递送自适应硬膜外和/或硬膜下脊髓电刺激以促进和恢复在神经功能损伤后的行动的系统

摘要

本发明提供了一种用于硬膜外脊髓电刺激和/或硬膜下脊髓电刺激的实时控制的闭环系统，所述闭环系统包括：a)用于向受试者施加具有可调刺激参数的神经调制的装置，所述装置a)与实时监测部件b)在操作上连接；b)实时监测部件，所述实时监测部件b)包括从所述受试者连续获取反馈信号的传感器，所述信号是神经信号和/或提供所述受试者的运动特征的信号，所述部件b)与信号处理装置c)在操作上连接；以及c)信号处理装置，所述信号处理装置c)接收所述反馈信号并且运行实时自动控制算法，所述信号处理装置与所述装置a)在操作上连接并且以最小延迟向所述装置a)提供新的刺激参数。本发明的提供提高了具有神经运动损伤的受试者的行走的一致性。使用了实时自动控制算法，该实施自动控制算法包括采用单输入单输出模型(S1SO)或多输入单输出模型(MISO)的反馈部件。

说明书

技术领域

本发明涉及神经义肢领域，特别是涉及用于促进和恢复在神经障碍后，更具体地在脊髓损伤(SCI)、帕金森氏病、多发性硬化症和中风后之后，受试者的行动的装置和系统。

背景技术

腰骶段处的硬膜外脊髓电刺激(EES)已被证明是能够促进具有SCI的大鼠、猫和人类的行动的非常有前景的干预(Ichiyama,R.M.,GeraS1menko,Y.P.,Zhong,H.,Roy,R.R.&Edgerton,V.R.Hindlimbsteppingmovementsincompletespinalratsinducedbyepiduralspinalcordstimulation.Neuroscienceletters383,339-344,doi:10.1016/j.neulet.2005年4月9日(2005)；MinasS1an等.HumanlumbarcordcircuitriescanbeactivatedbyextrinS1ctonicinputtogeneratelocomotor-likeactivity.Humanmovementscience26,275-295,doi:10.1016/j.humov.2007年1月5日(2007)；Harkema,S.等.Effectofepiduralstimulationofthelumbosacralspinalcordonvoluntarymovement,standing,andasS1stedsteppingaftermotorcompleteparaplegia:acasestudy.TheLancet377,1938-1947(2011)；GeraS1menko,Y.P.等.Epiduralspinalcordstimulationplusquipazineadministrationenablesteppingincompletespinaladultrats.JNeurophyS1ol98,2525-2536,doi:10.1152/jn.00836.2007(2007))。

当与药物干预和行动训练相结合时，EES被证明影响功能的恢复，即脊椎大鼠能够在跑步机上恢复完全负重步进能力((Edgerton,V.R.等.Traininglocomotornetworks.Brainresearchreviews57,241-254,doi:10.1016/j.brainresrev.2007年9月2日(2008)；Ichiyama,R.M.等.Steptrainingreinforcesspecificspinallocomotorcircuitryinadultspinalrats.TheJournalofneuroscience:theofficialjournaloftheSocietyforNeuroscience28,7370-7375,doi:10.1523/JNEUROSCI.1881-08.2008(2008)；Courtine,G.等.Transformationofnonfunctionalspinalcircuitsintofunctionalstatesafterthelossofbraininput.Natureneuroscience12,1333-1342,doi:10.1038/nn.2401(2009)；MuS1enko,P.,Heutschi,J.,Friedli,L.,denBrand,R.V.&Courtine,G.Multi-systemneurorehabilitativestrategiestorestoremotorfunctionsfollowingseverespinalcordinjury.Experimentalneurology,doi:10.1016/j.expneurol.2011年8月25日(2011))。

在现有技术中，可以发现关于神经义肢设备或系统的若干专利。

US2005/090756公开了一种用于神经义肢控制的神经刺突检测系统，其中，接收神经信号并且在检测到神经刺突时发送信息信号。

US2004/0267320公开了一种用于根据运动神经元的发放率来对装置进行编程的算法。具体地，检测电脉冲并且根据所述脉冲来计算移动。在受试者大脑皮质中优选地检测所述脉冲并且优选地提供脑至臂的控制(brain-to-armcontrol)。

US2003/114894公开了一种表面神经义肢，该表面神经义肢使能够容易调整和微调经皮扫描电极的表面上的局部电流密度，以实现最佳肌肉反应。具体地，公开了一种施加在肢体的肌肉上的用于神经义肢的扫描电极。

关于脑脊髓接口(interface)，US2011/0208265除其他之外例如还公开了一种用于脊髓的多可编程试验刺激器。刺激器可以提供宽的频率范围，然而，在所述文献中未公开对用于实现行动功能的频率的具体选择。

US2012/0330391公开了一种用于使用脊髓刺激来治疗运动障碍的症状的方法，其包括在硬膜外腔的腹侧部分内植入刺激引线。公开了大于100HZ并且具有小于20的脉冲宽度的频率。

WO2012/094346公开了一种方法，其中，向具有神经学衍生瘫痪(neurologicallyderivedparalysis)的患者施加电刺激。任选地，可以使用具有不同参数值集合的电刺激来重复所公开的方法以获得由该方法的每次重复所产生的可计量的结果。然后，可以通过至少一个计算装置来执行机器学习方法。机器学习方法建立被施加于脊髓的电刺激与由至少一个脊椎回路的激活所生成的可计量的结果之间的关系的模型。可以基于该模型来选择新的参数集合。

在US2002/0115945中公开了一种用于恢复具有SCI的个体的步态(gait)的方法，其中，硬膜外脊髓刺激与部分负重治疗相结合。

在EP2486897中公开了一种闭环脑机接口，其中，获取神经信号并将其转化成由机器执行的移动。还提供了感官反馈。所述接口可以用于恢复行动的自主控制。然而，在所公开的接口中，直接从受试者的大脑获取信号，提取运动命令并且通过执行器来实现运动。

在WO2013/071309中，在脊柱病理的康复中，使用经皮脊髓电刺激(tESCS)作为非侵入性方法。优选地，在5Hz至40Hz下以20mA至100mA来递送电刺激。如在WO2012/094346中一样，公开了方法的可能性以及电刺激与结果之间的关系的模型。

WO2007/047852公开了一种提供电磁信号来对患者进行治疗的方法。闭环神经义肢装置是在现有技术中已知的以供使用，例如用于预测和防止癫痫发作(参见示例US8374696和US2007/0067003)。

仍存在对用于改善或恢复具有神经运动损伤(特别是在脊髓损伤之后)的受试者的行动功能的方法。

已知EES对于促进具有脊髓损伤和帕金森氏疾病的受试者的行动可以是非常有用的。

还已知每个EES脉冲在肌肉中产生反射反应。在步进(stepping)期间，EMG由一连串这些反射反应来构建，这些反射反应在步态循环的不同阶段期间被自然地调制，但也可以直接受刺激的参数(即频率、幅度和脉冲宽度)的影响。

存在对实时控制系统的需要，其中，EES可以在行动期间的步态循环期间被调制并且因此被优化，以使得可以实现对步态模式(gaitpatterns)、肌肉活动和脚轨迹的精确控制，并且用于进行准确的上肢控制(用于精确伸出和抓取)。

电刺激的控制和调制对于促进和改善行动功能是特别有利的。

例如，受控的电刺激有助于针对由于肌肉活动的外部源得到的疲劳。当执行非受控的EES引起的行动时，随着时间推移，疲劳产生了减少的屈伸模式(pattern)，从而导致较低的步态并且最终崩溃。

现在已发现在硬膜外和硬膜下腔中施加的电刺激的频率与步态的相关参数之间存在线性关系。

具体地，已经发现EES的频率与步态的相关参数——特别是脚步高度——之间存在线性关系。这种关系已经被用于开发模型和控制算法，该模型和控制算法使能够通过调整EES频率来对行动模式进行受控调制，从而实现对行动的实时控制。

已经发现EES频率以独特且预测性的方式清楚地且一致地调制具有SCI的受试者或者具有上肢损伤或头部损伤的受试者的行动模式。

可以沿着主成分分析(PC)将与EES频率的变化最相关的步态特征分组成屈曲、伸展、速度和变化性的功能聚类。

特别地，已经发现EES频率与脚步高度(即，在每个步态循环期间脚达到的最大高度)接近于线性并且利用频率来调制脚步高度，这使我们能够建立线性输入输出模型，这对于EES控制特别有用。

本发明的发明人还发现施加在腰椎位置和骶骨位置处的EES分别促进整个肢体屈伸。此外，当EES被施加在脊髓的横向侧上时，刺激的影响被限制于受刺激侧的肢体。实时算法由此被形成为基于步态循环的实际阶段来向不同的刺激位点施加EES，优选地向4个或更多个位点。

还发现每个位点处的刺激被接通和断开的时刻是关键的。EES刺激的每个位点基于行动运动的实际阶段来调制特定的功能效果，包括促进右肢体相对于左肢体的屈伸运动。

与连续EES相比，该波动的(rolling)EES模式显著地增加了肢体肌肉的EMG活动，并且促进肢体间和肢体内协调得以改善的行动以及优化的负重水平。

特别地，还发现硬膜下刺激促进步态特征得以改善的瘫痪的肢体的协调的、负重步态。更特别地，硬膜下刺激要求减小的电流阈值要有效并且实现运动神经元的更具体的单侧复聪。

发明内容

本发明的目的是一种用于硬膜外脊髓电刺激和/或硬膜下脊髓电刺激的实时控制的闭环系统，其特征在于，该闭环系统包括：

a)用于向受试者施加具有可调刺激参数(或值)的神经调制的装置，所述装置a)在操作上连接实施监测部件b)；

b)实施监测部件，该实施监测部件b)包括不断地从所述受试者获取反馈信号的传感器，所述信号是神经信号和/或提供所述受试者的运动特征的信号，所述部件b)在操作上连接信号处理装置c)；

c)信号处理装置，该信号处理装置c)接收所述反馈信号并且运行实时自动控制算法，所述信号处理装置与所述装置a)在操作上连接并且以最小延迟向所述装置a)提供新的刺激参数(值)。

在本发明的一个实施方式中，用于神经调制的所述装置a)包括硬膜外电刺激装置和/或硬膜下电刺激装置。

实际上，电刺激可以被施加在硬膜外腔和/或硬膜下腔中。

在本发明的一个实施方式中，所述刺激参数是波形、幅度、脉冲宽度和频率。每个参数可以在每个循环被独立地调整。

在本发明的优选实施方式中，所述刺激参数是频率。

在本发明的优选实施方式中，所述装置a)可以提供在5Hz与120Hz之间的刺激频率，优选地在25Hz与95Hz之间的刺激频率，其中，分辨率优选地是1Hz。

在本发明的一个实施方式中，所述装置a)包括一个或更多个电极，优选地包括电极阵列。所述装置a)还可以包括可植入脉冲发生器。

所述电极可以向沿着受试者的脊髓的任何刺激位点施加硬膜外和/或硬膜下ES(电刺激)。优选的刺激位点对于下肢刺激而言是腰椎位点或骶骨位点，而对于上肢刺激而言是颈椎位点。施加下肢刺激例如用于促进受试者站立和行走；施加上肢刺激例如用于促进伸出和抓取。

在本发明的优选实施方式中，所述刺激位点是至少两个，并且每个刺激位点可以被独立地接通或断开。

在用于促进行动的实施方式中，由装置a)施加的刺激是阶段相关的(phasedependent)。这意味着特定的电极在步态循环的特定子阶段期间被激活。在一个示例性实施方式中，与横向伸肌相关(骶骨)的电极在站立期间被激活，而屈肌(上腰椎)电极在摆动(swing)期间被激活。当处于非活动状态时，相应的电极的幅度为零。因此，在该实施方式中，施加在骶骨位点和腰椎位点上的电极被选择性地激活以分别促进整个肢体的伸展或屈曲。

在替选实施方式中，由装置a)施加的刺激是突发刺激。

对于突发刺激，意指每个刺激被激活某段时间(“突发”)，其中，每个电极的激活时间和每个激活的持续时间由用户预先定义，所述用户优选是临床医生或物理治疗师。

在本发明的一种实施方式中，刺激是位置特定的，其中，每个个体电极的刺激参数(波形、幅度、脉冲宽度、频率)可以被实时地独立修改。

在本发明的另一实施方式中，刺激是时间特定的(突发刺激)，其中，每个单个电极可以基于外部触发信号而被实时地单独接通和断开。

在本发明的另一实施方式中，刺激是频率相关的。

在本发明的一个实施方式中，实时监测部件b)是动作捕捉系统、加速计或陀螺仪。

在另一实施方式中，b)的所述传感器可以选自：力传感器、肌电传感器、关节角度传感器、流量传感器和压力传感器。

在本发明的优选实施方式中，所述监测部件b)是运动捕捉系统，该运动捕捉系统包括三个或更多个相机和位置标记器，所述相机和位置标记器置于受试者上，优选地置于后肢上，更优选地置于一个或更多个脊突、髋部、膝盖、脚踝和脚中的任何位点上，以及/或者置于前肢上，特别是置于一个或更多个肩、肘、腕、手和手指中的任何位点上。

在另一实施方式中，由b)的传感器获取的所述反馈信号是神经信号。

神经信号提供关于受试者行动状态及其运动意图的信息。优选地，所述神经信号是皮质信号。可以例如从感官皮质、运动皮质、感官运动皮质或运动前皮质来记录皮质信号。可以在皮质内或使用脑电(EEG)系统来记录所述信号。可以记录的示例性神经信号是单个单元活动、多单元活动或局部场电位。

可以通过位于感兴趣的脑区域的神经探针来检测神经信号。神经信号优选地是植入感兴趣的区域的电极阵列。例如，电极可以被植入在感官运动皮质的肢体区域中。

局部场电位(LFP)和多单元活动(MUA)是来自神经元的局部网络的胞外记录信号。

因此，根据本发明的教导，所述神经信号可以提供所述受试者的间接运动特征，所述神经信号可以被单独使用，或者可以与如在前面描述中所说明的提供受试者的直接运动特征的信号结合使用，一起构成反馈信号。

在本发明的一种实施方式中，所述信号处理装置c)运行包括自动控制算法的程序，所述程序与来自所述实时监测部件b)和用于实时硬膜外电刺激的装置a)的数据流同时对接。

在用于促进行动的本发明的一种实施方式中，信号处理装置c)从所述监测部件b)获取反馈信号，使用特征检测算法实时地检测步态的关键事件，以及自动地在线调整刺激参数，从而向所述装置a)提供新的刺激参数值。

在本发明的另一实施方式中，信号处理装置c)从提供关于受试者的脚运动学特征的信息的b)获取反馈信号，并且信号处理装置a)根据所述信号基于脚的提升(elevation)来检测步态事件以便检测脚撞击事件和脚趾离地事件，优选地根据两个后肢，并且因此定义步态的特定子阶段。优选地，所述步态的子阶段是站立阶段和摆动阶段。

在本发明的该优选实施方式中，所述装置c)识别行动的每个步态循环内的站立阶段和摆动阶段，并且向装置a)提供新的刺激参数值。优选地，装置a)包括施加在不同刺激位点的几个电极，所述电极根据装置c)提供的信息而被接通或断开，以使得在站立阶段期间提供整个肢体屈曲并且在摆动阶段期间提供整个肢体伸展。

本发明的另一个目的是提供上述系统的用于促进患有神经运动损伤的受试者的行动功能的用途。

在本发明的一个实施方式中，所述神经运动损伤选自肢体的部分瘫痪或全部瘫痪。所述肢体瘫痪可以是单侧的或双侧的。具体地，所述神经运动损伤是继脊髓损伤、由中风引起的缺血性损伤、神经变性疾病、特别是帕金森病之后发生的。

本发明的另一目的是如上所定义的用于恢复患有神经运动损伤的受试者的行动的自主控制的系统，所述系统还包括选自跑步机或者机器人辅助体重支承系统或多方向躯干支承系统中的至少一个的设备。

用于确定患有神经运动损伤的受试者的最佳刺激参数并且经受用于促进行动功能的处理的方法也是本发明的目的，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

a)确定被被应用受试者承载装置的第一电刺激，所述受试者承载装置用于应用具有可调刺激参数的硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激；

b)在该第一刺激发生的同时，通过实时监测系统从所述受试者获取反馈信号，所述信号是神经信号和/或来提供所述受试者的运动特征的信号。

c)将所述反馈信号传送至信号处理装置；

d)借助于运行实时自动控制算法的所述信号处理装置来计算新的刺激参数；

e)向步骤a)的所述装置提供用于应用第二硬膜外电刺激和/或第二硬膜下电刺激的指令，以使得所述装置能够向所述受试者施用具有在步骤d)中计算出的所述新刺激参数的第二电刺激。

上述方法可以被实现在用于硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激的实时控制的系统中。

在一种实施方式中，在步骤d)中，所述实时自动控制算法包括采用输入输出模型的前馈部件，所述输入输出模型是单输入单输出模型(S1SO)，其中，一个刺激参数被改变以控制一个步态特征，或者替选地，所述输入输出模型是多输入多输出模型(MIMO)，其中，多个刺激参数被调整以获得单个期望步态特征(输出)。

本发明的另一个目的是一种用于促进患有神经运动损伤的受试者的站立功能和行走功能的方法，该方法包括以下步骤：

a)使用用于恢复行动的自主控制的系统，该系统包含上述闭环系统。

b)向所述受试者提供具有可调刺激参数的第一硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激；

c)从所述受试者获取反馈信号，所述信号是神经信号和/或提供所述受试者的运动特征的信号；

d)将所述反馈信号传送至信号处理装置；

e)借助于运行实时自动控制算法的所述信号处理装置来计算新的电刺激参数；

f)向所述受试者提供具有在步骤e)中计算的新的电刺激参数的第二硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激，以及任选地

g)在施用所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之前和/或期间向所述受试者施用包括至单胺能受体的至少一种激动剂的药物成分。

在一种实施方式中，在步骤e)中，所述实时自动控制算法包括采用输入输出模型的前馈部件，所述输入输出模型是单输入单输出模型(S1SO)，其中，一个激励参数被改变以控制一个步态特征，或者替选地，所述输入输出模型是多输入多输出(MIMO)模型，其中，多个刺激参数被调整以获得单个期望步态特征(输出)。

本发明的另一目的是以上公开的用于促进和/或恢复患有神经运动损伤的受试者的行动的自主控制的系统。

此外，将借助于附图和示例来详细地公开本发明。

附图说明

图1：在存在EES和药物制剂的情况下执行的任务：跑步机、地上(机器人辅助体重支承)或者机器人+阶梯的功能应用。

图2：随着刺激的频率被从功能下限(拖动发生和小的地面反作用力)调制到行走变得有点一致和跳跃的较高值，在跑步机上记录的行动模式的示例。

图3：PC空间中的EES频率的调制能力的统计表示。对在不同的EES频率(此处如所示出的从40Hz至70Hz的范围)下从所有大鼠(n＝5)记录的所述步态循环施加PC分析。3D空间中的每个点表示在给定条件下的步态循环一旦被投影在3维PC空间中的步态循环。聚类在不同空间位置中的数据点表明不同刺激频率在所有大鼠中沿同一方向调制行动模式。

图4：利用刺激的频率对脚步高度的调制和可以用作线性输入输出关系的线性回归。

图5：闭环监测和控制设置。控制器采用频率与脚步高度之间的线性模型，以及结合误差校正器(PI控制器)来采用所述线性模型以在每个步态循环处调整刺激。底部图示出了随时间推移的期望参考轨迹和调制。

图6：“剪裁(Scissor)任务”。期望的参考(阴影区)在每个步态循环处不断地改变，迫使控制器不断地调整和使用其前馈部件(线性模型)。在从11mm/步至35mm/步(上限)的范围应用不同的改变率。对于n＝4只动物而言，结果是一致的。对于所有情况，脚步高度被准确地定位。

图7：脚步高度随着(其中误差未被校正的)束从+/-5mm(左)减小至+/-1mm(右)。即使控制不断需要动作以补偿在束之外的步，但实际的变化性保持在相似值。

图8：在不同条件下步进的固有变化性：健康(黑)；非受控40Hz的刺激(白色)以及具有不同束(用于C1的+/lmm等)的受控的刺激((灰色))。

图9：疲劳实验&康复应用(动物数量＝3)。统计指出受控输出保持正确的步进(在期望的带内)，该步进是在非受控情况下的5至6倍长。试验的全部长度本身在受控情况下是在非受控情况下的两倍。

图10：机器人试验和爬阶梯应用——动物数量＝4。运动学轨迹的统计(右下-平均+/-sem)清楚地示出受控的输出跟随在阶梯以上的期望高度。这也暗示针对每个条件在力(左下)方面的自适应调制。

图11：左(a)：整个步态循环的输出脚抬高的多项式参数化。这能够定量扩展我们的输出描述的几个参数的时间。右(b)：用于说明输入描述中的生物力学的身体位置。

图12：用于针对步态循环的模型输出和在两个电极S1和L2独立地改变时所记录的实际数据的叠加(黑色直虚线)。

图13：具有多电极阵列的位置特定的刺激。基于步态循环的子阶段来针对每个电极触发刺激(在站立期间触发侧骶骨电极、在摆动期间触发侧腰椎电极)。如通过运动学端点轨迹所观察到的，该时间相关和位置相关的刺激导致整个肢体屈曲的增强和整个肢体伸展的增加。负责这些运动的关键肌肉的活动被多方面增加。

图14：在啮齿动物在跑步机上康复的情况下示出的本发明的一个实施方式的示意图。受试者被实时地连续监测(在这种情况下，使用以200Hz操作的运动捕捉摄像机跟踪的使用附接至地标性关节的反射标记记录的运学、——以2kHz记录的肌电图和地面反作用力)。所有信息被同步，所有信号被使用自适应滤波器实时地滤波以及被运动学插值以处理丢失的标记(例如，由于闭塞)。一旦系统的生物力学状态完成，闭环系统进行至(i)自动检测关键步态事件以及(ii)提取有意义的特征以用于控制。使用互补在线算法来监测两种类型的步态事件。这些包括步态循环(例如，摆动中间)内的具有明确运动学签名(例如，脚撞击和脚趾离地，对于其而言，简单的运动学阈值是足够准确的)但也具有用户定义的时刻的事件。定制算法通过角空间中的阈值交叉来监测脚围绕虚拟中心的旋转和所检测的事件。这些事件触发控制计算，这可以接通或断开单个电极(事件1的情况，其触发断开电极2)以用于阶段刺激，或者启动反馈前馈控制以实现期望的行为(事件2的情况，其计算施加于电极1的适当频率校正)。

图15：本发明的一个实施方式的示意图，其中，根据皮质记录来检测受试者的自主行走意图并且在损伤水平下提供电极刺激。A)严重撞伤使连接运动皮质和控制后肢行动的运动神经元所在的脊髓的片段的大部分纤维中断。B)a)插入在大鼠运动皮质的腿区域中的微线电极阵列记录被实时解码以区分“空闲”或“行走”行为状态的多单元神经元活动，b)重度脊柱挫伤分出(spares)跨损伤的几个纤维(GFAP＝胶质纤维酸性蛋白，NISSL＝核酸染色)，c)因此神经驱动由药理学和在亚损伤脊柱水平下的电干预来取代。C)关于地面测试，解码器能够捕捉皮质多单元活动并且检测受试动物行走的意图。这因此以在与行动的发作同步方面的高度精确度、通过脊柱电极来递送拖延刺激。

图16：硬膜外(深灰色)电刺激与硬膜下(浅灰色)电刺激之间的比较。(A)顶部：硬膜外和硬膜下植入的计算机化断层摄影(CT)扫描。底部：计算机化模拟示出由更受限制的电压场(红色区域图)指示的用于硬膜下植入的单侧增加电压场的选择性的增加。(B)电生理实验证实与硬膜外刺激相比硬膜下刺激需要减小的电流阈值并且取得运动神经元的更具体的单侧复聪。单侧选择性被计算为1——同侧肌肉复聪/对侧肌肉复聪。该图示出了硬膜下刺激实现用于单侧肌肉复聪的增加的幅度范围(增量)。

图17：通过硬膜下电极施加的闭环多位点脊髓刺激提高了单侧脊髓损伤之后的步进能力。(A)引起单侧后肢损害的单侧脊髓损伤的解剖重建。(B)通过软硬膜下植入(40Hz、0.2ms、20-50μΑ)的横向电极(促进肢体屈曲的电极：Flex，促进肢体伸展的电极：Ext)递送硬膜下脊髓刺激与连续刺激相比促进具有改善的步态特征的瘫痪后肢的协调、承重脚底步进。(C)具有单侧脊髓损伤的大鼠和健康动物的脚步高度的定量比较。闭环多位点脊髓刺激(闭环)与连续开环刺激(连续)相比提高了脚步高度。

具体实施方式

在本发明的框架内，提供了下面的定义。

“装置(device)”是指单个装置，还意在作为“装置(mean)”或“部件”，即被单独采用来执行所定义的功能的装置。装置(device)的示例是硬膜外电刺激(EES)、传感器、信号处理器。

“设备”是指包含协作以提供更复杂的功能的一个或多个装置的部件。设备的示例是计算机、监视部件。设备还可以被集成在系统中。

“系统”是指协作以提供甚至更复杂的功能的设备和/或装置的集合。系统的示例是本发明的闭环系统。

“步态循环”定义：在行动期间，从受试者的支承脚跟在地面上的初始放置到同一脚跟第二次接触地面时的运动。

“输入输出前馈部件”是指控制系统内的被采用以预测输入的结果的部件。在本发明中，该“输入输出前馈部件”捕捉EES与行动模式之间的关系并且被用来预测所施加的刺激的结果。

“反馈部件”是指校正在期望输出与所获得的输出之间观察到的误差的部件。在本发明的框架内，该部件对控制结构中的前馈模式进行补充。反馈部件校正在期望行动模式与所观察到的行为之间所观察到的误差。

“反馈信号”是指来自受试者的信号，该信号可以作为提供直接运动特征的信号，例如(i)步态事件，特别是脚撞击事件和脚离开事件，(ii)肌肉或力的具体激活或者间接的运动特征例如受试者行动状态及其运动意图；后者这些信号是源自例如大脑皮质(特别是源自感官、运动或运动前皮质)的神经信号。

“比例积分控制”是指生成与误差成比例并且与该误差的积分(随时间的累积)成比例的校正的一种反馈算法。“主成分分析”是指有助于在子空间中分析数据的降维算法，其中，携带大部分方差的维度被保留。

“在操作上连接”是指能够在两个或更多个输入数据端口和/或输出数据端口之间运载数据流的连接。该连接可以是任何合适的类型、有线连接或无线连接。

“信号处理装置”是指能够对输入信号进行加工并且产生输出信号的任何装置。所述装置可以是被合并在更复杂的设备或系统中的处理器，例如计算机。根据本发明，所述信号处理装置允许计算电刺激参数、刺激位点和刺激的时间以与用于施加硬膜外电刺激的装置一起使用。

行动特征或步态特征是表征步态循环的运动学参数。

对于“促进站立和行走”意旨增加后肢关节的运动幅度以及改善行动稳定性。特别是，改善脚步高度和屈肌肉活动并且减少肢体拖动。此外，实现伸肌和屈肌活动(相反的)的更好协调以及全体重支承。

现在将参考促进和恢复行动的示例性实施方式，特别是参考下肢，来详细公开本发明，其意旨本发明的教导适用于各种神经运动损伤，例如上肢、头和躯干。

在图14中示出了本发明的系统的示例性表示并且在此对其进行说明。被施加硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激的受试者被实时地连续监测。所有的信息被同步，所有的信号被使用自适应滤波器实时地滤波以及被运动学插值以处理丢失的标记(例如，由于闭塞)。一旦该系统的生物力学状态完成，闭环系统进行至(i)自动地检测关键步态事件以及(ii)提取有意义的特征以用于控制。使用互补在线算法来检测两种类型的步态事件。这些包括步态循环(例如，摆动中间)内的具有明确运动学签名(例如，脚撞击和脚趾离地，对于其而言，简单的运动学阈值是足够准确的)但也具有用户定义的时刻的事件。定制算法通过角空间中的阈值交叉来监测脚围绕虚拟中心的旋转和所检测的事件。这些事件触发控制计算，这可以接通或断开单个电极以用于阶段刺激或者启动反馈前馈控制以实现期望的行为。

为了本发明的目的，用于向受试者施加具有可调刺激频率的硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激的装置是常规装置。用于ES和/或EES的市售装置以及定制装置适合于实施本发明。在优选的实施方式中，用于施加硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激的所述装置是包括被称为多电极阵列(MEA)的多个电极的定制装置，该定制装置对于位点特定刺激是特别有用的。

便利地，用于向受试者施加电刺激的装置可以是一个或更多个电极，优选地是电极阵列。所述装置还可以包括可植入脉冲发生器。

电刺激被施加于脊柱的硬膜外腔和/或硬膜下腔。

电刺激可以被施加于受试者的脊髓的任何部分。在一个实施方式中，电刺激可以由硬膜外植入在受试者的脊髓中的电极阵列来施加。这样的电极阵列可以被定位在脊髓的腰骶区域、颈部区域和胸部区域中的至少一个处。刺激的具体位点可以由本领域技术人员根据期望的效果来选择。例如，在优选的实施方式中，电极阵列被定位在腰骶区域以用于控制下肢的行动。

实时监测部件b)包括从受试者连续获取反馈信号的传感器。所获取的信号是神经信号和/或提供如上所定义的受试者的运动特征的信号。

在一个实施方式中，实时监测部件b)监测受试者在被施加电刺激之后的行动。该实时监测部件b)可以是运动捕捉系统或加速度计或任何其它等同装置。在优选的实施方式中，实时监测部件是包括肢体位置标记器的运动捕捉系统。这些标记器被置于由装置a)刺激并且由实时监测部件以其获取在装置a)施加刺激时肢体行动的3D坐标的方式可见的受试者的肢体上。通常，标记器是反射类型，反射类型是指标记器反射由摄像机发出的红外光由此使得能够跟踪标记器，但也可以使用其他类型。适用于本发明的其他标记器的示例是光学系统、电磁系统、超声波系统以及通过被称为“传感器融合”方法的方法适当集成的系统的组合。受试者的标记器位置被实时地获取并且根据用户定义的运动学模型被关联至特定标记物(标记物可以是例如脊突、髋部、膝盖、脚踝、脚)，所述运动学模型是基于每个动物而建立以用于高准确度跟踪。所述模型评估一组规则，该组规则将每个标记器的X、Y和Z坐标进行比较并且得到哪组坐标与哪个标记物相对应。所述运动学模型由此将标记器的3D位置与其所附接的关节进行匹配。标记器位置可以是例如脊突、髋部、膝盖、脚踝和脚。

所述一组规则分三个步骤进行操作：在第一步骤中，所述一组规则评估标记器的中侧坐标以区分在与右侧肢体相关的标记器和与左侧侧肢体相关的标记器进行区分，由此识别两个子集。在第二步骤中，针对这两个子集中的每一个子集，自上而下的规则使用纵坐标来区分：脊突(最高标记器)、一对髋部/膝盖(比脊低的标记器)以及一对脚踝/脚(最低的两个标记器)。最后(第三步骤)，针对这些对中的每一对，靠前的坐标有助于将膝与髋区分(膝比髋更靠前)并且将脚与踝区分(脚比踝更靠前)。

例如威康运动学系统(Nexus)可以用作实时监测部件。其他市售或定制的系统适用于本发明。

然后，将所获取的坐标传送至外部信号处理装置(c)。

在另一实施方式中，实时监测部件b)从受试者获取神经信号作为反馈信号。所述神经信号提供关于受试者的行动状态和神经元活动的信息并且将所述信息提供至所述处理装置c)。

神经信号提供与步态循环相关的信息并且可以用于实时地控制或改善电极的触发，从而分别替代上述运动学反馈算法或者与上述运动学反馈算法协作。

在示例性实施方式中，植入在受试者的感官运动皮质的肢体区域中的电极阵列收集关于受试者运动意图的信息。使用机器学习方法，该信息可以被解码并且识别为两个行为状态，“静止”或“行走”。然后，该解码信号被传送至处理装置并且接通或断开反馈前馈控制器，以使得实现期望的行动模式。

关于机器学习的方法，可以参考评述"Corticospinalneuroprosthesestorestorelocomotionafterspinalcordinjury."D.Borton,M.Bonizzato,J.Beauparlant,J.Digiovanna,E.M.Moraud,N.Wenger,P.MuS1enko,I..Minev,S.P.Lacour,J.d.R.Millan,S.MiceraandG.CourtinepublishedinNeuroscienceResearch,vol.78,p.21-29,2014。

关于外部信号处理装置c)，程序包括自动控制算法的程序与运动学数据流和/或与神经数据流(即，来自实时监测部件b)和装置a)的数据流)同时对接。程序和算法可以以能够并行操作的任何编程语言来实现；比如，程序和算法可以以C、C++、C#、S1mulink/xPC来实现。优选地，程序和算法以C++来实现。可以使用定制的或市售的软件例如TDT根据本领域技术人员的一般知识来对该程序和算法进行编译。所述程序被编程为实时地监测脚撞击并且借助于控制器部分来在每个步态循环处调整电刺激。

具体地，神经数据流是来自实时神经信号监测部件的数据流，而运动学数据流是来自检测受试者的行动的实时监测部件的数据流。

在本发明的一个实施方式中，程序包含三个并行的线程。一个线程以编程语言例如以C++通过图形用户接口指定的硬膜外刺激参数。第二个线程包含不断更新关于空间中的标记器位置的信息的循环。在第三线程中，实现控制器。在本发明的示例性实施方式中，信号处理装置上的程序按如下方式工作。一旦检测到站立发生，则经由例如ActiveX接口向程序代码发送触发。在内部，bioamp处理器以所选择的频率(优选地24kHz的循环频率)运行基于实时循环的程序。程序连续地评估外部触发的发生，然后将该发生转变成硬膜外刺激信号。为了这个目的，通过程序代码来获取来自C++图形用户接口的刺激参数。一旦生成刺激信号，则将该刺激信号传送至外部刺激隔离器。刺激隔离器从附接的电池(例如24V高压电池)生成电流脉冲。然后将该电流脉冲通过硬连线连接传送回动物的所选择的刺激位点处的硬膜外腔。

控制器部分(在本文中也称为“控制器”)允许在每个步态循环处基于期望行动特征输出来得到最佳ES和/或EES频率(在本文中也称为参考输出)。参考输出由操作者(例如，临床医师)基于期望的行为来输入。然后，控制器借助于前馈部件来自动地对刺激进行调谐以确保所观察到的行为与参考匹配，并且基于所获得的输出借助于反馈部件来在每个步态循环处对所述频率进行调整。

参考输出由装置的操作者(例如医生)基于期望的行动模式来定义和输入。然后，控制器自动地调谐电刺激以便获得与参考输出相匹配的行动模式。

控制器包括前馈部件和反馈部件。

前馈部件是输入输出线性模型，其允许在每个步态循环处在给定期望参考输出的情况下直接得到最适合的电刺激频率并且使控制延迟最小。

所述参考输出是移动特征(在本文中也被称为步态特征)，优选地是脚步高度，即在每个不同循环期间脚到达的最大高度。

输入输出模型捕捉所观察到的刺激与步态特征之间的关系。然后，可以使用所述关系来预测或自动地调谐刺激以调制输出行为。

使用考虑了受试者的疲劳和行动系统的时变特性的自适应拟合算法来不断地更新所述模型。适用于本发明的自适应拟合算法在本领域是已知的并且由本领域的技术人员根据其一般知识来选择。这种算法的示例是最小二乘方(LMS)，但用于线性或非线性回归的其他方法同样有效。

在本发明的装置中，适用于装置a)的刺激频率在5Hz与120Hz之间，优选地在25Hz与95Hz之间。

脉冲宽度是包括在0.1ms与1.0ms之间的值处保持恒定，优选地在0.2ms。幅度被设置在100uA至300uA之间。实际范围和子范围可以根据受试者不同而变化。

控制器的反馈部件(比例积分(PI)控制部分)针对建模误差或意外干扰进行补偿。在每个步态循环处，反馈部件计算所测量的输出与期望参考输出之间的“误差”值。基于所计算出的误差值，反馈部件对输入进行调整以使所述误差最小化。例如，在脚撞击的末端处，确定最大脚步高度并且评估相对于期望参考脚步高度的误差；然后，得到新的刺激频率。

反馈部件根据下面公式1来计算新的刺激频率。

$>F=K_{p}e+K_I\underset{k=0:t}{\Sigma }{e}_k---\left(1\right)$>

公式1：PI控制器的比例校正和积分校正之和。

其中，e是误差，Kpis是比例项，Kj是积分项以及F是所计算出的刺激频率。

有趣的是，这种类型的控制器需要很少系统动力学的先验知识，并且仅采用减小数目的要调谐的参数(即，比例项Kpand和积分向Kj计)。这些参数可以根据实验确定以与针对使用该系统的受试者的经验记录进行匹配。第一项是比例项，其驱动与误差成比例的校正。第二项与所累积的误差的幅度和持续时间二者成比例。新的刺激频率被确定为局部校正与积分校正之和。

比例积分(PI)控制器是用于任何应用的最普遍的并且较好的已知类型的控制器(它们占控制器的95％)，因此，它们属于一般知识并且不需要进一步的说明。

在本发明的一个实施方式中，控制器的前馈部件采用输入输出模型，该输入输出模型是单输入单输出模型(S1SO)，其中，一个刺激特征被改变以控制一个步态特征。

在本实施方式中，在单个电极处或者同时施加在不同身体位点中的刺激频率是被改变的单个特征(输入)。身体位点、施加模式和装置的定位的选择取决于特定期望数量和可用电极的数量，并且这可以由技术人员做出。

施加刺激的身体位点(多个身体位点)可以根据期望特性而变化。在优选实施方式中，如果某人想要控制和促进腿部行动，则使用覆盖从T12至S2的脊柱段的多电极阵列(MEA)来施加刺激，和/或如果某人想要控制和促进手臂行动，则使用覆盖从C3至T2的脊柱段的多电极阵列(MEA)来施加刺激。

在这个使用S1SO模型的实施方式中，当在不同的位点上施加刺激时，刺激参数特别是刺激的频率可以在所有位点同时改变。例如，如果刺激被施加于S1(骶骨1)和L2(腰椎2)位点，则刺激的频率和刺激的时刻在两个位点中一起改变。

在本实施方式中，单输出是行动特征。所述行动特征可以是例如脚步高度、拖动量、伸展量、最大地面反作用力。优选地，所述行动特征是脚步高度。

在本发明的替选实施方式中，发明的系统采用多输入单输出(MISO)模型作为输入输出模型，其中，控制多个刺激特征以获得单个期望步态特征(输出)。

在所述实施方式中，单个输出是受试者脚高度随时间的轨迹。所述轨迹由下面公式2来参数化。

$>\begin{array}{c}y\left(t\right)=\underset{i=0}{\overset{5}{\Sigma }}{w}_i{t}^i+e,t\in [0,1]\\ \equiv [w_0,\mathrm{...}{w}_5],t\in [0,1]\end{array}---\left(2\right)$>

其中，y是轨迹，

t是在取得该轨迹的时间，

w_i，其中，i包括在1与任何期望的多项式拟合度之间。在示例性公式中，选择多项式拟合5以具有某一准确度，以及ε是误差。

所述多个输入优选地是施加在不同身体位点的刺激频率。

鉴于生物力学对步进的影响，还可以增加用于以说明身体位置(运动学)和动力学的输入描述(即，作为输入提供的整个信息)。这意味着通过不仅要考虑刺激值作为输入还要考虑身体的生物力学特性作为输入来增加输入。因此，通过以下方式来实现该模型：说明肢体关节角度的角位置和速度，优选地每个腿部中的三个关节角度，以及地面反作用力(即由身体施加在地面上的最大力)并且在每个步态循环处采用所述数据来得到给定电流生物力状态情况下的最合适的刺激。如果需要，可以增加或考虑其他身体点，诸如例如脚尖或对于提供关于身体的生物力学特性的更多信息有用的任何其他身体点。

由于使用MISO模型，在每个脚撞击处，可以针对每个输入(即施加在不同身体位点中的每个电极)得到最好刺激策略，以生成所需脚轨迹(输出)。

在优选实施方式中，上面提供的实时监测部件b)获取所述受试者的肢体的3D坐标。常规地，市售或定制系统适用于本发明。运动捕捉系统b)可以是例如附接至受试者的脚的陀螺仪或者脚撞击检测器，例如基于力的开关。

在优选的实施方式中，如上用于向受试者施加具有可调节刺激参数值的硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激是可植入脉冲发生器，该可植入脉冲发生器可以连接至受试者的脊髓的不同位点。该可植入脉冲发生器能够改变刺激参数，特别是刺激频率，以及断开和接通不同的刺激位点。例如，该可植入脉冲发生器可以连接至骶骨刺激位点和腰椎刺激位点，并且替选地，可以根据期望输入来在站立和摆动期间接通和断开所述位点。

在优选实施方式中，由装置a)施加以用于行动的刺激是阶段相关的。这意味着特定电极在步态循环的特定子阶段期间被激活。在示例性实施方式中，在站立期间激活与横向伸肌(骶骨)相关的电极，以及在摆动期间激活与横向屈肌相关(上腰椎)相关的电极。当处于非活动状态时，相应的电极的幅度为零。

每个电极的触发可以基于由信号处理装置c)使用特征检测算法得到的对步态事件的自动检测，该特征检测算法使用外部反馈信号(b)。这样的算法使能够检测诸如脚撞击或脚趾离地的步态事件。通过该算法，处理装置c)向装置a)提供关于特定电极的接通或断开的信息，以便促进整个肢体屈曲和整个肢体伸展以增加相关肌肉的肌肉活动并且改善行动输出。

通过监测脚运动学并且基于由运动学状态和肌肉活动二者所定义的步态循环内的时刻得到最佳步态事件的特征检测算法针对每个电极得到合适的触发时间。

在用于行动的优选实施方式中，在脚撞击时激活(接通)骶骨电极并且在开始摆动之后(即，在激活胫骨前肌之后)断开骶骨电极，同时在开始摆动之前(即，在激活胫骨前肌之前)激活腰椎电极并且在脚撞击之前断开腰椎电极。这种延迟关系到在脊髓中的信息处理时间，并且激活神经命令通过运动神经传递至肌肉。

在替选实施方式中，由装置a)施加的刺激是突发刺激。

对于突发刺激，其意图是激活每个电极某段时间(“突发”)，其中，每个电极的激活时间和每个激活的持续时间由用户预先定义，所述用户优选地是临床医生或物理治疗师。

在本发明的一个实施方式中，并且参照图13，有利的是提供具有多电极阵列的位置特定刺激。根据该实施方式，基于步态循环的子阶段来针对每个电极来触发在站立期间触发侧骶骨电极，在摆动期间触发侧腰椎电极)。该时间相关和位置相关刺激导致整个肢体伸展的增强和整个肢体屈曲的增加，如通过运动学终点轨迹所观察到的。负责这些活动的关键肌肉的活动被多方面地增加。

本发明的闭环控制系统可以用于促进遭受损伤的行动系统折磨的受试者的行动功能，尤其是由于神经运动损伤，特别是患有肢体部分瘫痪或完全瘫痪的受试者。

因此，本发明的目的是用于促进患有神经运动损伤的受试者的行动功能的所述系统的使用。

具体地，所述神经运动损伤可以是肢体的部分瘫痪或全部瘫痪。

所述神经运动损伤可能是由脊髓损伤、帕金森氏病(PD)、由中风所导致的缺血性损伤或者神经运动疾病，如例如肌萎缩侧索硬化症(ALS)或多发性硬化(MS)那样。

优选地，该设备用于促进在脊髓损伤、帕金森氏病(PD)或中风之后受试者的运动功能。

特别是，本发明的装置的使用允许步进高度的随时间的保持，由此减少受试者的疲劳。

使用本发明的系统的另一优点是改善具有神经运动损伤的受试者的行走的一致性，其中，行走的一致性意旨由所述受试者执行的具有相似行动特征的可重复步的数量。

在具体应用中，发明的系统用于帮助受试者克服障碍。例如用于帮助受试者爬阶梯。在该应用中，系统中的期望输出是用于克服确定高度的障碍物所需的脚步高度。

在本发明的优选实施方式中，发明的系统可以与用于进一步促进行动功能的药物治疗结合使用。具体地，该系统与药物治疗的结合提供了对行动功能的增效作用。具体地，包括至少一种至单胺受体的激动剂的药物成分，特别是至血清素、多巴胺和肾上腺素受体，可以被施用至受试者。

在本发明的另一实施方式中，本发明的系统与支承系统结合使用。所述支承系统(装置)可以是例如跑步机或者机器人辅助体重支承系统或多方向躯干支承系统。

通常，在康复过程中，受试者可以以躯干支持以及包括本发明的硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激的系统开始，并且在后续的步骤中，仅使用电刺激。

在优选的实施方式中，所述支承系统是能够评估、启动和训练具有神经运动损伤的受试者中的运动模式生成和平衡的机器人接口。对于所述机器人接口的描述可以参考下述文章："Versatileroboticinterfacetoevaluate,enableandtrainlocomotionandbalanceafterneuromotordisorders."DominiciN,KellerU,ValleryH,FriedliL,vandenBrandR,StarkeyML,MuS1enkoP,RienerR,NatMed.2012年7月；18(7):l142-7.doi:10.1038/nm.2845。还可以进一步参考下述文章：vandenBrandR,HeutschiJ,BarraudQ,35DiGiovannaJ,BartholdiK,HuerlimannM,FriedliL,VoUenweiderI,MoraudEM,DuisS,DominiciN,MiceraS,MuS1enkoP,CourtineG,"Restoringvoluntarycontroloflocomotionafterparalyzingspinalcordinjury",Science,2012年6月1日；336(6085):1182-5。

因此，用于恢复患有神经运动损伤的受试者的行动的自主控制的系统也是本发明的目的，所述系统包括如上所述的用于硬膜外和/或硬膜下电刺激的实时控制的闭环系统，并且还包括选自以下的装置：跑步机或者机器人辅助体重支承系统或多方向躯干支承系统。

用于确定用于患有神经运动损伤并且经受用于促进行动功能的处理的受试者的最佳刺激参数的方法也是本发明的目的，所述方法包括以下步骤：

a)确定已经被应用于所述受试者承载装置的第一电刺激，所述受试者承载装置用于应用具有可调刺激参数的硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激；

b)在该第一刺激发生的同时，通过实时监测系统从所述受试者获取反馈信号，所述信号是神经信号和/或提供所述受试者的运动特征。

c)将所述反馈信号传送至信号处理装置；

d)借助于运行实时自控控制算法的所述信号处理装置来计算新的刺激参数；

e)向步骤a)的所述装置提供用于应用第二硬膜外电刺激和/或第二硬膜下电刺激的指令，以使得所述装置能够向所述受试者施用具有所述新的刺激参数的第二电刺激。

最佳刺激模式(所述模式是由所述刺激参数集合确定的)是使得能够在每个步态循环处获得期望参考输出的模式。如上所述，所述最佳刺激模式由步骤d)中的信号处理装置借助于实时自动控制算法来计算。在优选的实施方式中，参考输出是由该方法的操作者定义的受试者的肢体的脚步高度，并且最佳刺激模式是使得能够获得所述脚步高度的刺激模式。在另一优选实施方式中，参考输出是受试体脚高度随时间的轨迹并且最佳刺激模式是使能够获得所述轨迹的刺激模式。

在优选实施方式中，在步骤b)中，获取所述受试者的3D坐标，优选地髋部、膝盖、脚踝和脚中的一个或更多个的坐标。优选的是获取脚坐标，甚至更优选的是获取脚步高度。

这样的配置在地面反作用力、肌肉激活、体重支承方面向步进提供最大强度，同时使共激活最小化。

在另一实施方式中，在步骤b)中，获取来自感官皮质、运动皮质、感官运动皮质或运动前皮质的皮质信号作为反馈信号。

优选地，使用自适应拟合算法，优选地使用考虑疲劳和行动系统的时变特性的自适应拟合算法。

通常，所述第一电刺激具有包括在5Hz与120Hz之间的频率，优选地，所述频率包括在25Hz与95Hz之间。

在一个实施方式中，步骤d)中的所述自动控制算法包括反馈部件和前馈部件。

所述反馈部件针对建模误差或意外干扰进行补偿，如以上针对用于执行该算法的系统所说明的。

在一个实施方式中，步骤e)的所述刺激包括由所述反馈部件根据上述公式1计算的第二刺激频率。

在一个实施方式中，所述前馈部件采用输入输出模型，所述输入输出模式是单输入单输出模型(S1SO)，其中，一个刺激特征被改变以控制一个步态特征，或者替选地，所述输入输出模式是多输入单输出(MISO)模型，其中，多个刺激特征被控制以获得单个期望步态特征(输出)。对于详细说明，参见以上结合本发明的系统。

本发明的另一目的是用于促进患有神经运动算上的受试者的站立和行走功能的方法，所述方法包括下面的步骤：

a)使用如上所述的用于恢复行动的自主控制的包括闭环系统的系统；

b)向所述受试者提供具有可调刺激参数的第一硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激；

c)从所述受试者获取反馈信号，所述信号是神经信号和/或提供所述受试者的运动特征；

d)将所述反馈信号传送至信号处理装置；

e)借助于运行实时自动控制算法的所述信号处理装置来计算新的电刺激参数；

f)向所述受试者提供具有在步骤e)中所计算的所述新的电刺激参数的第二电刺激，以及任选地

g)在施用所述第一电刺激和/或所述第二电刺激之前和/或期间向所述受试者施加包括至单胺受体的至少一个激动剂的药物成分。

在一个实施方式中，在步骤e)中，所述实时自动控制算法包括采用输入输出模型的前馈部件，所述输入输出模型是单输入单输出模型(S1SO)，其中，一个刺激参数被改变以控制一个步态特征，或者替选地，所述输入输出模型是多输入多输出模型(MIMO)，其中，多个刺激参数被调整以获得单个期望步态特征(输出)。

具体地，使用本发明的闭环系统施加受控硬膜外电刺激和/或硬膜下电刺激与机器人训练并且的组合任选地还与药理学刺激的组合使能够恢复行动的自主控制。

在一个实施方式中，步骤c)的反馈信号的所述获取包括髋部、膝盖、脚踝和脚中一个或更多个的坐标的获取。优选的是获取脚坐标，甚至更优选的是获取步态高度。

在另一实施方式中，在步骤c)中所获取的所述反馈信号是来自感官皮质、运动皮质、感官运动皮质或运动前皮质的皮质信号。

通常，所述第一电刺激具有包括在5Hz与120Hz之间的频率，优选地，所述频率包括在25Hz与95Hz之间。

将借助于示例来进一步描述本发明。

示例

示例1

硬膜外电刺激对双足步进的影响

实验过程

所有的实验过程由苏黎世州的兽医办公室批准。该实验是在7只成年雌性Lewis大鼠(～220克)上进行的。大鼠在12小时亮/暗循环单独圈养，随意可以得到食物和水。所有脊髓损伤的动物每天接收两次膀胱的手法挤压和每天一次的后肢屈肌和内收肌的拉伸以防止关节挛缩。另外，所有动物每周三次被一起放进大笼子中以满足社交需求。

在手术(在水平T6/7下完成脊髓的胸正中横切)之后，在脊柱段L2和S1处植入两个硬膜外电极和在双腿上针对TA(胫骨肌)和MG(原肠内侧(GastrusMedialis)肌)肌肉长期植入的两个肌电(EMG)电极，所有的大鼠被允许恢复5周以重新获得在脊髓网络中的稳定的兴奋水平，以经由EES促进行动(MuS1enko,P.,Heutschi,J.,Friedli,L.,denBrand,.V.&Courtine,G.Multi-systemneurorehabilitativestrategiestorestoremotorfunctionsfollowingseverespinalcordinjury.Experimentalneurology,doi:10.1016/j.expneurol.2011.08.025(2011)；Keller.ConstructionandControlofaMulti-DirectionalSupportSystemforNeurorehabilitationofSpinalCordInjuredRats.MasterTheS1sinMechanicalEngineering,ETHZiirich(2009))。从手术后的第9天(P9)开始每隔一天执行30分钟的步进训练。训练期间的EES频率恒定保持在40Hz。

在跑步机(9cm/s的恒定速度)或者在地面上(体重被机器人辅助——图1)执行记录。在由EES启动的至少十个连续一致的步态循环内记录行动输出的稳健基线。通过以5Hz的间隔在0至120Hz范围改变刺激频率来针对其调制能力来测试在S1或L2二者处的刺激。脉冲宽度恒定保持在0.2ms。根据动物将幅度设置在100uA至300uA之间以使能够进行足够的BWS(体重支承)。这些参数在整个记录时段保持恒定。

S1SQ系统的频率调制

为了执行系统识别处理中，我们利用变化的刺激参数激励系统并且监测行动模式如何受影响。

我们关注频率的影响，该参数已经被惊奇地发现为更有效的参数。我们执行对运动学和EMG输出的详细分析。在每个步态循环内评估总共116个运动学参数(或“特征”)，作为定量步态的具体方面的方式。

我们集中于发现单输入单输出(S1SO)配置中的关系，对于该配置，建模和控制处理通常是简单明确的并且该配置使得输入与输出之间的简单关系可以直接在线证明。因此，两个电极(S1和L2)被耦合并且其刺激一起改变。在系统识别处理期间所施加的EES频率的范围在从5Hz高达最大值120Hz的范围内，在此之后，行动输出的一致性明显地衰退(例如，跳跃)。在该功能范围内，我们将我们的建模和进一步的控制限制成在25Hz至95Hz之间工作。这是因为我们对用于具有最小拖动百分比和最小步进变化性的条件的步态参数的调制感兴趣。

单输入单输出(S1SO)映射

数据分析和特征选择

为了找到刺激与移动特征之间的关系，我们执行了公知的数据降维技术(主成分分析)，以强调被用于定量步进的不同特征之间的相关性以及以提取说明数据中的大部分差异的特定输出参数(PC1-3说明整个数据集的高达49％的变化性)，因此，突出显示数据中的明确结构，特别是利用输入的调制的数据)。实际上，不同的刺激条件产生PC空间中的聚类输出(图3)并且这与动物间差异无关。因此，这清楚表明EES频率以独特且预测性的方式来清楚地并且一致地调制跨动物的行动模式。与EES频率的变化最相关的步态特征沿着PCI可以被分组成屈曲、伸展、速度和变化性的功能聚类。

脚高度与刺激频率是线性相关的

因子负荷表明脚步高度(即在每个步态循环期间脚达到的最大高度)被利用输入很好地调制。它们之间的关系正好接近于线性并且脚步高度是利用输入调制的(图4)，这使我们能够建立要被进一步用于我们的控制器的线性输入输出模型。这表现为用于我们控制目的的特别合适的模型。

示例2

基于S1SO模型的闭环控制

闭环监测和控制设置

威康运动学系统(Nexus)根据用户定义的运动学模型(针对双腿，标记器用于：脊突、髋部、膝盖、脚踝和脚)来实时地获取反射标记器位置的3D坐标，该运动学模型是基于每个动物建立的以用于高准确度跟踪。然后，将所获取的坐标经由以太网端口通过威康数据流传送至外部个人计算机。在外部个人计算机上，我们的C++程序被编程为与运动学数据流和TDT程序代码(RZ5Bioamp处理器，TDT)同时对接。由于控制器的存在，C++代码被编程为实时地检测脚撞击并且使用预先建立的线性模型来调整刺激，如在示例1中所提及的。因此，建立了闭环控制结构。

控制器结构

采用输入输出线性模型作为我们的闭环控制结构内的前馈部件。这使得能够在给定每个步态循环处在给定期望参考输出的情况下直接得到最合适的刺激频率，并且使控制延迟最小化。我们注意到，还使用自适应滤波技术(最小均方差-LMS)来不断地更新该模型以使线性输入输出映射能够考虑时间相关性和动物间差异。

利用反馈部件(比例积分(PI)控制部)来对控制结构进行补充，以针对在我们的静态输入输出映射中未考虑的建模误差或意外干扰进行补偿。反馈控制计算所测得的输出变量与期望参考值之间的“误差”值，然后尝试通过调整该控制输入来使该“误差”值最小化。

在每个脚撞击处施加控制校正。在该时刻，以C++编程的“实时控制线程”确定在先前步态循环期间的最大脚步高度。该“实时控制线程”评估相对于期望参考值的误差并且得到新的刺激频率。公式1描绘了如何计算新的刺激频率。新的刺激频率被确定为部分校正与积分校正之和。

我们在两个实验设置中应用比例积分控制器：首先在体现构思的跑步机上，然后在针对面向更实际的应用的带有阶梯的跑道上。在后者的配置中，几个脚步可用于调整前馈部件；因此，为了减小基于模型的误差，我们选择移除预测项(即前馈部件)并且令反馈环路来驱动控制器。因此，刺激频率的校正仅基于PI控制器的比例项和积分项。

可控性和模型准确性

为了定量我们的用于闭环控制的模型的可用性的质量并且验证其随时间的准确性和自适应性，我们设置了具体的控制任务以测试在推动至系统的极限时系统如何表现。

第一测试涉及期望参考的恒定变化(在每个步态循环处发生的变化)，以便迫使控制器采用前馈模型，从而定量其准确性以及其甚至在系统被推动至极限的情形下的适合性。连同这个，我们可以分析在系统跟随期望行为时多大(和多快)的变化可以被施加于参考。

第二测试考虑微调并且被专门构思以评估控制器是否可以有助于减小双足步进中的固有变化性。这通过施加恒定参考并且通过使容许步进的横梁变窄来执行。

在接下来的部分呈现更多的细节。

对前馈部件的评估-“剪裁任务”

我们以恒定的速率施加恒定的参考变化，要求脚步高度跟随具有三角波形周期性参考跟踪而恒定地增加或减小，测试不同变化率以试图并且定量随着速度的增加而在准确性方面的退化。

这个任务是重要的，原因是它主要由前馈部件(即线性模型)来驱动，并且因此它使能够定量输入输出关系在哪种程度上捕获了系统响应。这个还进一步评估系统在极限条件下的表现，在该极限条件下，需要以较快的变化率来调整脚步高度。图6强调模型的惊人的准确性，而无论系统被要求多快地改变(在不同的条件下在误差之间没有发现统计差异)。

对反馈部件的评估——对步进变化性的微调

我们的第二实验条件是“恒定参考”任务，在该“恒定参考”任务中，需要脚步高度在48个连续脚步期间保持在恒定水平。主要由反馈部件驱动的这个框架集中于我们的控制器是否还使能够减小步进中的固有变化性，即对输出进行微调。

对于这个问题，(在其中容许变化性的)横梁被恒定地减小，从而迫使控制器试图并且校正落入容许范围之外的更多的脚步(图7示出了横梁以每48个步态循环从+/-5mm减小至+/-1mm的示例)。

图8概述了健康(黑色)、非受控(白色)和受控(灰色–以x轴标签表示的从+/-1mm至+/-8mm的不同横梁)的统计结果。横梁的较大值(例如+8mm)导致在非受控动物中观察到的那些的范围内的变化性(原因是没有步落入横梁之外并且因此实际上没有任何控制起作用)。变化性在+/-6mm之后稍微减小并且达到在即使试图减小横梁的情况下也保持的平稳状态。

示例3

功能应用

抵抗疲劳以用于改善康复

于是，我们针对从康复角度可以证明有用的应用来测试针所提出的模型和要采用的控制器的能力。

无论参考EES还是FES(功能电刺激)，受控电刺激的主要动机之一是它可以有助于针对常常源自肌肉活动的外部源的疲劳进行补偿。在EES引起行动的框架中，在步进期间随时间推移，疲劳产生减小的屈曲模式和伸展模式，并且因此引起较低的步进并且最终崩溃。

在这里，我们测试是否可以采用本控制器来确保随时间推移而保持一致的步进高度，以作为抵抗疲劳的方式。我们定量在受控试验和非受控(恒定40Hz)试验二者中的良好步进的持续时间，并且我们示出(图9)由控制器允许的良好步进的时间相对于非受控的情形增加了5倍。试验的全长也延长近一倍(报告的结果是关于N＝3只动物)。

爬阶梯

我们的第二应用——在我们的控制器的评估中被表现为向前自然脚步——是定量其用于爬阶梯的适用性。动物在地面上行走并且要求爬3个不同高度(小13mm、中等20mm和高30mm)的阶梯以作为准确地定量我们根据情形的需要来适当地控制调制的能力的方式，即控制器被设置成精确地调整动物步进以克服在阶梯以上30mm处的障碍物(图10)。有趣的是，随着频率被增加，施加在力位置上的力还示出了标记的调制。

示例4

用于采用多位点刺激的MIMO模型

前述反馈控制器还指出通过改变刺激的一个特性来控制一个步态特征的能力(以S1和L2二者一起的频率)。然而，我们的论点是脊髓由广泛分布但高度协同的神经回路组成，该神经回路可以在以任务特定方式复聪时产生各种行动。

时间编码输出&生物力学状态

将先前的反馈控制器扩展至多位点刺激(在“多输入单输出”(MISO)方法中)需要基于对输出中的误差的测量来独立地控制每个单个位点。主要的挑战是确定如何基于单个误差值来更新每个单独的电极。有趣的是，取决于硬膜外电极的位置，某些硬膜外电极主要在“屈曲”期间(在开始摆动时)影响运动输出，而另一些电极主要负责“伸展”(在摆动结束和站立期间)。然而，将在整个摆动阶段期间考虑输出，即脚高度随时间的轨迹。该轨迹可以被参数化(例如，通过N阶多项式拟合)：

$>\left(\begin{array}{c}y\left(t\right)=\underset{i=0}{\overset{5}{\Sigma }}{w}_i{t}^i+e,t\in [0,1]\\ \equiv [w_0,\mathrm{...}{w}_5],t\in [0,1]\end{array}\right)$>

其捕获几个参数w_i的时间信息，其中，参数w_i是每个刺激输入贡献的(图11a-左侧)。

另外，鉴于生物力学对步进的影响，我们增加我们的用以说明身体位点(运动学-图11b，右侧)和动力学的输入描述：我们说明在我们的模型中每条腿的三个关节角度(髋部、膝盖和脚踝)的角位置和速度以及地面反作用力，并且在每个步态循环处采用它们来得到在给定当前生物力学状态下的最合适的刺激。

在每个脚撞击处，所建立的模型则允许独立地得到用于每个电极的最好刺激策略，以在输出中产生更接近期望脚轨迹的脚轨迹。模型是在554个样本上建立的并且是经由10倍交叉验证而验证的(图12)。

结论

我们已经发现EES的频率与步态的相关参数(脚步高度)之间的高度一致的线性关系。这些关系的稳健性使我们能够开发实现对具有完全SCI的大鼠的行动的实时控制的前馈模型和控制算法。这些变量之间的线性映射极大地简化了对控制器的要求。单输入单输出闭环系统在具有完全SCI的大鼠的复杂移动任务期间足以实现对脚轨迹的精确控制。我们全面地评估了该系统的可控程度，并且展示跨动物、任务和时间而高度一致的意想不到的性能。

总之，这些结果突出显示了实时控制系统优化EES引起的行动的潜力。我们的监测和控制系统的核心原理可以被精简成相当简单、耐用的硬件。我们的方法用于现实世界的应用的平移应用可以依赖于附接至受试者的脚的陀螺仪、脚撞击检测器(例如，基于力的开关)以及在线读取位置并且计算成比例的频率校正的板上微控制器。

示例5

用于在行动期间促进屈曲或伸展的特定电极的阶段相关触发。

与上述对频率的控制相结合，特定的电极可以被接通或断开以模拟脊髓中的子回路的阶段相关激活，即这些与整个肢体伸展有关(其主要在站立期间有效并且其运动池主要位于骶骨脊髓段)并且这些与整个肢体屈曲有关(通常在摆动期间有效并且运动池主要位于腰椎段)。

基于这样的前提，使用多电极阵列，我们已经开发出在摆动和站立期间分别准确地触发位于腰椎或骶骨区域的电极的生理相关刺激的范例。基于灵活地检测特定关键步态事件的实时反馈算法，我们准确地在恰好步态子阶段选择性地激活特定电极并且引起更强的步态模式、更强的地面反作用力以及更突出的运动学模式，该更强的步态模式转化成更强的肌肉活动(甚至对于否则几乎不能激活的肌肉)。

在我们的设计中，我发现最佳刺激时刻包括：

在脚撞击(定义站立开始的运动学事件)时触发骶骨电极(S1)并且保持该电极有效至少直到胫骨前肌的活动结束为止(在已经开始摆动时)。

同样地，腰椎电极(L2)需要在胫骨前肌激活之前(在摆动开始之前)被接通并且至少直到中部摆动为止是有效的(优选地直到脚撞击为止)。

这样的配置在地面反作用力、肌肉活动和体重支承方面向步进提供了最大的强度，同时使共激活最小化。

示例6

基于皮质记录来触发脊柱电极以用于促进自主行动

参照前面的示例1至示例5，刺激的频率和时机的前述控制器可以连接至受试动物的自主运动意图。

通过使用实时电生理学工作站和植入大鼠的单个半球中或两个半球中的感官运动皮质后肢区域的32通道微线电极阵列(塔克-戴维斯(Tucker-Davis)技术，美国弗罗里达州的阿拉楚阿)，我们可以收集关于被编码为神经元多单元活动的动物行动状态的信息。

使用导致具有50ms至100ms的时间粒度的意图解码的无人监督机器学习方法或半监督机器学习方法，我们可靠地将大鼠的运动意图区分成两种行为状态“静止”或“行走”，。

大鼠的运动意图的解码被立即(在50ms内)馈送至脊髓刺激电极的监督，接通反馈前馈控制器，从而实现期望的行动模式。在图15中示出本发明的系统的表示并且对其标题进行说明。

此外，在脊髓损伤不涉及锥体束的全部纤维的情况下，我们发现在跑步机和地面上记录二者期间，用步态模式调制的运动学感官运动信息在后肢感官运动皮质的记录中仍然可见。这是例如严重脊髓撞伤的情况，如图15所示的。

皮质记录包含与步态循环有关的信息，并且可以用于实时控制或微调脊椎电极的触发，分别替代前述运动反馈算法或与前述运动反馈算法协作。

示例7

硬膜下自适应脊髓电刺激解决单侧脊髓损伤后的肢体特定损伤

图1所述的相同实验过程被执行成植入硬膜下电极而不是硬膜外电极并且施加硬膜下电刺激。所有其他实验参数与示例1相同。

计算机化模拟示出了用于硬膜下植入的单侧电压场的选择性的增加(图16A)。

如图16B所示，电生理实验证实：与硬膜外刺激相比，硬膜下刺激需要减小的电流阈值并且实现更具体的单侧复聪。

与连续的刺激相比，通过软硬膜下植入(40Hz、0.2ms、20μΑ至50μΑ)递送的硬膜下脊髓电刺激促进步态特性得以改善的瘫痪后肢的协调、承重足底步进(图17B至图17C)。

硬膜下自适应电脊髓电刺激也可以适用于运动完全脊髓损伤后的双侧肢体瘫痪。