成：将木香药材干燥，粉碎，加入与相当于木香药材质量8～10倍的无水甲醇，加热回流提取0.5～2小时，提取2～3次，合并提取液，提取液浓缩，40～60℃干燥，得到木香提取物。

丁香挥发油用下述方法制成：采用水蒸气蒸馏提取法，将丁香药材干燥，粉碎，加入相当于丁香药材质量5～8倍蒸馏水，加热回流，挥发油随同水蒸气一同冷凝于恒压滴液漏斗中，提取时间4～6小时，将恒压滴液漏斗中的液体，置于分液漏斗中，分离分取油层，用无水硫酸钠脱水干燥得到丁香挥发油。

上述组合物在制备治疗腹泻型肠易激综合征药物的应用。

药物的制剂为口服制剂或外用制剂。

所述的口服制剂的剂型为片剂，胶囊剂，滴丸剂，缓释制剂或控释剂。

所述的外用制剂的剂型为巴布剂或凝胶剂。

含有上述组合物的脐贴剂，按质量份计包括：海藻酸钠4～10份，蜂蜡4～10份，聚乙烯吡咯烷酮K305～10份，甘油30～70份，薄荷脑1～10份，治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物10～30份，蒸馏水10～30份。

含有上述组合物的脐贴剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)按重量称取5～10份聚乙烯吡咯烷酮K30和30～70份甘油,加入蒸馏水10～30份，于60～80℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至40～60℃；

(2)加入4～10份海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于40～60℃水浴保温；

(3)将4～10份蜂蜡，融化后加入10～30份治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，再加入薄荷脑1～10份，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于自制模具中，于40～60℃固化4～6小时，得到脐贴剂。

本发明的优点：

本发明的组合物，特别是含有本发明组合物的脐贴剂，采用脐贴给药的方式使药物在体内发挥作用的同时其挥发性成分的香薰作用起到安抚情绪、放松精神的体外调节作用，使离体大鼠平滑肌运动以及小鼠肌运动的抑制均产生协同增效作用；抗腹泻作用优于单独使用；对腹泻有明显的改善作用，功效显著，达到治疗肠易激综合征目的。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，本发明的实施例是为了使本领域的技术人员能够更好地理解本发明，但并不对本发明作任何限制。

实施例1

木香提取物的制备方法：将木香药材干燥，粉碎，加入与相当于木香药材质量9倍的无水甲醇，加热回流提取1小时，提取3次，合并提取液，提取液浓缩，50℃干燥，得到木香提取物。

实施例2

木香提取物的制备方法：将木香药材干燥，粉碎，加入与相当于木香药材质量8倍的无水甲醇，加热回流提取2小时，提取2次，合并提取液，提取液浓缩，40℃干燥，得到木香提取物。

实施例3

木香提取物的制备方法：将木香药材干燥，粉碎，加入与相当于木香药材质量10倍的无水甲醇，加热回流提取0.5小时，提取3次，合并提取液，提取液浓缩，60℃干燥，得到木香提取物。

实施例4

丁香挥发油的制备方法：采用水蒸气蒸馏提取法，将丁香药材干燥，粉碎，加入相当于丁香药材质量7倍蒸馏水，加热回流，挥发油随同水蒸气一同冷凝于恒压滴液漏斗中，提取时间5小时，将恒压滴液漏斗中的液体，置于分液漏斗中，分离分取油层，用无水硫酸钠脱水干燥得到丁香挥发油。

实施例5

丁香挥发油的制备方法：采用水蒸气蒸馏提取法，将丁香药材干燥，粉碎，加入相当于丁香药材质量5倍蒸馏水，加热回流，挥发油随同水蒸气一同冷凝于恒压滴液漏斗中，提取时间6小时，将恒压滴液漏斗中的液体，置于分液漏斗中，分离分取油层，用无水硫酸钠脱水干燥得到丁香挥发油。

实施例6

丁香挥发油的制备方法：采用水蒸气蒸馏提取法，将丁香药材干燥，粉碎，加入相当于丁香药材质量8倍蒸馏水，加热回流，挥发油随同水蒸气一同冷凝于恒压滴液漏斗中，提取时间4小时，将恒压滴液漏斗中的液体，置于分液漏斗中，分离分取油层，用无水硫酸钠脱水干燥得到丁香挥发油。

实施例7

一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，按质量份计由实施例1制备的木香提取物1份、实施例4制备的丁香挥发油10份组成。

实施例8

一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，按质量份计由实施例2制备的木香提取物10份、实施例5制备的丁香挥发油1份组成。

实施例9

一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，按质量份计由实施例3制备的木香提取物1份、实施例6制备的丁香挥发油1份组成。

实施例10

一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，按质量份计由实施例1制备的木香提取物2.5份、实施例5制备的丁香挥发油1份组成。

实施例11(含木香提取物的脐贴剂)

处方：按重量，海藻酸钠4份，蜂蜡10份，聚乙烯吡咯烷酮K305份，甘油30份，薄荷脑1份，实施例1制备的木香提取物10份，蒸馏水30份；

制备步骤：

(1)取聚乙烯吡咯烷酮K30和甘油,加入蒸馏水，于80℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至60℃；

(2)加入海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于60℃水浴保温；

(3)将蜂蜡融化后加入实施例1制备的木香提取物，再加入薄荷脑，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于模具中，于40℃固化4h，得到脐贴剂。

实施例12(含丁香挥发油的脐贴剂)

处方：按重量，海藻酸钠4份，蜂蜡10份，聚乙烯吡咯烷酮K305份，甘油30份，薄荷脑1份，实施例4制备的丁香挥发油10份，蒸馏水30份；

制备步骤：

(1)取聚乙烯吡咯烷酮K30和甘油,加入蒸馏水，于80℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至60℃；

(2)加入海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于60℃水浴保温；

(3)将蜂蜡融化后加入实施例4制备的丁香挥发油10份，再加入薄荷脑，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于模具中，于40℃固化4h，得到脐贴剂。

实施例13含有一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物的脐贴剂的制备

处方：按重量海藻酸钠6份，蜂蜡6份，聚乙烯吡咯烷酮K308份，甘油50份，薄荷脑5份，实施例7治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物20份，蒸馏水10份；

制备步骤：

(1)按重量，称取聚乙烯吡咯烷酮K30和甘油,加入蒸馏水，于70℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至50℃；

(2)加入海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于50℃水浴保温；

(3)将蜂蜡，融化后加入实施例7治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，再加入薄荷脑，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于模具中，于50℃固化5h，得到脐贴剂。

实施例14含有一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物的脐贴剂的制备

处方：按重量，海藻酸钠4份，蜂蜡10份，聚乙烯吡咯烷酮K305份，甘油30份，薄荷脑1份，实施例8治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物10份，蒸馏水30份；

制备步骤：

(1)称取聚乙烯吡咯烷酮K30和甘油,加入蒸馏水，于60℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至60℃；

(2)加入海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于40℃水浴保温；

(3)将蜂蜡，融化后加入实施例8治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，再加入薄荷脑，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于模具中，于40℃固化4h，得到脐贴剂。

实施例15含有一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物的脐贴剂的制备

处方：按重量海藻酸钠10份，蜂蜡4份，聚乙烯吡咯烷酮K3010份，甘油70份，薄荷脑10份，实施例9治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物30份，蒸馏水10份；

制备步骤：

(1)称取聚乙烯吡咯烷酮K30和甘油,加入蒸馏水，于80℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至40℃；

(2)加入海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于60℃水浴保温；

(3)将蜂蜡，融化后加入实施例9治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，再加入薄荷脑，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于自制模具中，于60℃固化6h，得到脐贴剂。

实施例16含有一种治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物的脐贴剂的制备

处方：按重量海藻酸钠7份，蜂蜡7份，聚乙烯吡咯烷酮K307份，甘油40份，薄荷脑8份，实施例10治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物25份，蒸馏水30份；

制备步骤：

(1)称取聚乙烯吡咯烷酮K30和甘油,加入蒸馏水，于65℃水浴上，不断搅拌至聚乙烯吡咯烷酮K30全部溶解，冷却至50℃；

(2)加入海藻酸钠，搅拌均匀成胶状置于50℃水浴保温；

(3)将蜂蜡，融化后加入实施例10治疗腹泻型肠易激综合征中药组合物，再加入薄荷脑，混合均匀后加入步骤(2)获得的胶状物中搅拌均匀，涂布于自制模具中，于45℃固化4h，得到脐贴剂。

实验部分

1.急性皮肤刺激性实验

选用健康新西兰白兔24只，体重1.5-2.5kg，雌雄各半，将所述白兔试验前24h对给药区进行脱毛处理，左右各一块，去毛范围3cm×3cm。将24只白兔分为两组，即正常对照组12只及皮肤破损组12只，将皮肤破损实验对照白兔在用药部位划“井”字，以渗出血为度。

分别以正常组及皮肤破损组对实施例11-16所制备脐贴剂进行皮肤刺激实验。将正常皮肤对照白兔分为6组，每组2只；将皮肤破损白兔分为6组，每组2只，采用同体左右侧自身对比法进行实验。

左侧脱毛处贴本发明实施例11-16的脐贴，右侧涂医用甘油对照。贴敷时间24h，每天1次，连续7d；每次贴敷结束后，除去供试品并用温水或无刺激性溶剂清洁给药部位。每次涂药前仔细观察涂药处皮肤有无红斑、水肿，停药后继续观察3d，按新药毒理技术规范的要求进行皮肤刺激性评价，同时取皮肤做组织病理检查。

皮肤刺激性评价

(1)评分标准：红斑：无红斑0分；轻度红斑(勉强可见)1分；中度红班(明显可见)2分；重度红斑3分；紫红色红斑到轻度焦痴形成4分。水肿：无水肿0分；轻度水肿(勉强可见)1分；中度水肿(明显隆起)2分；重度水肿(皮肤隆起1mm，轮廓清楚)3分；严重水肿(皮肤隆起>1mm并有扩大)4分。最高总分值8分。

(2)皮肤刺激强度评价标准：0-0.49分无刺激性；0.50-2.99分轻度刺激性；3.00-5.99分中度刺激性；6.00-8.00分强刺激性。

结果：试验期间两组家兔精神、体征良好，食欲活动正常；无死亡，亦未见任何不良反应；皮肤刺激反应评分均为0份；血液学检查、生化检验均未见异常；系统尸解及各脏器病理组织学未见异常；恢复性观察未见延迟性毒性反应。表明所述白兔长期用本发明实施例11-16脐贴未产生毒性反应。

2.体外离体肠平滑肌运动试验

按照实施例11-16，对所加中药提取物进行体外实验，考察木香提取物、丁香挥发油及其不同比例配伍后的组合物对正常大鼠离体空肠平滑肌自主收缩的影响。适应性喂养大鼠1周，实验前24小时禁食不禁水，处死采用颈椎脱臼，快速取出空肠。置于Tyrode’s营养液中，冲洗肠内容物至干净，后放入含有营养液的培养皿中，用细线将肠管两端分别系于通气钩和张力换能器上。标本置于37℃恒温麦氏水浴皿Tyrode’s营养液中，缓慢通入混合气体(95％O₂、5％CO₂)，控制气流2-3个气泡/秒。调整负荷均为1.5g，以BL-410生物信号采集系统平衡20min，待肠平滑肌自主收缩运动处于平衡状态后，记录正常组离体空肠肠段平滑肌收缩曲线。平衡90min后开始加药，平衡期间浴槽内营养液每20min更换一次。

(1)不同浓度药液对大鼠正常离体肠收缩运动的影响：将一定浓度的药液加入大鼠正常收缩功能的肠段中，分别记录平滑肌收缩曲线，通过收缩幅度，峰值差等参数考察不同浓度药液对离体肠平滑肌收缩运动的影响。结果见表1和表4。

(2)不同浓度药液对大鼠乙酰胆碱(Ach)所致离体肠收缩运动亢进的影响：先加入Ach(10^-5M)后向灌流肌槽内分别加入一定浓度的提取物，分别记录平滑肌收缩曲线，通过收缩幅度，峰值差等参数考察不同浓度药液对离体肠平滑肌收缩运动的影响。结果见表2和5。

(3)不同浓度药液对大鼠氯化钾(KCl)所致离体肠收缩运动亢进的影响：先加入KCl(60mM)后向灌流肌槽内分别加入一定浓度的提取物，分别记录平滑肌收缩曲线，通过收缩幅度，峰值差等参数进行不同浓度药液对离体肠平滑肌收缩运动的影响。结果见表3和6。

(4)木香提取物、丁香挥发油及按不同比例配伍制备组合物对空肠肠管的作用，将其抑制率进行概率和法(Q值法)计算。

将所得数据以下述公式进行计算，得到Q值，Q>1.15表示二者配伍后具有协同作用，Q<0.85表示二者拮抗，处于两者之间则表示二者配伍后作用相加。

$>Q=\frac{E_A+E_B}{E_A+E_B-E_A\times E_B}$>

其中E_A和E_B分别代表药物单用时的效果，E_A+E_B代表二者合用后实际的效果，E_A+E_B-E_A×E_B代表二者合用理论上应该得到的效果。根据不同浓度配伍组合物可知：Q<0.85表现为拮抗作用；Q>1.15表现为协同作用；0.85<Q<1.15表现为相加作用。木香提取物与丁香挥发油配伍具有协同增效的作用，配伍使用药效均均表现为优于单独组分。

表1实施例11-16对正常大鼠离体空肠平滑肌自主收缩的抑制率.

与实施例11组比较：*p<0.05；**p<0.01；与实施例12组比较：^#p<0.05；^##p<0.01.

表2实施例11-16对Ach引起的大鼠离体空肠平滑肌收缩异常的抑制率.

与实施例11组比较：*p<0.05；**p<0.01；与实施例12组比较：^#p<0.05；^##p<0.01；

表3实施例11-16对KCl引起的大鼠离体空肠平滑肌收缩异常的抑制率.

与实施例11组比较：*p<0.05；**p<0.01；与实施例12组比较：^#p<0.05；^##p<0.01；

表4实施例13-16对正常大鼠离体空肠平滑肌自主收缩抑制率的Q值.

表5实施例13-16对Ach引起的大鼠离体空肠平滑肌收缩异常抑制率的Q值.

表6实施例13-16对KCl引起的大鼠离体空肠平滑肌收缩异常抑制率的Q值.

3.体内小肠推进试验

对正常小鼠肠运动的影响

采用酚红法研究实施例11-16经皮给药后对正常小鼠胃肠运动的影响。取正常小鼠80只，雌雄各半，实验前动物禁食不禁水24h，随机分为8组，每组10只，分别为空白组；阳性对照组(丁桂脐贴)；实施例11-16组。空白组为空白基质(实施例11的空白基质)。给药3天，于末次敷药1h各组给予0.05％的酚红试剂0.3ml/只，20min后分别颈椎脱臼法处死，取出小肠分离肠系膜，剪取幽门至回盲肠部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量酚红前进的距离，计算小肠推进率，小肠推进率(Intestinaltransit)％＝酚红前进的距离/小肠的全长×100％，如表7，表9所示。

对新斯的明引起的小鼠肠运动亢进的影响

采用酚红法研究不同实施例11-16经皮给药后对新斯的明小鼠胃肠运动的影响。取小鼠90只，雌雄各半，实验前动物禁食不禁水24h，随机分为9组，每组10只，分别为空白组；模型组；阳性对照组(丁桂脐贴)；实施例11-16组。给药3天，于末次敷药1h后，除空白组外各组分别腹腔注射新斯的明0.1mg/kg，15min后，各组灌胃给药0.05％的酚红溶液0.3ml/只，20min后，颈椎脱颈法处死，取出小肠分离肠系膜，剪取幽门至回盲肠部的肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量酚红前进的距离，计算小肠推进率，小肠推进率(Intestinaltransit)％＝酚红前进的距离/小肠的全长×100％，如表8，10所示。

表7实施例11-16对正常小鼠肠推进率作用的影响.

与空白组比较：^△p<0.05；^△△p<0.01；与实施例11组比较：^*p<0.05；^**p<0.01；与实施例12组比较：^#p<0.05；^##p<0.01.

表8实施例11-16对新斯的明致泻小鼠肠推进作用的影响.

与模型组比较：^△p<0.05；^△△p<0.01；与实施例11组比较：^*p<0.05；^**p<0.01；与实施例12组比较：^#p<0.05；^##p<0.01.

表9实施例13-16对正常小鼠肠推进作用的Q值.

表10实施例13-16对新斯的明致泻小鼠肠推进作用的Q值.

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备片剂。

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备胶囊剂。

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备滴丸剂。

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备缓释片剂或缓释胶囊剂。

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备控释片剂。

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备巴布剂。

将实施例7、实施例8、实施例9、实施例10制备获得的组合物，按常规方法，加上药学可接受的辅料制备凝胶剂。