结缔组织体形成用基材和结缔组织体的生产方法

摘要

本发明提供一种能够将结缔组织体准确地切断加工成规定形状的结缔组织体形成用基材和结缔组织体的生产方法。在基材(19)的表面形成切断线形成槽(28)。将基材(19)置于存在生物体组织材料的环境下。在基材(19)的表面形成膜状结缔组织体(20)。此时，使结缔组织(30)侵入切断线形成槽(28)。在结缔组织体(20)上形成切断加工时的切断线(31)。沿着切断线(31)将结缔组织体(20)准确地切断加工成规定形状。

说明书

技术领域

本发明涉及用于形成膜状结缔组织体的结缔组织体形成用基材和结缔 组织体的生产方法。

背景技术

利用人工材料或细胞来使在疾病或事故中失去的细胞、组织、器官再 生的再生医疗研究的数目繁多。众所周知，通常，身体具有自我防卫功能， 在刺等异物侵入体内的较浅位置的情况下，要将其挤出体外，但是，在异 物侵入体内的较深位置的情况下，成纤维细胞会聚集在其周围，形成主要 由成纤维细胞和胶原蛋白构成的结缔组织体的胶囊而将异物覆盖，由此， 在体内将其隔离。在多篇报告中都记载了利用这样的后者的自我防卫反应， 在生物体内利用活细胞形成源自生物体的组织的方法(参照专利文献1～3)。

此外，在专利文献4中，公开了一种支架：利用结缔组织体层来覆盖 支架中间体，并且通过在该组织体上设置切口，与覆盖支架中间体的结缔 组织体层一体地形成瓣膜体。

在先技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2007-312821号公报

专利文献2：日本特开2008-237896号公报

专利文献3：日本特开2010-094476号公报

专利文献4：日本特开2007-037763号公报(0037、0044、0045段、图1)

发明内容

但是，专利文献4所记载的发明，是对人工形成的结缔组织体实施切 断加工而形成瓣膜体，结缔组织体柔软而容易变形，相应地将结缔组织体 准确地切断成规定形状比较困难，要慎重作业。并且，为了人工形成结缔 组织体，需要大量时间和劳力，因此，要谋求用于将结缔组织体零失败地 切断成准确的形状的方法。

本发明的目的在于提供一种能够将结缔组织体准确地切断加工成规定 形状的结缔组织体形成用基材和结缔组织体的生产方法。

为了达成上述目的，本发明涉及的结缔组织体形成用基材用于通过将 该结缔组织体形成用基材置于存在生物体组织材料的环境下而在该结缔 组织体形成用基材的表面形成膜状结缔组织体，在基材表面形成有加工记 号形成部，该加工记号形成部用于形成加工结缔组织体时的记号。

根据上述构成，由于在基材表面形成加工记号形成部，因此能够在基 材表面形成膜状结缔组织体时，使结缔组织侵入加工记号形成部来形成记 号，能够形成能按照记号位置准确地加工成规定形状的膜状结缔组织体。 此外，作为加工记号形成部，可以是凹部、凸部和它们的组合中的任意一 者，但是，通过使基材表面的加工记号形成部为凹部，能够利用由结缔组 织构成的凸部来构成记号，与利用凹部构成记号的情况相比，能够使该记 号醒目，更容易进行膜状结缔组织体的加工。

在此，所谓“生物体组织材料”，是形成期望的源自生物体的组织所必 需的物质，例如可以举出成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、干细胞、 ES细胞、iPS细胞等动物细胞、各种蛋白质类(胶原蛋白、弹力蛋白)、 玻尿酸等糖类以及细胞生长因子、细胞因子等生物体内所存在的各种生理 活性物质。该“生物体组织材料”包括源自人、狗、牛、猪、山羊、绵羊等 哺乳类动物、鸟类、鱼类、其他动物的材料、或者与此等同的人工材料。

另外，所谓“存在生物体组织材料的环境下”，是指动物(人、狗、牛、 猪、山羊、绵羊等哺乳类动物、鸟类、鱼类、其他动物)的生物体内(例 如、向四肢部、肩部、背部或者腹部等的皮下、或者腹腔内的植入)、或 者在动物的生物体外含有生物体组织材料的人工环境内。

另外，所谓“结缔组织”通常是指以胶原蛋白为主成分的组织，并且是 形成于生物体内的组织，但是，在本说明书及权利要求书的记载中，是还 包含在生物体外的环境下形成与形成于生物体内的结缔组织相当的组织 的情况下的其他组织的概念。

作为加工记号形成部，可以列举出用于形成对结缔组织体进行切断加 工时的切断线的切断线形成槽。

根据该构成，在基材表面形成切断线形成槽，因此，在基材表面形成 膜状结缔组织体时，能够使结缔组织侵入切断线形成槽来形成切断线，能 够形成能沿着切断线准确地切断加工成规定形状的膜状结缔组织体。

另外，由于使结缔组织侵入基材表面的切断线形成槽来形成切断线， 因此，能够利用由结缔组织构成的突条来构成切断线，与将切断线构成为 槽状的情况相比，能够使该切断线醒目，更容易进行膜状结缔组织体的切 断加工。并且，在以留下作为突条的切断线的方式，沿着该切断线的外侧 切断结缔组织体的情况下，能够利用构成切断线的突条来加强膜状结缔组 织体的切断边缘。

此外，作为加工记号形成部，可以列举出用于形成对结缔组织体进行 折叠加工时的折叠记号的折叠记号形成部。

根据该构成，由于在基材表面形成折叠记号形成部，因此，在基材表 面形成膜状结缔组织体时，能够使结缔组织侵入折叠记号形成部来形成折 叠记号，能够形成能按照折叠记号的位置准确地折叠加工成规定形状的膜 状结缔组织体。

另外，作为加工记号形成部，可以列举出用于形成对结缔组织体进行 固定加工时的固定记号的固定记号形成部。

根据该构成，由于在基材表面形成固定记号形成部，因此，能够在基 材表面形成膜状结缔组织体时，使结缔组织侵入固定记号形成部来形成固 定记号，能够形成能按照固定记号的位置准确地固定加工成规定形状的膜 状结缔组织体。

而且，也可以在基材表面形成不同于加工记号形成部的突条形成槽， 该突条形成槽用于在结缔组织体上形成突条。

根据该构成，由于形成不同于加工记号形成部的突条形成槽，因此在 结缔组织体上除了加工记号之外还可以形成与之不同的突条，可以将该另 外的突条作为用于把握结缔组织体的形状及朝向而容易找到加工记号的 另外的记号。

此外，在形成切断线形成槽来作为加工记号形成部的情况下，也可以 在基材表面形成不同于切断线形成槽的突条形成槽，该突条形成槽用于在 结缔组织体上形成突条，使该突条形成槽与切断线形成槽在槽宽方向上并 列设置。

根据该构成，可以在形成于基材表面的结缔组织体上形成在槽宽方向 上与构成切断线的突条相邻的另外的突条，与包含切断线在内形成多条突 条相应地更容易找到结缔组织体的切断线。并且，通过沿着切断线来切断 结缔组织体，能够沿着切断边缘留下另外的突条，能够由该留下的突条来 加强结缔组织体的切断边缘。此外，通过取代切断线而沿着另外的突条来 切断结缔组织体，能够将结缔组织体形成为另外的大小或形状。

另外，也可以将突条形成槽作为对结缔组织体进行增厚加强的增厚槽。 根据该构成，能够利用作为增厚槽的突条形成槽来形成突条而对结缔组织 体进行增厚加强，能够形成具有容易把握结缔组织体的形状及朝向的功能、 以及对结缔组织体进行增厚加强的功能的突条。

此外，本发明提供一种生产由结缔组织构成的膜状结缔组织体的方法。 具体而言，具有：将在基材表面具有切断线形成用槽的基材置于存在生物 体组织材料的环境下的设置工序、在基材的周围形成结缔组织并且使该结 缔组织侵入切断线形成用槽来形成切断线的形成工序、将被结缔组织覆盖 的基材从环境下取出的取出工序、将覆盖基材表面的结缔组织作为膜状结 缔组织体剥离并取出的分离工序、以及沿着切断线切断结缔组织体的切断 工序。

根据上述构成，能够在形成工序中，使结缔组织侵入基材表面的切断 线形成用槽，从而在形成于基材表面的膜状结缔组织体的准确位置形成切 断线，在切断工序中，能够沿着切断线切断结缔组织体，将膜状结缔组织 体准确地切断加工成规定形状。

此外，作为膜状结缔组织体的生产方法，也可以不只形成切断线，还 形成折叠记号或固定记号等其他加工记号。

即、本发明提供一种结缔组织体的生产方法，是生产由结缔组织构成 的膜状结缔组织体的方法，其特征在于，具有：将在基材表面具有加工记 号形成部的基材置于存在生物体组织材料的环境下的设置工序、在所述基 材的周围形成结缔组织并且使该结缔组织侵入所述加工记号形成部来形 成记号的形成工序、将被结缔组织覆盖的所述基材从所述环境下取出的取 出工序、将覆盖所述基材表面的结缔组织作为膜状结缔组织体剥离并取出 的分离工序、按照所述记号的位置对所述结缔组织体进行加工的加工工序。

如上所述，根据本发明，在形成膜状结缔组织体的基材表面形成切断 线形成槽，从而在结缔组织体上形成切断线，因此能够沿着该切断线对结 缔组织体进行切断加工。由此，能够将人工形成时需要大量时间和劳力并 且柔软容易变形的膜状结缔组织体零失败地准确切断成规定形状。

附图说明

图1是从使用本发明涉及的结缔组织体形成用基材而形成的人工瓣膜 的前端侧观察到的立体图。

图2是从人工瓣膜的基端侧观察到的立体图。

图3是表示将人工瓣膜安装到心脏的纵向截面图。

图4是表示人工瓣膜的瓣膜关闭状态的立体图。

图5是本发明涉及的结缔组织体形成用基材的立体图。

图6是表示生产人工瓣膜的步骤的图。

图7是另一实施方式的结缔组织体形成用基材的立体图。

图8是又一实施方式的结缔组织体形成用基材的立体图。

图9是折叠构造的人工瓣膜的立体图。

图10是折叠构造的人工瓣膜的生产过程中使用的结缔组织体形成用基 材的立体图。

图11是表示生产折叠构造的人工瓣膜的步骤的图。

具体实施方式

以下，针对本发明涉及的结缔组织体形成用基材和结缔组织体的生产 方法的第1实施方式～第4实施方式，使用附图进行说明。

[第1实施方式]

首先，针对本实施方式的结缔组织体形成用基材和使用生产方法生产 的作为膜状结缔组织体的人工瓣膜进行说明。

如图1～图4所示，人工瓣膜1能够移植到伸展方向长度短的部位，例 如用作间隔心脏2的左心室3和左心房4的二尖瓣，具有由结缔组织构成 的筒状的瓣膜体5，瓣膜体5的基端部为能够固定于移植人工瓣膜1的部 位的固定部6，从瓣膜体5前端部的周向上的多个部位延伸设置有绳状的 腱索7。

瓣膜体5为将前端侧的周长设定得小于基端侧的大致圆台形的筒状， 利用要流过其中央孔8的流体的压力，使中央孔8扩张而打开瓣膜，将中 央孔8压溃而关闭瓣膜。

固定部6比瓣膜体5中的其他部位厚而得到加强，具有固定于心脏2 等所需的足够强度，且不会损伤瓣膜体5的柔软性。

腱索7为绳状，而且是顺滑的前端细的形状，从瓣膜体5的前端中大 致等间隔设定的4个部位分别向前端侧延伸设置有1条总计4条腱索7， 移植人工瓣膜1时，将该腱索前端部13固定于比瓣膜体5靠前端侧的位置。 瓣膜体5的前端借助该腱索7而止于移植部位，进而，设定成使4条腱索 7的固定位置上下接近，并且左右分开，由此，瓣膜体5能够被上下压溃。 被上下压溃的瓣膜体5的上半段成为前尖瓣14，并且下半段成为后尖瓣15， 前尖瓣14及后尖瓣15接触而关闭瓣膜。

此外，腱索7由与构成瓣膜体5的“结缔组织”相同的“结缔组织”构成， 但是，在本说明书的记载中，直接使用“腱索”这一用语。

人工瓣膜1通过例如将瓣膜体5的固定部6固定于心脏2的左心室3 与左心房4之间，并将腱索7的腱索前端部13固定于左心室3的室壁，作 为人工二尖瓣而移植于心脏2(参照图3)。在此，图3是心脏2的截面图， 示出了通过左心室3、左心房4、右心室16、主动脉17及主动脉瓣膜18 的铅直面上的截面。

作为人工二尖瓣而被移植于心脏2的人工瓣膜1在左心室3收缩时， 血液压力施加于大致圆台形筒状的瓣膜体5的外表面而将中央孔8压溃， 前尖瓣14及后尖瓣15接触而关闭瓣膜，阻止要从左心室3流向左心房4 的血流(参照图4)。另一方面，在血流要从左心房4流向左心室3的情 况下，瓣膜体5的中央孔8被该血流扩张而打开瓣膜。

该人工瓣膜1通过腱索7而将瓣膜体5的前端部固定，因此在关闭瓣 膜时，阻止瓣膜体5的前端部被血流压力压入左心房4。而且，由于使左 上及左下的腱索7的固定位置接近，并使右上及右下的腱索7的固定位置 接近，因此，腱索7防止了阻碍瓣膜体5关闭的情况。

接下来，针对生产上述人工瓣膜1这样的膜状结缔组织体时所使用的 本发明涉及的结缔组织体形成用基材19进行说明。

如图5所示，基材19用于通过置于存在生物体组织材料的环境下，在 其表面形成能够加工成人工瓣膜1的膜状结缔组织体20，在基材表面分别 形成：用于形成作为对结缔组织体20进行切断加工时的切断线31的突条 的切断线形成槽28、用于在结缔组织体20上形成加强用突条来进行增厚 加强的增厚槽29。

该基材19具有：用于形成能够加工成结缔组织体20中筒状的瓣膜体 5的部位的瓣膜体形成部21、以及用于形成能够加工成从结缔组织体20 中的瓣膜体5的前端部延伸设置的绳状的腱索7的部位的腱索形成部22， 使该瓣膜体形成部21及腱索形成部22在中心轴方向上相邻，整体上构成 为柱状。

瓣膜体形成部21的基端截面为圆形，并且前端截面为具有长度与基端 截面的直径大致相同的对角线的正方形，是使两截面间顺滑连续的形状， 将前端侧的周长设定得小于基端侧。

在瓣膜体形成部21的基端部形成有周向上连续的切槽23，并且切槽 23的基端侧被凸缘24堵塞而构成槽部25。凸缘24为具有与瓣膜体形成部 21的基端大致相同的直径的圆板状，能够使从其一面突出的圆形突起26 嵌合于在瓣膜体形成部21的基端侧形成开口的嵌合孔，相对于瓣膜体形成 部21的基端侧能够自由拆装。此外，在图5中，27是用于拆装凸缘24的 把手。

腱索形成部22为截面形状与瓣膜体形成部21的前端相同且大小与之 相同的长方体，与瓣膜体形成部21的前端侧相邻地形成。在腱索形成部 22的各侧面，形成有切断线形成槽28，切断线形成槽28用于在形成于其 表面的结缔组织体20上形成作为对结缔组织体20进行切断加工而形成腱 索7时的切断线31的突条。该切断线形成槽28以将腱索形成部22的角部 附近的前端细的范围与中央部隔开的方式形成为大致拱形。

在瓣膜体形成部21及腱索形成部22的各角部，在中心轴方向连续地 形成有增厚槽29，增厚槽29用于在形成于基材19的表面的瓣膜体5及腱 索7的角部形成突条来进行增厚加强。该增厚槽29对瓣膜体5及腱索7 的角部进行增厚加强，由此，容易成为瓣膜体5及腱索7中的弱点部的角 部被加强。并且，对于切断加工前的结缔组织体20而言，由突条示出其角 部的位置，从而容易把握结缔组织体20的朝向和切断线的位置。

基材19的材料具有在植入生物体时不会大幅变形的强度(硬度)，并 具有化学稳定性，还对杀菌等负荷具有耐性，优选没有刺激生物体的溶析 物或者较少的树脂，例如可以列举出硅树脂、丙烯酸类树脂等，但是并不 限于此。此外，人工瓣膜1的粗细由基材19的外径决定，因此，能够根据 目标的粗细来改变其直径。

接下来，针对使用上述那样的结缔组织体形成用基材19来生产作为膜 状结缔组织体的人工瓣膜1的方法进行说明。

如图6所示，该生产方法包括：构成槽部25且组装柱状的基材19的“组 装工序”；将在基材表面具有切断线形成用槽28的基材19置于存在生物体 组织材料的环境下的“设置工序”；在基材19的周围形成结缔组织30且使 结缔组织30侵入切断线形成用槽28来形成切断线31的“形成工序”；将 被结缔组织30覆盖的基材19从环境下取出的“取出工序”；将筒状的结缔 组织体20从基材19剥离并取出的“分离工序”；沿着切断线31对形成于结 缔组织体20中腱索形成部22的表面的部位进行切断加工，并使绳状的腱 索7从形成于瓣膜体形成部21的表面的筒状的瓣膜体5延伸设置的“切断 工序”。

此外，在图6中，(a)～(d)示出侧视图，(e)及(f)的上半段示 出截面图，下半段示出侧视图。

<组装工序>

使圆形突起26嵌合于基材19的瓣膜体形成部21的基端侧的嵌合孔而 将凸缘24安装于瓣膜体形成部21的基端侧，从而组装基材19。由此，切 槽23的基端侧被凸缘24堵塞而构成槽部25(图6(a)、(b))。

<设置工序>

将在基材表面具有切断线形成用槽28的基材19置于存在生物体组织 材料的环境下(图6(b))。所谓存在生物体组织材料的环境下，可以列 举出：动物的生物体内(例如、向皮下或腹腔内的植入)、或者在动物的 生物体外，生物体组织材料浮游的溶液中等人工环境内。作为生物体组织 材料可以使用：源自人、狗、牛、猪、山羊、兔子、绵羊等其他哺乳类动 物的材料、以及源自鸟类、鱼类、以及其他动物的材料、或者人工材料。

在将基材19植入动物的情况下，在充分麻醉下，以最小限度的切开手 术来进行，植入后将伤口缝合。作为基材19的植入部位，优选例如具有接 受基材19的容积的腹腔内、或者四肢部、肩部或背部、腹部等的皮下。此 外，优选在埋入过程中以低侵袭的方法来进行，并且尊重爱护动物的精神， 在充分麻醉下以最小限度的切开手术来进行。

另外，在将基材19置于存在生物体组织材料的环境下的情况下，只要 准备好各种培养条件，并在洁净环境下按照公知方法来进行细胞培养即可。

<形成工序>

设置工序后，经过规定时间而在基材19的周围形成膜状结缔组织30 (图6(c))。结缔组织30侵入槽部25，形成增厚的固定部6。

此外，结缔组织30侵入切断线形成槽28而使得在结缔组织体20上形 成突条，构成切断线31，结缔组织30侵入增厚槽29而使得在结缔组织体 20的角部形成突条而被增厚加强。结缔组织30由成纤维细胞和胶原蛋白 等细胞外基质构成。

<取出工序>

经过规定时间的形成工序，结缔组织30被充分形成，之后，进行将基 材19从存在生物体组织材料的环境下取出的取出工序。从存在生物体组织 材料的环境下取出的基材19，包含其两端面的整个表面被由结缔组织30 构成的膜覆盖。

<分离工序>

除去基材19的两端部表面的结缔组织30(图6(d))，之后，从瓣 膜体形成部21的基端侧取出凸缘24，使嵌合有固定部6的状态下的槽部 25的基端侧开放，将覆盖基材19的周面的其余结缔组织30从基材19的 表面剥离并取出，将其作为筒状的结缔组织体20(图6(e))。

<切断工序>

将由增厚槽29形成的突条作为记号，把握结缔组织体20的角部的位 置，并且找到切断线31，沿着该切断线31对结缔组织体20进行切断而形 成绳状的腱索7，由此，得到从瓣膜体5起延伸设置有腱索7的人工瓣膜1 (图6(f))。在该切断工序中，在以留有构成切断线31的突条的方式 切断的情况下，可以期待由留下的突条来加强切断边缘的效果。

另外，对生产出的人工瓣膜1进行异种移植的情况下，为了防止移植 后的排异反应，优选实施脱细胞处理、脱水处理、固定处理等免疫源除去 处理。作为脱细胞处理，有利用超声波处理或表面活性剂处理、胶原蛋白 酶等的酶处理使细胞外基质溶析来进行清洗等的方法，作为脱水处理的方 法，有以甲醇、乙醇、异丙醇等水溶性有机溶剂进行清洗的方法，作为固 定处理的方法，有利用戊二醛和甲醛等醛化合物进行处理的方法。

[第2实施方式]

本实施方式与第1实施方式具有大致相同的构成，但是，如图7所示， 作为结缔组织体形成用基材，取代基端截面为圆形且前端截面为正方形的 基材19而采用扁平形状的基材32。

基材32的瓣膜体形成部33的基端截面为椭圆形，并且前端截面为内 接于基端截面的椭圆的大小的长方形，是使两截面间顺滑连续的形状，将 前端侧的周长设定得小于基端侧。此外，基材32的腱索形成部34是其截 面形状与瓣膜体形成部33的前端相同且大小相同的长方体。

在基材32的侧面形成有双重槽，其拱形内侧的槽为切断线形成槽35， 拱形外侧的槽为对腱索7的侧缘进行增厚加强的增厚槽36。由此，切断线 形成槽35与增厚槽36在槽宽方向上并列设置，在结缔组织体20上形成包 含切断线31的双重突条，从而在对结缔组织体20进行切断加工时，使该 切断线31变得醒目而容易找到。

使用基材32形成的人工瓣膜1的由增厚槽36形成的突条沿着切断边 缘形成，对腱索7的侧缘进行加强。而且，通过以拱形外侧的增厚槽36 形成的增厚线为切断线，与沿着切断线形成槽35形成的切断线将结缔组织 体20切断而形成的腱索7相比，可以形成宽度窄的腱索。

此外，人工瓣膜1的腱索形成部34的截面为长方形，与此相应，腱索 7以不等间隔配置，从而能够使打开瓣膜状态下的上下腱索7的基端上下 接近，能够进一步减小瓣膜体5被上下压溃而关闭瓣膜时由腱索7带来的 阻力。

[第3实施方式]

本实施方式与第2实施方式具有大致相同的构成，但是，不对人工瓣 膜的固定部进行增厚，而是将固定部形成为与其他部位同等程度的厚度。 在本实施方式中，如图8所示，取代基材19、32，而使用在瓣膜体形成部 33的基端部不具有槽部25的基材38来形成人工瓣膜。

在基材38的瓣膜体形成部33的基端部形成在周向上连续的多条瓣膜 体用切断线形成槽39a、39b、39c、39d、39e，使得在结缔组织体20上形 成多条切断线。沿着从多条切断线中根据移植部位适当选择出的切断线对 结缔组织体20进行切断，由此能够调节瓣膜体5的大小。此外，以多条切 断线为记号对瓣膜体5进行倾斜切断，由此还能够调节瓣膜体5的固定部 的开口形状。

在基材38的腱索形成部34形成拱形的切断线形成槽40，并且该拱形 的顶部附近形成为分支成多条分支槽40a、40b、40c、40d、40e，使得在 结缔组织体20上形成分支成多条的切断线。沿着从分支出的切断线中根据 移植部位适当选择出的切断线对结缔组织体20进行切断，由此能够调节瓣 膜体5的大小和腱索7的长度。

[第4实施方式]

本实施方式具有与第1实施方式～第3实施方式大致相同的构成，但是， 生产将一端折叠的构造的人工瓣膜41。

如图9所示，人工瓣膜41用于作为例如主动脉瓣膜18等来使用，具 有：由结缔组织50构成的外管部42、设置于外管部42的内侧的筒状的瓣 膜体43，构成对该瓣膜体43内侧的流路X进行开闭的多个瓣膜叶44。

瓣膜体43为在折叠部45将外管部42的一端向内侧折叠而成的形状， 瓣膜体43在波形的固定部46被固定于外管部42的内表面，使得该瓣膜体 43构成多个瓣膜叶44。固定部46沿着瓣膜体43的前端部中以多个部位为 顶点的波形的固定线将瓣膜体43固定于外管部42，该固定部46构成瓣膜 叶44的支撑部。此外，将瓣膜体43固定于外管部42的固定方法没有特别 限定，可以列举出缝合、粘接、利用吻合器进行的固定等。

瓣膜叶44构成为针对固定部46的每1个波设置1个叶，多个瓣膜叶 44在人工瓣膜41的周向上并列设置。该瓣膜叶44在存在要从前端侧流向 基端侧(从图9中的上方向下方)的血流等的情况下，各瓣膜叶44的前端 部承受压力而朝内侧弯曲，多个瓣膜叶44彼此接触，由此，关闭瓣膜体 43的内侧的流路X。另一方面，瓣膜叶44在存在要从基端侧流向前端侧 的血流等的情况下，各瓣膜叶44的前端部承受压力，向内侧弯曲的瓣膜叶 44复原，多个瓣膜叶44彼此分离，由此打开瓣膜体43内侧的流路X。

由此，伴随血流等的方向的反转，瓣膜叶44向半径外内方向来回移动， 由此，对瓣膜体43内侧的流路X进行开关，瓣膜体43作为具有例如3叶 瓣膜叶的对主动脉在血流方向进行开关的主动脉瓣膜起作用。

接下来，对生产上述这样的人工瓣膜41时使用的基材47进行说明。

如图10所示，基材47是用于通过将其置于存在生物体组织材料的环 境下，而在其表面形成能够加工成人工瓣膜41的管状结缔组织体51的基 材，为在表面形成管状结缔组织体51的圆柱状。

该基材47的中心轴方向长度设定得长于人工瓣膜41的外管部42的中 心轴方向长度和瓣膜体43的中心轴方向长度的总计长度，使得通过将管状 结缔组织体11的一端朝内侧折叠而能够形成在外管部42内侧具有筒状瓣 膜体43的人工瓣膜41。

在基材47的中心轴方向上，在中央附近，形成在周向上连续的作为折 叠记号形成部的折叠记号形成槽48，使得形成对结缔组织体51进行折叠 加工时的折叠记号48a。此外，在基材47的一端侧形成作为固定记号形成 部的波形的固定记号形成槽49，使得形成对结缔组织体51进行固定加工 时的固定记号49a。

接下来，针对使用上述这样的基材47来生产人工瓣膜41的方法进行 说明。

如图11所示，该生产方法包括：将柱状基材47置于存在生物体组织 材料的环境下的“设置工序”；在基材47的周围形成膜状结缔组织50的“形 成工序”；将被结缔组织50覆盖的基材47从环境下取出的“取出工序”；从 基材47剥离并取出结缔组织50来作为管状结缔组织体51的“分离工序”； 将管状结缔组织体51的一端折叠而形成外管部42及瓣膜体43的“折叠工 序”；以瓣膜体43构成多个瓣膜叶44的方式将瓣膜体43沿着固定记号49a 固定于外管部42的“固定工序”。

<设置工序>

将基材47置于存在生物体组织材料的环境下(图11(a))。

<形成工序>

设置工序之后，经过规定时间后，在基材47的周围形成膜状的结缔组 织50，并且，结缔组织50侵入折叠记号形成槽48及固定记号形成槽49 而形成折叠记号48a及固定记号49a(图11(b))。

<取出工序>

经过规定时间的形成工序，充分形成结缔组织50，之后，进行将基材 47从存在生物体组织材料的环境下取出的取出工序。从存在生物体组织材 料的环境下取出的基材47被由结缔组织50形成的膜覆盖包含其两端面的 整个表面。

<分离工序>

在除去基材47两端部的表面的结缔组织50之后，将覆盖基材47周面 的其余结缔组织50从基材47的表面剥离取出，作为具有折叠记号48a及 固定记号49a的管状结缔组织体51(图11(c))。

<折叠工序>

将折叠记号48a的位置作为折叠部45来将管状结缔组织体51的一端 朝内侧折叠，使外侧部分为外管部42，并且使折叠于内侧的部分为瓣膜体 43，由此，在外管部42的内侧形成筒状瓣膜体43(图11(d))。

<固定工序>

沿着波形的固定记号49a将折叠于外管部42的内侧后的瓣膜体43固 定于外管部42的内表面，构成波形的固定部46。由此，瓣膜体43构成以 固定部46的1个波为支撑部的多个瓣膜叶44，得到在外管部42内侧设置 多个瓣膜叶44而成的人工瓣膜41(图11(e))。

另外，本发明并不限于上述实施方式，在本发明的范围内可以适当变 更。例如第1实施方式～第3实施方式中的人工瓣膜1并不限于用作人工 二尖瓣，通过适当设定腱索7的条数及其固定位置，还能够作为间隔例如 心脏的右心室与右心房的三尖瓣膜等其他人工瓣膜来使用。

另外，本发明涉及的结缔组织体形成用基材及生产方法只要是膜状的 结缔组织体，则不限于人工瓣膜1，可以生产人工血管或人工角膜等所有 结缔组织体。此外，也可以在基材表面不是作为对结缔组织体进行增厚加 强的增厚槽，仅是为了例如容易把握结缔组织体的形状，而形成用于在结 缔组织体上形成突条的突条形成槽。

符号说明

1人工瓣膜(第1实施方式)

2心脏

3左心室

4左心房

5瓣膜体

6固定部

7腱索

8中央孔

13腱索前端部

14前尖瓣

15后尖瓣

16右心室

17主动脉

18主动脉瓣膜

19基材

20结缔组织体

21瓣膜体形成部

22腱索形成部

23切槽

24凸缘

25槽部

26圆形突起

27把手

28切断线形成槽

29增厚槽

30结缔组织

31切断线

32基材(第2实施方式)

33瓣膜体形成部

34腱索形成部

35切断线形成槽

36增厚槽

38基材(第3实施方式)

39a、39b、39c、39d、39e瓣膜体用切断线形成槽

40切断线形成槽

40a、40b、40c、40d、40e分支槽

41人工瓣膜(第4实施方式)

42外管部

43瓣膜体

44瓣膜叶

45折叠部

46固定部

47基材

48折叠记号形成槽

48a折叠记号

49固定记号形成槽

49a固定记号

50结缔组织

51结缔组织体

X流路