一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法

摘要

本发明公开了一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法，包括以苯并恶嗪酮化合物和吡咯化合物为原料，以手性螺环磷酸催化剂为催化剂，在有机溶剂中反应完全，制备得到2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物。本发明拟利用不对称催化氮杂傅克烷基化反应方法合成光学活性含有三氟甲基季立体中心的2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物，反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有潜在的良好的生物活性，这将对新药筛选有重要意义，同时得到的手性化合物可以作为药物合成的中间体使用。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种手性螺环磷酸催化剂 在合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法。

背景技术

2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮及其类似物是重要的含氮杂环化合物，也是许多 药物活性分子的重要骨架，存在抗生素、植物的抗病抗菌和抗病虫害，羟 色胺(5-HT3)受体拮抗剂，钾通道调制器，抗风湿药和降压药和一些酶 的抑制剂等生物活性和药理活性；因而研究其中的光学活性2H-1,4-苯并 恶嗪-2-酮衍生物尤其令人关注。

通过不对称催化方法合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物是最 直接的方法之一。手性磷酸催化剂是当前常用的不对称有机催化剂，可以 用于不对称氮杂傅克烷基化反应，并且反应完毕后，可以容易回收催化剂。 最近有文献报道了手性联萘磷酸催化剂能催化制备光学活性含酯基的 2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物(参见Org.Biomol.Chem.,2014,12,725)。

另外，大量手性的含三氟甲基化合物因为含有重要生物活性而越来越 受到人们的关注。三氟甲基基团能够增强化合物分子的化学、代谢稳定性， 亲酯性以及膜通透性。特别地，含三氟甲基的各种环状手性药物，包含了 三氟甲基季立体中心的环状化合物分子，比如HIV逆转录酶抑制剂依非韦 伦(Efavirenz)，孕激素受体抑制剂(Progesterone receptor antagonist)，NK-1 受体抑制剂(CJ-17493)，抗疟药物青蒿素(Fluoroartemisinin)等。简单方便 不对称催化环化反应制备环状季立体中心的产生三氟甲基还没有被很好 地研究，仍然是很大的挑战。2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮及其类似物是已知的 具有高药理活性的杂环化合物，基于该母核衍生的含三氟甲基化合物分 子，可以预期有高生物活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性 螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法。

一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的 方法，包括以苯并恶嗪酮化合物和吡咯化合物为原料，以手性螺环磷酸催 化剂为催化剂，在有机溶剂中反应完全，制备得到2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮 衍生物；

所述的手性螺环磷酸催化剂为具有结构式(1)的左旋或右旋的光学 活性化合物：

所述吡咯化合物结构如下式所示：

所述苯并恶嗪酮化合物结构如下式所示：

所述2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的结构如下式所示：

上式中：R₁选自H、C₁～C₄的烷基、苯基或取代的苯基，R₂、R₃、 R₄选自H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基，所述取代的苯基上 的取代基是卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R₅选自三氟甲基或 者C₁～C₄的烷氧酰基；

作为优选，所述R₁选自H、甲基、苯基或卤素取代的苯基；所述R₂、 R₃、R₄选自H、卤素、甲基；所述R₅选自三氟甲基或者乙氧酰基；

具体的，作为进一步优选，所述吡咯化合物优选为下列化合物之一：

作为进一步优选，所述苯并恶嗪酮化合物优选为下列化合物之一：

所述2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物优选为下列化合物之一：

上述反应中：

作为优选，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯。

作为优选，反应温度一般在室温下进行；反应时间一般为5～24小时。

作为优选，所述的苯并恶嗪酮化合物和吡咯化合物的摩尔比为1：1～ 1.2；采用该技术方案时，在苯并恶嗪酮化合物反应完全的同时，节省了吡 咯化合物的用量，同时降低了后处理难度，提高了产品和收率和光学纯度。

作为优选，所述的手性螺环磷酸催化剂和苯并恶嗪酮类化合物的摩尔 比为1～10：100，进一步优选为3～8：100。

反应结束后，通过柱层析完成最终产物的分离，柱层析的洗脱剂为乙 酸乙酯/石油醚的混合溶剂，进一步优选的乙酸乙酯/石油醚的体积比为1： 5～10，更进一步优选为1：8，最终可得到ee值高达94％的产物。

以R₅为三氟甲基为例，本发明的反应方程式如下：

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1)反应条件温和，无需金属催化，反应可在室温下进行，不需要苛 刻的反应条件；

2)2位含有取代基的吡咯能直接作为反应底物，来源广泛，降低了最 终产品的制备成本；

3)可以获得高光学活性的含三氟甲基季立体中心的2H-1,4-苯并恶嗪 -2-酮衍生物。

综上所述，本发明拟利用不对称催化氮杂傅克烷基化反应方法合成光 学活性含有三氟甲基季立体中心的2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物，反应条 件温和，工艺简单，操作便捷，所得产物有潜在的良好的生物活性，这将 对新药筛选有重要意义，同时得到的手性化合物可以作为药物合成的中间 体使用。

具体实施方式

以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容。

实施例1

反应瓶中加入3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、吡咯(0.06 mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)(cas： 1372719-95-3)，注入0.5mL甲苯，室温反应12小时，反应完成后，直接 用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性 2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物，产率93％；产物表征如下：

结构式：

性状：黄色固体；

m.p.104.1-105.2℃；

光学纯度：93％ee；

HPLC分析条件：(大赛路手性柱，下同)Chiralpak OD-H(正己烷 /i-PrOH＝90/10,0.8mL/min),t_R(minor)10.978min,t_R(major)16.172min；

旋光度：[α]_D²⁰＝-190.1(c＝0.4,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.77(s,1H),7.05–6.97(m,1H),6.95– 6.84(m,2H),6.84–6.77(m,2H),6.26–6.15(m,1H),6.13–6.04(m,1H), 4.66(s,1H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₃H₉F₃N₂O₂282.0616,检测值282.0613。

实施例2

反应瓶中加入6-氟-3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、吡咯(0.06 mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)，注入0.5mL 苯，室温反应24小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用乙 酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物，产 率95％；产物表征如下：

结构式：

性状：白色固体；

m.p.122.5-124.7℃；光学纯度：91％ee；HPLC分析条件:Chiralpak  OD-H(正己烷/i-PrOH＝90/10,0.8mL/min),t_R(minor)13.745min,t_R(major) 18.205min；

旋光度：[α]_D²⁰＝-127.1(c＝0.9,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.77(s,1H),6.97–6.91(m,1H),6.91– 6.87(m,1H),6.72–6.64(m,1H),6.62–6.51(m,1H),6.33–6.26(m,1H), 6.21–6.14(m,1H),4.87(s,1H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₃H₈F₄N₂O₂300.0522,检测值300.0523。

实施例3

反应瓶中加入6-氯-3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、吡咯(0.06 mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)，注入0.5mL 二甲苯，室温反应18小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为 用乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物， 产率91％；产物表征如下：

结构式：

性状：棕色固体；

m.p.131.1-133.5℃；

光学纯度：92％ee；HPLC分析条件:Chiralpak OD-H(hexane/i-PrOH ＝90/10,0.8mL/min),t_R(minor)14.620min,t_R(major)29.410min；

旋光度：[α]_D²⁰＝-173.8(c＝1.2,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.76(s,1H),6.95(d,J＝4Hz,1H),6.94 –6.88(m,2H),6.88–6.82(m,1H),6.32–6.26(m,1H),6.23–6.15(m,1H), 4.82(s,1H；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₃H₈ClF₃N₂O₂316.0226,检测值 316.0227。

实施例4

反应瓶中加入5-甲基-3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、吡咯 (0.06mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)，注入0.5 mL甲苯，室温反应18小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为 用乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物， 产率96％；产物表征如下：

结构式：

性状：棕色固体；

m.p.97.3-99.6℃；

光学纯度：87％ee；HPLC分析条件:Chiralpak OD-H(hexane/i-PrOH ＝90/10,0.8mL/min),t_R(minor)9.086min,t_R(major)12.127min；

旋光度：[α]_D²⁰＝-29(c＝0.3,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.76(s,1H),6.96(d,J＝8Hz,1H),6.91 –6.84(m,2H),6.83–6.76(m,1H),6.22–6.17(m,1H),6.18–6.13(m,1H), 4.52(s,1H),2.35(s,3H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₄H₁₁F₃N₂O₂296.0773,检测值296.0775。

实施例5

反应瓶中加入3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、2-苯基-吡咯 (0.06mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)，注入0.5 mL甲苯，室温反应12小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为 用乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物， 产率93％；产物表征如下：

结构式：

性状：紫色固体；

m.p.110.5-112.1℃；

光学纯度：93％ee；HPLC分析条件:Chiralpak IA(hexane/i-PrOH ＝80/20,0.8mL/min),t_R(minor)10.269min,t_R(major)8.819min；

旋光度：[α]_D²⁰＝+111.8(c＝0.6,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.84(s,1H),7.49–7.42(m,2H),7.38(t, J＝7.7Hz,2H),7.29–7.22(m,1H),7.14–7.06(m,1H),7.05–6.98(m,1H), 6.98–6.94(m,1H),6.93–6.85(m,1H),6.43–6.38(m,1H),6.36–6.30(m, 1H),4.74(s,1H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₉H₁₃F₃N₂O₂358.0929,检测值358.0929。

实施例6

反应瓶中加入3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、2-(4-氯苯基)- 吡咯(0.06mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)， 注入0.5mL甲苯，室温反应12小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析， 洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2- 酮衍生物，产率93％；产物表征如下：

结构式：

性状：紫色固体；

m.p.139.2-140.1℃；

光学纯度：92％ee；HPLC分析条件:Chiralpak IA,(hexane/i-PrOH ＝80/20,0.8mL/min),t_R(minor)10.153min,t_R(major)8.178min；

旋光度：[α]_D²⁰＝+116.4(c＝0.8,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.82(s,1H),7.40–7.32(m,4H),7.15– 7.06(m,1H),7.01(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.96(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H), 6.93–6.87(m,1H),6.42–6.37(m,1H),6.36–6.31(m,1H),4.73(s,1H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₉H₁₂ClF₃N₂O₂392.0539,检测值392.0534。

实施例7

反应瓶中加入3-三氟甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、2-(4-甲基苯基) -吡咯(0.06mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)， 注入0.5mL甲苯，室温反应12小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析， 洗脱剂为用乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2- 酮衍生物，产率95％；

结构式：

性状：紫色固体；

m.p.127.5-128.9℃；

光学纯度：94％ee；HPLC分析条件:Chiralpak IA,(hexane/i-PrOH＝80/20, 0.8mL/min),t_R(minor)10.974min,t_R(major)8.918min；

旋光度：[α]_D²⁰＝+320.6(c＝0.5,CH₂Cl₂)；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝8.80(s,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H), 7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.13–7.06(m,1H),7.00(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H), 6.95(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),6.92–6.85(m,1H),6.37–6.34(m,1H),6.33– 6.29(m,1H),4.75(s,1H),2.35(s,3H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₂₀H₁₅F₃N₂O₂372.1086,检测值372.1082。

实施例8

反应瓶中加入3-乙氧酰基-5-甲基-苯并恶嗪酮(0.05mmol)、吡咯 (0.06mmol)、结构式(1)所示的(R)-螺环磷酸(0.0025mmol)，注入0.5 mL苯，室温反应24小时，反应完成后，直接用硅胶柱层析，洗脱剂为用 乙酸乙酯/石油醚＝1:8，得相应的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物， 产率99％；产物表征如下：

结构式：

光学纯度：87％ee；

HPLC分析条件：Chiralpak IC(正己烷/i-PrOH＝3/1,0.5mL/min),t_R(minor)18.1min,t_R(major)22.7min；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝9.05(s,1H)，6.96(d,1H),6.93(d,1H), 6.92–6.87(m,1H),6.85(dd,1H),6.33–6.31(m,1H),6.24(dd,1H),4.82(s, 1H),4.24-4.13(m,2H),2.32(s,3H),1.15(t,3H)；

HRMS(EI-TOF):计算值C₁₆H₁₆N₂O₄300.1110,检测值300.1113。