包含呈共晶体形式的阿戈美拉汀的阿戈美拉汀制剂

摘要

一种阿戈美拉汀的口服用药物制剂，其包含呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀，和药学上可接受的赋形剂，其中所述阿戈美拉汀共晶体是以所述阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物形式使用的，在所述预掺合物中所述阿戈美拉汀共晶体与所述助流剂的比率低于或等于30:1，且所述所用药学上可接受的赋形剂中的游离水含量低于或等于7％w/w。

说明书

技术领域

本发明的目的是包含阿戈美拉汀与有机酸的共晶体的药物制剂和用 于制备所述制剂的制造方法。

背景技术

阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)、其制备和其在治疗 应激、睡眠障碍、焦虑症、季节性抑郁症、因“时差”引起的失眠和疲惫、 精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲调节、失眠等中的制药用途首次描 述于优先权专利申请FR2658818中。提出有效剂量可根据患者的年龄和体 重、给药途径或所治疗适应症在24小时中在0.1mg到1g范围内变化。 公开了由50mg阿戈美拉汀衍生物(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]丁酰胺)、 小麦淀粉、玉米淀粉、乳糖、硬脂酸镁、二氧化硅和羟丙基纤维素组成的 片剂。

目前，阿戈美拉汀由LesLaboratoiresServier公司以商标名注册和出售，其适用于治疗成人严重抑郁发作。阿戈美拉汀的推荐剂量是 25mg每天口服一次，如果症状未得到改善，那么剂量可增加到50mg每 天一次，即两个25mg片剂。片剂是膜包衣片剂，且片剂核心 由阿戈美拉汀、乳糖单水合物、玉米淀粉、聚维酮、羧甲基淀粉纳、硬脂 酸、硬脂酸镁和无水胶态二氧化硅组成，所述核心由羟丙甲纤维素、甘油、 聚乙二醇、硬脂酸镁和着色剂(黄色氧化铁、氧化钛和黑墨水)组成的包衣 包裹。制造方法是湿式制粒且阿戈美拉汀以多晶形式II存在于中。

阿戈美拉汀在获得旨在治疗广泛性焦虑症的药剂中的用途公开于 WO2007116136同族专利(LesLaboratoiresServier)中。有用剂量被描述为在 1mg与50mg阿戈美拉汀/天之间变化。公开了一种药物组合物，由25mg 阿戈美拉汀、乳糖单水合物、硬脂酸镁、聚维酮、无水胶态二氧化硅、羟 乙酸纤维素钠和硬脂酸组成。使用25mg阿戈美拉汀/天进行临床研究，且 在治疗两周后在低反应的情况下将剂量增加到50mg阿戈美拉汀/天。

与上文所提到的WO2007116136(LesLaboratoiresServier)类似，在关 于抑郁患者的睡眠障碍的治疗的临床研究中使用相同的药物制剂和相同 的剂量(分别为25mg，50mg/天)(WO2007028905，LesLaboratoires Servier)。另外，提出相同的药物制剂和25mg/天(可能增加到50mg/天)的 剂量用于治疗脑室周围白质软化病(WO2008071869，LesLaboratoires Servier)及用于治疗史密斯-马吉利综合征(Smith-Magenissyndrome) (WO2008071870，LesLaboratoiresServier)。

不同类型的口服剂型描述于现有技术文献中。其中提到阿戈美拉汀作 为一种可能的活性成分的一般控制释放药物组合物描述于EP1064935(Les LaboratoiresServier)中。阿戈美拉汀的固体口腔可分散药物组合物描述于 WO03061644和WO2007068829(LesLaboratoiresServier)中。阿戈美拉汀、 甘露醇、二氧化硅和预胶凝淀粉的胶囊组合物公开于CN101991559(天津 市汉康医药生物技术有限公司)中。

通过湿式制粒制备固体药物制剂的方法描述于WO2011079608(上海 中西制药有限公司)中。将阿戈美拉汀(25mg)溶解于含有酸化剂的酸溶液 (乙醇和盐酸)中，与碱化剂(氢氧化钠)和药学上可接受的赋形剂(聚维酮)均 匀混合。将此制粒液体用于流体喷雾制粒机中进行乳糖和淀粉制粒。在湿 式制粒后混合羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，且将混合物压缩成片剂核心，然 后进行膜包衣。

描述了阿戈美拉汀的许多多晶形式，例如形式II(WO05077887同族专 利，LesLaboratoiresServier)、形式III(WO2007015003同族专利，Les LaboratoiresServier)、形式IV(WO2007015002同族专利，LesLaboratoires Servier)、形式V(WO2007015004同族专利，LesLaboratoiresServier)、形 式VI(WO2009095555同族专利，LesLaboratoiresServier)。

如上文所述，多晶形式II公开于专利申请WO05077887(Les LaboratoiresServier)中。在此专利申请中描述了包含25mg多晶形式II阿 戈美拉汀且进一步由填充剂(乳糖单水合物、麦芽糊精)、润滑剂(硬脂酸镁 和硬脂酸)、粘合剂(预胶凝淀粉或聚维酮)、崩解剂(淀粉或羟乙酸纤维素钠) 和助流剂(无水胶态二氧化硅)组成的制剂。多晶形式II后来在关于阿戈美 拉汀的新医学用途的所有专利申请中被公开为优选形式(WO2007116136、 WO2007028905、WO2008071869和WO2008071870，其皆来自Les LaboratoiresServier)。

除阿戈美拉汀的多晶形式之外，阿戈美拉汀的共晶体也公开于现有技 术文献中。术语“共晶体(cocrystal)”或“共晶体(co-crystal)”被理解为含有呈 所定义化学计量比的活性药物成分的分子以及另一种分子的二元分子晶 体，其中这两种组分呈其中性状态。术语“共晶体(cocrystal)”和“共晶体 (co-crystal)”通常被理解为指所述系统的同义术语。共晶体中的第二组分(不 是活性药物成分的组分)通常被称为“共晶体形成剂”。通常，药学上可接受 的共晶体形成剂包括被视为作为药用盐的抗衡离子可接受的或已知为药 物赋形剂的任何分子。药物共晶体的公认定义是含有呈所定义化学计量比 的在环境温度和压力下为固体的活性药物分子和共晶体形成剂的结晶系 统，但共晶体并不限于仅含有两种组分。共晶体的组分通过氢键合和其它 非共价和非离子型相互作用连接(Aakeroy和Salmon,CrystEngComm,2005, 439-448)。此定义区分开共晶体与结晶溶剂合物，在结晶溶剂合物中，在 环境温度和压力下一种组分为液体。

阿戈美拉汀的共晶体公开于专利申请WO2012146371(Zentiva)和 WO2012168665(LesLaboratoiresServier)中。

早期专利申请WO2012146371(Zentiva)公开阿戈美拉汀与在其分子中 具有至少两个羧基或至少一个磺酸基的共晶体形成剂的共晶体和制备这 些共晶体的方法，所述共晶体可用于制备用来治疗抑郁症或严重抑郁症的 药物制剂。这些共晶体可以可重现地制备且具有使其适用于制备可符合管 控药物制剂品质的有效法规的药物制剂的生物利用度、稳定性、吸湿性和 机械特性。与柠檬酸、马来酸或苯磺酸的共晶体和其制备方法详细说明于 实施例中。

后期专利申请WO2012168665(LesLaboratoiresServier)公开阿戈美拉 汀与有机酸(例如与对羟基苯甲酸、柠檬酸、草酸、没食子酸、马来酸、丙 二酸、戊二酸、羟乙酸和酮戊二酸)的共晶体和其制备。报道所述共晶体有 利地用于药物制剂，因为与市售产品相比，其可改变(促进或降 低)阿戈美拉汀的溶解速率。该专利申请的共晶体可用于制备用于口服、胃 肠外或经鼻给药的药物制剂，例如不同类型的片剂、颗粒、胶囊、锭剂、 栓剂、乳膏、软膏剂、皮肤凝胶剂、注射剂等。根据该专利申请的公开内 容，剂量可从0.1mg到1g阿戈美拉汀/天变化，以一次或者多次给药。公 开了由阿戈美拉汀与对羟基苯甲酸的共晶体(对应于25mg阿戈美拉汀)、 乳糖单水合物、硬脂酸镁、玉米淀粉、麦芽糊精、无水胶态二氧化硅和预 胶凝玉米淀粉组成的立即释放片剂。还公开了由阿戈美拉汀与酮戊二酸的 共晶体(对应于25mg阿戈美拉汀)、乳糖单水合物、硬脂酸镁、聚维酮、 无水胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素组成的延迟释放片剂。

发明内容

使用呈共晶体形式的阿戈美拉汀可改善阿戈美拉汀的生物利用度。然 而，阿戈美拉汀与有机酸的共晶体被证明展现使包含阿戈美拉汀与有机酸 的共晶体的药物制剂的制造方法成为挑战的不期望技术特性。必须特别注 意包含阿戈美拉汀共晶体的团块粘附和所述团块的较差流动特性问题。

在解决这些问题时，以下参数被证明对本发明的效果是重要的：

■从所述方法以及所述制剂排除液体

■使用呈其与助流剂的预掺合物形式的阿戈美拉汀共晶体

■足够浓度水平的助流剂

在解决这些问题时，以下参数被证明对本发明的效果是不重要的：

■阿戈美拉汀共晶体的粒度

■所用干式方法的类型

■对于片剂而言的压缩力

因此，本发明的目的是阿戈美拉汀的口服用药物制剂，其包含

-呈阿戈美拉汀与有机酸的共晶体形式的阿戈美拉汀，和

-药学上可接受的赋形剂

其特征在于

-阿戈美拉汀共晶体是以阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物形 式使用的，

-在预掺合物中阿戈美拉汀共晶体与助流剂的比率低于或等于30:1， 且

-所用药学上可接受的赋形剂中的游离水含量低于或等于7％w/w。

本发明的另一方面是制备包含阿戈美拉汀的口服用药物制剂的制造 方法，其特征在于所述制造方法是干式方法且其包括呈阿戈美拉汀与有机 酸的共晶体形式的阿戈美拉汀和至少一种助流剂的预掺合步骤，其中在预 掺合物中阿戈美拉汀共晶体与助流剂的比率低于或等于30:1。

附图说明

图1：在pH2.0下两批本发明制剂的溶解曲线(线条1和线条3)和两 批市售制剂的溶解曲线(线条2和线条4)。

图2：在pH4.5下两批本发明制剂的溶解曲线(线条1和线条4)和两 批市售制剂的溶解曲线(线条2和线条3)。

图3：在pH6.8下两批本发明制剂的溶解曲线(线条1和线条3)和两 批市售制剂的溶解曲线(线条2和线条4)。

图4：粒度对阿戈美拉汀的溶解曲线的影响

(线条1-D90＝130μm，线条2-D90＝12μm，线条3-D90＝60μm)。

图5：片剂硬度对阿戈美拉汀的溶解曲线的影响

(线条1-96N，线条2-146N，线条3-66N)。

具体实施方式

用于制备原始产品的组合物和制造方法因共晶体的不同物理特性所 致并不完全适用于制备本发明产品。由于从制造角度来看阿戈美拉汀与有 机酸的共晶体的不期望物理特性，必须特别注意克服关于压片混合物粘附 和较差流动特性的问题。

必须要克服的主要问题是团块在制粒方法过程中粘附到设备(例如粘 附在压实机中和粘附到压实机)但主要在压缩期间粘附到冲压机的表面的 问题。还需要显著改善压片混合物的流动特性和组合物的稳定性。另外， 本发明产品的组合物和制造方法被设计来克服含有阿戈美拉汀的剂型的 技术挑战和稳定性问题。

支持阿戈美拉汀共晶体的稳定性和防止其分解的第一种明显方式是 使用干式方法来制造最终药物制剂；然而，未预料到技术挑战。令人惊奇 的是，在常用干式方法(即其中排除液体的任何使用的方法-干式制粒、碾 压、直接压缩)期间出现团块粘附在一起和粘附到设备的普遍问题，且甚 至无法完成制造过程。

此失败归因于在一些所用赋形剂中相对较高的水含量。因此，使用游 离水含量低于7％的赋形剂重复所述方法。然而，在制粒期间且主要在压 缩期间再次观察到大量材料粘附。所述问题达到在此研发阶段使用阿戈美 拉汀共晶体看上去并不适用于工业制备药物制剂的程度。

但是进行了其它尝试，在许多实验后发现了使得不仅能够以实验室规 模而且能够以工业规模生产包含阿戈美拉汀共晶体的药物制剂的参数。产 生本发明的最实质性测试描述于下文中且通过实施例进行说明。

因此，本发明的目的是包含阿戈美拉汀共晶体的药物制剂和适用于其 工业规模生产的制造方法。

以下特征被证明对本发明的技术效果至关重要：

-药物制剂中的水含量

-阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物

-助流剂的量

被证明对本发明的技术效果并不重要的特征是：

-共晶体的粒度

-干式方法的类型

-片剂硬度(如果制剂呈片剂形式)

药物制剂中的水含量

药物制剂中的水含量必须最小化。这显然可通过排除湿式方法和使用 具有低游离水含量且不吸湿的药学上可接受的赋形剂来实现。低游离水含 量被定义为低于或等于7％w/w。

从制造方法中和从药物制剂中排除水分被认为是实现本发明效果的 明显但必需的条件。

阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物

在常用制药实践中，助流剂通常用于片剂制造方法中，在随即压缩成 片剂之前将助流剂添加到混合物中以改善材料的流动特性。在常用方法 中，助流剂以最多10％w/w的量使用。

然而，在制备阿戈美拉汀共晶体的药物制剂且在压缩前的最后一步以 常规方式添加助流剂时，在压缩期间出现材料大量粘附到冲压机。在随即 压缩片剂团块之前添加助流剂根本不足以避免材料粘附问题，即使在助流 剂的量增加到显著高于常用的助流剂水平时。

令人惊奇地发现，在一部分助流剂以其与阿戈美拉汀共晶体的预掺合 物形式用于药物制剂中时能克服粘附问题，甚至常用的助流剂浓度水平 (占总制剂的最多10％w/w)也是足够的。

应注意，本发明的目的不仅是片剂药物形式。其适用于通过使用呈阿 戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物形式的阿戈美拉汀共晶体来解决粘 附问题的任何其它口服药物剂型(例如胶囊、囊袋中的颗粒等)。

助流剂的量

使用阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物自身并不足以实现本发 明的效果。如通过实施例所显示，不仅使用预掺合物而且也使用足够浓度 的助流剂是实现本发明效果即制备包含共晶体的制剂的基础。

换句话说，如果所用助流剂浓度不够高，那么预掺合阿戈美拉汀共晶 体与助流剂并不足以解决团块的粘附问题。然而，这反过来也适用——在 不进行预掺合步骤的情况下，足够高浓度的助流剂自身无法解决团块粘附 的技术问题。

因此，最终药物制剂中的总助流剂量在2％w/w到10％w/w内；然 而，所述总量的至少一部分(例如对于片剂为1.7％w/w-9.7％w/w或对于 胶囊为1.7％w/w-10％w/w)必须以与阿戈美拉汀共晶体的预掺合物形式 使用以实现本发明的技术效果。

在预掺合物中阿戈美拉汀共晶体与助流剂的比率必须不超过30:1的 值以实现本发明的技术效果。通常，在预掺合物中阿戈美拉汀共晶体与助 流剂的比率低于15:1且最优选其为5:1到10:1。

共晶体的粒度

评估了在包含阿戈美拉汀共晶体的药物制剂的制造过程中阿戈美拉 汀共晶体的粒度对团块粘附的效应；然而，未观察到这种效应。

使用具有特征在于12μm、60μm、130μm和200μm的D90值的粒 度分布的阿戈美拉汀共晶体来制备药物制剂。在所有情况下，如果使用呈 与助流剂的预掺合物形式的阿戈美拉汀共晶体且助流剂的量是如上文所 定义足够的，那么不会出现技术问题。另一方面，在所有情况下，如果阿 戈美拉汀共晶体不与助流剂预掺合，出现了大量团块粘附并且无法完成制 造过程。

还评估了阿戈美拉汀共晶体的粒度对溶解曲线的效应，且未观察到显 著影响。

因此，特征在于在10μm-200μm范围内的D90值的粒度分布的阿戈 美拉汀共晶体适用于制备包含呈共晶体形式的阿戈美拉汀的药物制剂。

干式方法的类型

如上文所述，必须最小化包含阿戈美拉汀共晶体的药物制剂中的水含 量。这显然可通过排除湿式方法来实现。

对于制备包含阿戈美拉汀共晶体的药物制剂，干式方法是合适的，例 如用于制备片剂的直接压缩或用于制备颗粒的干式制粒，尤其碾压。然后， 可将包含阿戈美拉汀共晶体的颗粒任选地与其它药学上可接受的赋形剂 混合并压缩成片剂或填充到胶囊中。然而，在每一种情况下，阿戈美拉汀 共晶体必须在直接压缩之前或在干式制粒之前与助流剂预掺合且阿戈美 拉汀共晶体与助流剂的最大比率为30:1。

当在不预掺合阿戈美拉汀共晶体与助流剂的情况下通过碾压进行干 式制粒和干式压缩时，在制造过程期间团块大量粘附到设备。

干式制粒

干式制粒方法适用于中等剂量和高剂量的药物且尤其适用于水分敏 感性的活性药物成分。这些技术因过程迅速、容易处理以及节省时间和成 本而更有效。干式制粒方法可如下所述：

A/预掺合

将阿戈美拉汀共晶体和助流剂筛分且掺合于容器中。阿戈美拉汀共晶 体与助流剂的最大比率为30:1w/w，通常，所述比率低于15:1且最优选 其为5:1到10:1。掺合参数是常用的，例如在Turbula混合器中在25-40 RPM下掺合5-15min。任选地，因改善助流剂的流动特性，也可将一部 分填充剂(通常为总填充剂的量的三分之一)用于预掺合步骤中。然而，在 预掺合物中使用填充剂并非实现本发明的技术效果的基础。

B/在干式压实之前均质化

在此预掺合步骤后，根据本领域的技术人员的常识，可将其它药学上 可接受的赋形剂添加到容器中；例如填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑 剂，并与步骤A/中所形成的预掺合物掺合。

C/干式制粒和颗粒的筛分

常用条件下对步骤B/的掺合物进行干式制粒(优选通过碾压机)并 筛分。

D/对颗粒的进一步处理

可将步骤C/中所获得的颗粒压缩成片剂硬度为60-140N的片剂(根据 《欧洲药典》中所述的方法)或填充到胶囊中。在这些选择中的任一者之 前，根据本领域的技术人员的常识，可将其它赋形剂(例如助流剂和/或润 滑剂)添加到步骤C/中所获得的颗粒中并均质化。如果将颗粒压缩成片剂， 那么片剂可任选地由一个或多个包衣(例如常用膜包衣、防潮包衣或释放 改性包衣)包覆。

直接压缩

可使用干式压缩方法来制备呈包含阿戈美拉汀共晶体的片剂形式的 药物制剂。所述方法可如下所述：

A/预掺合

将阿戈美拉汀共晶体和助流剂筛分且掺合于容器中。阿戈美拉汀共晶 体与助流剂的最大比率为30:1w/w，通常，所述比率低于15:1且最优选 其为5:1到10:1。掺合参数是常用的，例如在Turbula混合器中在25-40 RPM下掺合5-15min。任选地，因改善助流剂的流动特性，也可将一部 分填充剂(通常为总填充剂的量的三分之一)用于预掺合步骤中。然而，在 预掺合物中使用填充剂并非实现本发明的技术效果的基础。

B/在压缩之前均质化

在此预掺合步骤后，根据本领域的技术人员的常识，可将其它药学上 可接受的赋形剂添加到容器中；例如填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑 剂，并与步骤A/中所形成的预掺合物掺合。

C/压缩成片剂

将步骤B/中所获得的掺合物压缩成片剂硬度为60-140N的片剂(根据 《欧洲药典》中所述的方法)。在压缩之前，根据本领域的技术人员的常 识，可添加其它赋形剂(例如助流剂和/或润滑剂)且与步骤B/中所获得的 颗粒均质化。片剂可任选地由一个或多个包衣(例如常用膜包衣、防潮包 衣或释放改性包衣)包覆。

片剂硬度

对于呈片剂形式的药物制剂，未观察到压缩力对粘附问题的效应，且 未发现对溶解曲线的显著影响。60N-140N的片剂硬度(根据《欧洲药典》 中所述的方法)适用于包含阿戈美拉汀共晶体的片剂。

本发明的药物制剂的组成

本发明的药物制剂的组成显示于表1中。

表1：包含呈共晶体形式的阿戈美拉汀的大体组成

*呈预掺合物形式

**助流剂总量中用于与阿戈美拉汀共晶体的预掺合物中的助流剂部 分

如上文所述，合适的药学上可接受的赋形剂的游离水含量低于或等于 7％w/w且所述赋形剂不吸湿。下文的合适赋形剂的实例说明本发明但不 对其加以限制：

填充剂：微晶纤维素、硅化微晶纤维素、无水β-乳糖、α-乳糖单水合 物、山梨醇粉末、甘露醇粉末、麦芽糖醇粉末、木糖醇粉末、磷酸钙、蔗 糖、碳酸钙和其任何组合。

粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素 或其它纤维素酯、纤维素醚和其任何组合。

崩解剂：交联羧甲纤维素钠(羟乙酸淀粉钠)、交聚维酮、低取代羟丙 基纤维素和其任何组合。

助流剂：胶态无水二氧化硅、滑石、碳酸镁、硬脂酸或其金属盐(例 如硬脂酸镁)、硬脂酰富马酸钠、棕榈酸镁、油酸镁、氢化植物油、氢化 蓖麻油、滑石、不同分子量的聚乙二醇(聚乙烯二醇)和其任何组合。

润滑剂：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸盐(例如硬脂酸镁、硬脂 酸钙)、棕榈酸镁、油酸镁、氢化植物油、氢化蓖麻油、滑石、胶态无水 二氧化硅、聚乙二醇(聚乙烯二醇)和其任何混合物。

膜形成剂：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、紫胶

增塑剂：聚乙二醇、甘油

色素：氧化铁(黄色、红色、黑色)、二氧化钛、核黄素、喹啉黄、日 落黄

所述制剂可随意包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、聚氧乙烯脱水 山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、 脂肪酸的糖酯和脂肪酸的甘油酯或其混合物。

定义

术语“阿戈美拉汀共晶体”意指阿戈美拉汀与有机酸的共晶体。

术语“共晶体(cocrystal)”或“共晶体(co-crystal)”被理解为含有呈所定 义化学计量比的活性药物成分的分子以及另一分子种类的二元分子晶体， 其中两种组分呈其中性状态。术语“共晶体(cocrystal)”和“共晶体 (co-crystal)”通常被理解指所述系统的同义术语。共晶体中的第二组分(不 是活性药物成分的组分)通常被称为“共晶体形成剂”。药物共晶体的公认 定义是含有呈所定义化学计量比的在环境温度和压力下为固体的活性药 物分子和共晶体形成剂的结晶系统，但共晶体并不限于仅含有两种组分。 共晶体的组分通过氢键合和其它非共价和非离子型相互作用连接 (Aakeroy和Salmon,CrystEngComm,2005,439-448)。此定义区分开共晶体 与结晶溶剂合物，在结晶溶剂合物中，在环境温度和压力下一种组分为液 体。

本发明的优选共晶体形成剂是柠檬酸、马来酸或苯磺酸。

更优选的共晶体形成剂是柠檬酸。阿戈美拉汀与共晶体形成剂柠檬酸 的优选摩尔比为1:1。

术语“干式方法”意指其中避免液体的任何使用且仅使用具有低游离 水含量的药学上可接受的赋形剂的制造方法。“低游离水含量”被定义为低 于或等于相应赋形剂的7重量％。

实施例

以下实施例1-5说明本发明。

实施例1和6说明本发明的药物制剂的最佳组成。实施例2-5是比较 实施例且以一定顺序被设计以展示本发明的效应。

实施例2显示制剂中的助流剂浓度的效应。

实施例3显示制剂中存在阿戈美拉汀共晶体与助流剂的预掺合物的 效应。

在实施例4和5中，分别测试了阿戈美拉汀共晶体的粒度、片剂硬度 对溶解曲线的效应。

用于测定溶解曲线的溶解方法在所有情况下可如下所述：900ml溶 解介质，平桨，50rpm45分钟，然后150rpm，溶解介质的pH：pH2(0.01 MHCl)，pH4.5(磷酸盐缓冲液)，pH6.8(磷酸盐缓冲液)。

实施例1a-本发明的药物制剂

表2

*在药物产品中作为共晶体的一部分共同存在

制造方法：

通过碾压制造两批表2中所显示的组合物——批号420412和批号 541012。将批号541012的颗粒和一部分批号420412的颗粒压缩成片剂。 将批号420412的剩余颗粒填充到胶囊中。

A/预掺合

使阿戈美拉汀与柠檬酸的共晶体、硅化微晶纤维素的总量的三分之一 (以重量计)和一部分胶态无水二氧化硅(以重量计，占总量的约85％)筛分 通过0.8±0.2mm筛，且通过在Turbula混合器中在32±2RPM下掺合 10min而均质化。

B/在干式压实之前均质化

使剩余硅化微晶纤维素、聚维酮30、硬脂酰富马酸钠和一部分交聚 维酮(以重量计，占总量的约50％)筛分通过0.8±0.2mm筛，并添加到步 骤A/中所形成的预掺合物中，且在Turbula混合器中在32±2RPM下再 均质化15min。

C/干式制粒和颗粒的筛分

通过辗压机在40-65巴压力下对均质化的混合物进行制粒，且使颗粒 筛分通过1.0±0.2mm筛。

D/用于压片或填充到胶囊中的混合物的制备

使剩余胶态无水二氧化硅和剩余交聚维酮筛分通过0.8±0.2mm筛 并添加到步骤C/的颗粒中，且在Turbula混合器中在32±2RPM下均质 化20min。此后，使硬脂酸和硬脂酸镁筛分通过相同的筛并添加到混合 物中，且在Turbula混合器中在32±2RPM下均质化5min。

E1/压缩

使用旋转压片机在常用条件下压缩来自前一步骤的准备好用于压缩 的混合物。

所得片剂核心为长方形，双凸，大小为约9mm×4.5mm(长度×宽 度)，且平均质量为130mg±5％。

F1/包覆

使用MethocelE5、聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石、黄色氧化铁和 纯水制备包衣悬浮液。在包衣机中使用包衣悬浮液对核心进行膜包衣。膜 包衣片剂为黄色长方形的双凸膜包衣片剂，大小为约9mm×4.5mm(长 度×宽度)，且平均质量为134mg±5％。

E2/填充到胶囊中

将来自前一步骤的混合物填充到2号胶囊的胶囊中，胶囊填充量为 130mg±5％。

结果：

实施例1对应于产品批号420412和541012。这些实验是成功的。制 造方法并不苛刻，未出现粘附且流动特性符合要求。所述产品的体外溶解 曲线(显示于图1中)以及其它物理化学参数(显示于实施例1b以及表3和 4中)符合要求。

实施例1b-本发明的药物制剂的稳定性测试

阿戈美拉汀片剂(批号420412)的稳定性测试显示于表3和4中。所述 片剂在储存条件40℃/75％相对湿度以及25℃/60％相对湿度下稳定。在储 存条件40℃/75％相对湿度下测试市售产品用于比较(表5)。在 两种产品之间未观察到显著差别。

表3：在储存条件40℃/75％相对湿度下包含阿戈美拉汀共晶体的片 剂(批号420412)的稳定性

表4：在储存条件25℃/60％相对湿度下包含阿戈美拉汀共晶体的片 剂(批号420412)的稳定性

表5：在储存条件40℃/75％相对湿度下市售片剂的稳定性

实施例2-较低助流剂量对包含阿戈美拉汀共晶体的片剂的制造方法 的可行性的影响

表6

*在药物产品中作为共晶体的一部分存在

制造方法：

片剂的制造方法与实施例1中所述的方法相同。与实施例1相比差别 仅在于助流剂胶态二氧化硅的量减少到0.5％。充分增加填充剂的量以补 偿助流剂浓度的减小。

结果：

尽管使用了包括预掺合步骤的制造方法，但在压缩期间材料到冲压机 的表面的粘附为不可接受的。助流剂的量不足以避免粘附，因此，这种组 合物并不适于常规制造，并且制造方法在包覆步骤之前就必须终止。

实施例3a-不预掺合共晶体、一部分填充剂和二氧化硅的经修改制造 方法的影响

此实施例说明其中在随即压缩之前添加助流剂以及润滑剂以改善材 料的流动特性的常用干式制粒方法。在干式制粒前的一个单独步骤中将其 它起始材料均质化。使用与实施例1中所显示相同的成分组成来制备片剂 核心。

制造方法

A+B/在干式压实之前均质化

使阿戈美拉汀与柠檬酸的共晶体、硅化微晶纤维素、聚维酮30、硬 脂酰富马酸钠和交聚维酮筛分通过0.8±0.2mm筛，且在Turbula混合器 中在32±2RPM下均质化10min。

C/干式制粒和颗粒的筛分

如实施例1中所述对在步骤A+B中制备的经均质化的混合物进行制 粒。

D/用于压片的混合物的制备

将步骤C中所制备的颗粒与胶态二氧化硅混合且如实施例1中对其 进行进一步处理。

E/压缩，F/包覆

如实施例1中所述实施压缩；然而，该方法因团块大量粘附到设备而 不得不终止。

结果：

尽管使用与实施例1中相同的成分的定性及定量组成，但因缺失预掺 合步骤，材料显著粘附到设备，尤其粘附到冲压机的表面。因此，即使组 成与实施例1中相同，此制造方法仍不适于常规制造。

实施例3b-预掺合对直接压缩的影响

使用与实施例1中所显示相同的成分组成，通过直接压缩来制备片剂 核心。将所有成分掺合且然后压缩成片剂核心。该方法因材料的较差流动 特性所致而变复杂。另外，在制造少数片剂核心后，材料已大量粘附到设 备，主要粘附在冲压机上。制造方法在未完成制造的情况下不得不终止。

进行另一尝试，首先预掺合阿戈美拉汀与柠檬酸的共晶体与硅化微晶 纤维素的总量的三分之一(以重量计)和一部分胶态无水二氧化硅(以重量 计，占总量的约85％)，并通过在Turbula混合器中在32±2RPM下掺合 10min而均质化。将其它剩余的赋形剂添加到预掺合物中，且通过在 Turbula混合器中在32±2RPM下掺合10min而均质化。将所得混合物 压缩成片剂核心并进行膜包衣。

结果：

常用直接压缩方法并不适于制备包含阿戈美拉汀共晶体的片剂。阿戈 美拉汀共晶体和助流剂的预掺合步骤解决了粘附的技术问题。

实施例4-粒度分布的影响

测试了呈共晶体形式的阿戈美拉汀的粒度对粘附问题以及对所得膜 包衣片剂的溶解曲线的影响。

这三个批次中呈共晶体形式的阿戈美拉汀的粒度分布如下(通过扫描 电子显微镜(SEM)方法测量)：

批号500812/A90％粒子小于12μm

批号500812/C90％粒子小于130μm

批号500812/D90％粒子小于60μm

a/本发明的制造方法

三批膜包衣片剂是通过与实施例1中相同的制造方法制备。对于每一 批，使用具有不同粒度分布的阿戈美拉汀共晶体。定性和定量组成也相同。

b/无预掺合步骤的制造方法

三批通过实施例3a/中所述的方法制造。对于每一批，使用具有不同 粒度分布的阿戈美拉汀共晶体。定性和定量组成也相同。

结果：

观察到呈共晶体形式的阿戈美拉汀的粒度对粘附问题无影响。

在情况a/下，制造了所有三批而无任何技术问题，且在以下条件下测 量了溶解曲线：pH2(0.01MHCl)；900ml介质；平桨；50RPM；45分 钟后150RPM(结果显示于图4中)。制造方法及溶解曲线均不受呈共晶 体形式的阿戈美拉汀的粒度分布的影响。在所测试粒度范围内未发现溶解 曲线的显著变化且因此该粒度范围最佳。

在情况b/下，在所有三批的制造期间均出现团块粘附到设备的显著 问题。

阿戈美拉汀共晶体的粒度分布对粘附问题无效应。

实施例5-片剂硬度对溶解的影响

测试了以与实施例1中所述相同的制造方法制备的具有与实施例1 中所述相同的组成的具有不同片剂硬度(根据《欧洲药典》中所述的方法) 的三个批次(66N、96N和146N)，以发现此参数对制造方法过程中的粘 附问题以及对溶解曲线的影响。

结果：

观察到压缩力对粘附问题无效应。未发现对溶解曲线的显著影响。已 发现约146N较高硬度的片剂溶解稍缓慢。

实施例6-本发明的组合物和方法

表7

*在药物产品中作为共晶体的一部分共同存在

制造方法：

制备与实施例1中相同的组合物；然而，用微晶纤维素代替硅化微晶 纤维素。制造方法类似于实施例1中所用的方法：

A/预掺合

使阿戈美拉汀与柠檬酸的共晶体和一部分胶态无水二氧化硅(以重量 计，占总量的约85％)筛分通过0.8±0.2mm筛，且通过在Turbula混合器 中在32±2RPM下掺合10min而均质化。

B/在干式压实之前均质化

使微晶纤维素、聚维酮30、硬脂酰富马酸钠和一部分交聚维酮(以重 量计，占总量的约50％)筛分通过0.8±0.2mm筛并添加到在步骤A/中形 成的预掺合物中，且在Turbula混合器中在32±2RPM下再均质化15 min。

C/干式制粒和颗粒的筛分

通过辗压机在40-65巴压力下对经均质化的混合物进行制粒，且使颗 粒筛分通过1.0±0.2mm筛。

D/用于压片或填充到胶囊中的混合物的制备

使剩余胶态无水二氧化硅和剩余交聚维酮筛分通过0.8±0.2mm筛 并添加到步骤C/的颗粒中，且在Turbula混合器中在32±2RPM下均质 化20min。此后使硬脂酸和硬脂酸镁筛分通过相同的筛并添加到混合物 中，且在Turbula混合器中在32±2RPM下均质化5min。

E/压缩

使用旋转压片机在常用条件下压缩来自前一步骤的准备好用于压缩 的混合物。若需要，此混合物也适于填充到胶囊中。

所得片剂核心为长方形，双凸，大小为约9mm×4.5mm(长度×宽 度)，且平均质量为130mg±5％。

F/包覆

使用MethocelE5、聚乙二醇6000、二氧化钛、滑石、黄色氧化铁和 纯水制备包衣悬浮液。在包衣机中使用包衣悬浮液对核心进行膜包衣。膜 包衣片剂为黄色长方形的双凸膜包衣片剂，大小为约9mm×4.5mm(长 度×宽度)，且平均质量为134mg±5％。

结果：

该制造方法容易处理，未观察到材料粘附到设备的问题。