通过测量相对血容量、血压和心率来检测透析中病态事件的指示的方法

摘要

一种在血液透析治疗期间通过监测在通过超滤去除过量体液的过程中患者的状况来检测潜在的透析中病态事件(IME)的指示的方法，包括：确定患者的相对血容量(RBV)，并且以初始超滤速度从患者的血液中去除过量体液的部分容量、同时定期地监测随时间变化的相对血容量的二阶导数(SDRBV)。该方法还包括以相同的超滤速度或者可选择地递增地增大超滤速度来继续从患者血液中去除过量体液。该方法进一步包括：如果SDRBV在低SDRBV报警级别和高SDRBV报警级别之间的范围中，则触发对患者的IME的报警，以及可选择地或附加地，监测患者的归一化血压比，并且如果触发报警，则采取补救行动。

说明书

相关申请

本申请要求于2012年8月28日提交的美国临时申请第61/694，149 号的权利。通过引用将该申请的全部教导并入本文。

背景技术

临床实践中预测血液透析(HD)过程中的透析中病态事件(IME) 是困难的，因为没有可靠且准确的技术可以使用。IME典型地被定义为 患者的收缩压(SBP)减小到小于大约90mmHg以及心率(HR)大于 大约100搏/分钟，伴有患者的肌肉痉挛、眩晕或昏厥，从而经常导致 需要在HD治疗结束前中断超滤。已经使用借助于诸如CRIT-LINE^TM(Hema Metrics，Kaysville，UT，参见美国专利第5,803,908号)或血 容量监测仪(Fresenius AG，Germany)的装置对相对血容量 (RBV)进行监测来评估可以指示IME风险的RBV的临界阈值。参见 C.Barth，W.Boer，D.Garzoni，T.Kuenzi，W.Ries，R.Schaefer， D.Schneditz，T.Tsobanelis，F.van der Sande，R.Wojke，H.Schilling， 和J.Passlick-Deetjen，“Characteristics of hypotension-prone  haemodialysis patients:is there a critical relative blood volume？”，Nephrol  Dial Transplant，第18卷，第1353-1360页，2003年7月。然而，RBV 和IME的变化之间的关系取决于多个因素，这些因素包括但不限于超 滤速度(UFR)、体液潴留程度、血浆再灌注速度和自主神经系统控制。 因此，单独测量RBV的变化不能可靠地预测IME。参见D.N.Reddan， L.A.Szczech，V.Hasselblad，E.G.Lowrie，R.M.Lindsay，J. Himmelfarb，R.D.Toto，J.Stivelman，J.F.Winchester，L.A.Zillman， R.M.Califf，和W.F.Owen，Jr.，“Intradialytic blood volume monitoring  in ambulatory hemodialysis patients:a randomized trial”，J Am Soc  Nephrol，第16卷，第2162-2169页，2005年7月。

因此，需要对通过超滤去除过量体液的患者在血液透析治疗过程 中的IME的发生进行预测的更可靠的方法。

发明内容

在一个实施方式中，一种在血液透析治疗期间通过监测在通过超 滤去除过量体液的过程中患者的状况来检测潜在的透析中病态事件 (IME)的指示的方法，包括：建立体液去除的初始超滤速度；确定患 者的相对血容量(RBV)；以及以初始超滤速度从患者血液中去除过量 体液的部分容量，同时定期地监测随时间变化的患者相对血容量的二阶 导数(SDRBV)，SDRBV可以根据d²(RBV)/dt²来计算。

在优选实施方式中，该方法可以进一步包括监测患者的归一化血 压比，以及如果SDRBV在低SDRBV报警级别与高SDRBV报警级别 之间的范围中并且如果归一化血压比小于比例报警级别，则触发对患者 潜在IME的报警。

在备选实施例中，该方法可以包括独立地监测归一化血压比，以 及如果归一化血压比小于比例报警级别则触发对患者的潜在IME的报 警。

低SDRBV报警级别可以是大约-0.08％/分钟²。高SDRBV报警 级别可以是大约-0.035％/分钟²。对于大于50mmHg的舒张压，比例报 警级别可以是大约0.019分钟/搏，或者对于小于50mmHg的舒张压是 大约0.02分钟/搏。

该方法还包括以相同的超滤速度或者可选地递增地增大超滤速 度来继续从患者的血液中去除过量体液。该方法还包括如果触发报警则 采取补救行动。补救行动可以是减小超滤速度、灌输体液到患者中、对 患者的下肢加压、和/或改变患者的位置(诸如将患者放置在 Trendelenburg卧位中或者抬高患者的腿)、或者这些补救行动的组合。

在另一实施例中，一种在血液透析治疗期间由超滤去除过量体液 的过程中通过监测患者的状况来检测潜在的透析中病态事件(IME)的 指示的方法，包括计算机实施的以下步骤：建立体液去除的初始超滤速 度；确定患者的相对血容量(RBV)；以及以初始超滤速度从患者血液 中去除过量体液的部分容量，同时定期地监测随时间变化的患者相对血 容量(SDRBV)的二阶导数，SDRBV可以根据d²(RBV)/dt²来计算。 该方法还包括以相同的超滤速度或者可选地递增地增大超滤速度来继 续从患者的血液中去除过量体液。

在优选实施方式中，该计算机实施的方法可以进一步包括监测患 者的归一化血压比，以及如果SDRBV在低SDRBV报警级别与高 SDRBV报警级别之间的范围中并且如果归一化血液比低于比例报警级 别则触发对患者的潜在IME的报警。

上述方法中的一些方法可以被并入到血液透析系统和/或程序中， 并且包括许多优点，这些优点包括：能够在IME出现之前及时可靠地 预测IME并且由此防止IME发生，同时优化从血液透析患者去除过量 体液。

附图说明

如附图中所图示的，根据对本发明示例实施例的以下更具体的描 述，前述内容将是明显的。附图不一定是成比例的，而是将重点放在图 示本发明的实施例上。

图1A是作为时间[分钟]函数的相对血容量百分比RBV[％](左 轴)以及RBV、FDRBV的一阶导数[％/分钟]和RBV、SDRBV的二阶 导数[％/分钟²](右轴)的图形，其图示来自经历IME的血液透析患者 的数据。圆圈线表示作为时间函数的患者的RBV曲线，方块线表示作 为时间函数的患者的FDRBV，并且三角线表示作为时间函数的患者的 SDRBV。数据的变化随SDRBV而被减少。患者在血液透析的180分钟 处具有IME，在190分钟处由于低血压症状而停止超滤。

图1B是作为时间[分钟]函数的相对血容量百分比RBV[％](左 轴)以及RBV、FDRBV的一阶导数[％/分钟]和RBV、SDRBV的二阶 导数[％/分钟²](右轴)的图形，其针对血液透析患者在通过超滤去除 过量体液期间没有IME。

图2是根据本发明的综合收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心 率(HR)的流程图。

图3是根据本发明的以两种标准来用于预测IME的流程图。第 一种标准包括监测RBV并且每5分钟计算SDRBV。如果在第i分钟处 -0.08<SDRBV_i<-0.035，则针对第二种标准，立即测量SBP、DBP和 HR并计算SDH。如果SDH_i<SDH_阈值，则将发送用于预测IME的信号。 还每10分钟监测SDH。如果SDH<SDH_阈值，则将发送用于预测IME 的信号。

图4是SBP/DBP/HR[1/分钟]的图形，本文称作SDH比，其示出 针对经历IME的患者在未发生IME时的头30分钟期间(因此建立基线 (BL))与通过根据本发明的方法预测的发生IME时的SDH比平均值 之间的比较。

图5是对比无IME和有IME的两组患者的SDH比[分钟/搏]的图 形。

图6是使用组合SDRBV和SDH的算法所预测的IME的结果的 图形。通过根据本发明的方法，实际IME(124)的59.7％和40.3％分别 被预测和漏掉。

图7是通过模型所识别的具有IME(假阳性)的在研究中无IME 记录的患者(121)数量的百分比(23％)。然而，77％的无IME记录 的患者(121)通过根据本发明的方法被识别为没有IME。

图8是示出针对所研究的患者数据的IME时间的预测和发生之 间平均间隔为-30.8±36分钟的图形，其通过根据本发明的方法仅监测 SDRBV。

图9是示出针对所研究的患者数据的IME时间的预测和发生之 间平均间隔为13.3±11分钟的图形，其通过根据本发明的方法监测 SDRBV和SDH的组合。

图10是实施本发明的方法的计算机装置的框图。

具体实施方式

在一个实施例中，一种在血液透析治疗期间通过监测在通过超滤 去除过量体液的过程中患者的状况来检测潜在的透析中病态事件 (IME)的指示的方法，包括：建立体液去除的初始超滤速度(UFR)， 确定患者的相对血容量(RBV)，以及以初始超滤速度从患者的血液中 去除过量体液的部分容量，同时定期地监测随时间变化的患者相对血容 量的二阶导数(SDRBV)，SDRBV可以根据d²(RBV)/dt²来计算。 随时间的监测例如可以是每5分钟。该方法还包括以相同的超滤速度继 续从患者血液中去除过量体液，或者可选地，例如以大约10％来递增地 增大超滤速度。超滤速度例如可以是增大到在血液透析治疗时间上从患 者去除过量体液的临床指示的(即，医生规定的)量所要求的速度。

在优选实施例中，该方法可以进一步包括监测患者的归一化血压 比，并且如果SDRBV在低SDRBV报警级别和高SDRBV报警级别之 间的范围内并且如果归一化血压比小于比例报警级别，则触发对患者的 潜在IME的报警。该方法还包括如果触发报警，则采取补救行动。低 SDRBV报警级别可以是大约-0.08％/分钟²。高SDRBV报警级别可以 是大约-0.035％/分钟²。使用患者的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和 心率(HR)来计算归一化血压比(SDH)，并计算比例SDH＝(SBP/DBP) /HR。

在备选实施例中，该方法可以包括独立地监测归一化血压比，并 且如果归一化血压比小于比例报警级别，则触发对患者的潜在IME的 报警。对于大于50mmHg的舒张压，比例报警级别可以是大约0.019分 钟/搏，或者对于小于50mmHg的舒张压，比例报警级别可以是大约0.02 分钟/搏。归一化血压比可以定期地(诸如例如为每10分钟)被监测。

补救行动可以是减小超滤速度(例如，减小大约5-10％)，或者 灌输体液到患者中，或者对患者的下肢加压(例如，通过应用加压设备， 诸如例如为Kendall 7325，Covidien，Mansfield，MA)，或者改变 患者的位置，诸如将患者放置在Trendelenburg位置中或者抬高患者的 腿，或者这些补救行动的组合。上述方法中的一些方法可以并入到血液 透析系统和/或程序中。参见Handbook of Dialysis，J.T.Daugirdas，P. G.Blake和T.S.Ing，4th Edition，第59-78页(2007)。

在本申请中所考虑的预测IME的两个主要标准：(a)RBV的二 阶导数以及(b)与心率(HR)组合的血压(BP)。

1.RBV的二阶导数的标准

在先前的出版物中已经讨论了使用FDRBV或者在HD头30分 钟内的RBV的斜率(d(RBV)/dt)来预测IME。参见例如，Titapiccolo， et al，32nd Annual International Conference of the IEEE EMBS，2010。 最近的研究显示在血液透析头30分钟中的RBV的斜率显著高于患有 IME的患者在治疗结束时的斜率。参见E.Seibert，F.Zhu，M.K. Kuhlmann，R.Henson，A.M.Oribello，M.Girndt，P.Kotanko，and  N.W.Levin，“Slope analysis of blood volume and calf bioimpedance  monitoring in hemodialysis patients，”Nephrol.Dial.Transplant.，27 (12):4430-4436，(2012)。如公式1中所示，RBV的一阶导数或 斜率(FDRBV或SRBV)指示血浆再灌注速度(PRR毫升/分钟)与超 滤速度(UFR毫升/分钟)之间的差异。原则上，当PRR小于UFR时， 可能发生IME。然而实际上，即使在相同治疗中，个体的UFR也不会 是恒定的，以使得将FDRBV足够地标准化以用于临床实践中是困难的。 因此，本文公开了使用RBV的二阶导数(SDRBV)来计算PRR的变化 的方法(公式2)。该方法的主要优点是独立地监测PRR的变化。

$\frac{\mathrm{dRBV}}{\mathrm{dt}}=\frac{1}{B{V}_0}[\mathrm{PRR}-\mathrm{UFR}]$   公式1

$\frac{d^2\mathrm{RBV}}{d{t}^2}=\frac{1}{B{V}_0}d[\mathrm{PRR}-\mathrm{UFR}]/\mathrm{dt}=\frac{\mathrm{dPRR}/\mathrm{dt}}{B{V}_0}$   公式2

在公式1中，RBV表示相对血容量，RBV通过绝对血容量 (BV)的变化除以初始BV₀来计算，其中PRR表示血浆再灌注速度。 在公式2中，RBV(SDRBV)的二阶导数可以写为RBV斜率的导数 (d²(RBV)/dt²，％/分钟²)，其表示PRR的变化，其中认为UFR和 BV₀是常数。为了简化记法，在本申请中使用SDRBV来表示RBV的二 阶导数。

2.SDH标准

如下所示，SDH比被定义为收缩BP(SBP；mmHg)与舒张 BP(DBP；mmHg)的比除以心率(HR；搏/分钟)：

SDH[分钟/搏]＝(SBP/DBP)/HR   公式3

在图2中图示了SBP、DBP和HR的综合评估。注意SDH的解 释取决于DBP的水平，因此当DBP≥50mmHg，SDH_阈值是0.019[搏/ 分钟]，以及当DBP<50mmHg，SDH_阈值是0.02[搏/分钟]。例如，DBP 为90mmHg并且SDH为0.015[搏/分钟]的患者中IME的风险比DBP 相同但SDH为0.025[搏/分钟]的患者更高。

不希望受任何特定理论的约束，SDH比例的基本原理被认为如 下：在大多数IME(以及所有透析中高血压(IDH)的每个定义)中， 血压(BP)会减小。生理学上，BP的初始降低被HR的升高抵消以努 力保持心脏输出和心率；实际上，HR的相对增大比BP的相对增大更 明显。因此，BP与HR的比例可以提供增强的信号。然而，在HD患者 中，绝对BP的水平变化非常大(SBP:70–250mmHg；DBP:40–150 mmHg)。SBP与DBP的比例显示出较少的变化性。在最近的研究中， 可以发现在HD开始时，SBP与DBP的比例在具有IME的患者 (SBP/DBP:0.024±0.004)与没有IME的患者(0.025±0.005)之间不同 (Zhu et al.49th ERA-EDTA Congress，2012)。而且，除了上面讨论 的SDRBV之外，通过使用SDH可以改善具有IME和没有IME的患者 之间的差异。

3.组合SDRBV和SDH的流程图

公知的是，以较高的UFR迅速减小血容量是IME的主要起因。 SDRBV能够以(％/分钟²)显示相对血容量的变化，而SDH根据与血 压和心率有关的信息指示对IME的个体耐受性。由于血容量的减少是 可能IME的主要因素，因此监测RBV斜率是第一标准。如果在时间i 处SDRBV在SDRBV_i标准(-0.08<SDRBV_i<-0.035，i表示任意时间) 的值之间的范围中，并且SDH_i小于SDH_阈值(SDH_i<SDH_阈值)，则可 以预测IME。

图3图示了在治疗期间预测潜在IME的流程图。从实验数据观 察SDH和SDRBV的标准。本领域技术人员可以从附加的和/或不同的 实验数据来获得SDH和SDRBV标准的经修订的数值。如图3所示， 在血液透析治疗期间检测通过超滤去除过量体液的患者的潜在的透析 中病态事件(IME)的指示的方法100包括：在步骤105设定初始UFR， 然后，在步骤110，检查超滤速度以及可选地调整如临床所指示的超滤 速度。该方法还包括在步骤120定期地确定患者的相对血容量(RBV) (例如，每5分钟)、监测随时间变化的相对血容量的二阶导数 (SDRBV)，SDRBV可根据d²(RBV)/dt²来计算。如果在步骤130， SDRBV在低SDRBV报警级别与高SDRBV报警级别之间的范围内，以 及在步骤140，如果患者的归一化血压比SDH低于SDH报警级别，(其 中SDH根据患者的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率(HR)使 用公式SDH＝(SBP/DBP)/HR来计算)，则该方法包括在步骤150 触发报警，以及如果在步骤160，治疗时间未结束，则在步骤170采取 补救行动以及在步骤175递增时间i并且在步骤110酌情继续检查和/ 或调整UFR。调整UFR可以包括增大或减小UFR(例如，增大或减小 大约10％)。如图3中所示，一旦到达治疗时间，则在步骤180结束治 疗。低SDRBV报警级别可以是大约-0.08％/分钟²。高SDRBV报警级 别可以是大约-0.035％/分钟²。对于大于50mmHg的舒张压，SDH报警 级别可以是大约0.019分/搏，或者对于小于50mmHg的舒张压可以是 大约0.02分/搏。

如上所述，方法100可以进一步包括在步骤125定期地监测患者 的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)和归一化血压比SDH ＝(SBP/DBP)/HR，以及，在步骤135，如果SDH小于SDH报警级 别，则在步骤150触发对患者的IME的报警。在步骤125，可以定期地 (诸如例如每10分钟)监测SDH。

4.RBV数据的预处理

RBV原始数据会受到与血浆再灌注速度的改变不相关联的几个 因素的影响。潜在干扰之一是可由突然的血管收缩引起的RBV曲线中 的快速变化，其示出为高频噪声。为了减少这种噪声，使用具有移动平 均法的低通滤波器来在计算RBV一阶导数(FDRBV)和RBV二阶导 数(SDRBV)之前平滑RBV曲线。来自RBV原始数据的其它误差来 源是患者在测量期间的体位的突然改变。这种误差会在SDRBV曲线中 产生大约-0.08至-0.1％/分钟²的变化。为减少这种误差，当SDRBV的 值小于-0.08时，将其认为是干扰而不用于数据分析。因此，在此研究 中，已经将用于IME的标准设定为这样的范围：-0.08<SDRBV_i< -0.035，％/分钟²。本领域技术人员可以从附加的研究和误差分析来获 得对于SDRBV和SDH报警级别的不同数值。

5.计算机实施方式

在另一实施例中，在血液透析治疗期间通过监测在通过超滤去除 过量体液的过程中患者的状况来检测潜在的透析中病态事件(IME)的 指示的方法，包括计算机实施的以下步骤：建立体液去除的初始超滤速 度，确定患者的相对血容量(RBV)，以及以初始超滤速度从患者的血 液中去除过量体液的部分容量，同时定期地监测随时间变化的患者相对 血容量的二阶导数(SDRBV)，SDRBV可以根据d²(RBV)/dt²来计 算。该方法还包括以相同的超滤速度或者可选地以递增地增大超滤速度 来继续从患者的血液中去除过量体液。

在优选实施例中，该方法可以进一步包括监测患者的归一化血压 比，以及如果SDRBV在低SDRBV报警级别与高SDRBV报警级别之 间的范围中并且如果归一化血压比小于比例报警级别，则触发对患者的 潜在IME的报警。

一个或多个计算机50执行程序代码并且可以是各种计算机架 构，诸如客户端-服务器、独立处理器、网络化或分布式处理器。图10 是在其中本发明可以被实施的计算机网络或其它基于计算机的环境中 的计算机50的内部结构的图。每个计算机50包含系统总线79，其中总 线是用于在计算机或处理系统的组件中传输数据的一组硬件线。总线79 本质上是连接计算机系统的不同器件(例如，处理器、磁盘存储器、存 储器、输入/输出端口、网络端口等)的共享导线管，以实现信息在器 件之间的传输。附接到系统总线79的是I/O设备接口82，用于将各种 输入和输出设备(例如，键盘、鼠标、显示器、打印机、扬声器等)连 接到计算机50。网络接口86允许计算机连接到附接于网络(例如，全 球计算机网络、局域网、广域网等)的各种其它器件。存储器90为用 于实施本发明实施例(例如，图3中所示和和上文详述的流程图)的计 算机软件指令92和数据94提供易失性存储。磁盘存储器95为用于实 施本发明实施方式的计算机软件指令92和数据94提供非易失性性存 储。中央处理器单元84也附接到系统总线79并且提供对计算机指令的 执行。

在一个实施例中，处理器例程92和数据94是计算机程序产品(通 常标记为92)，包括计算机可读介质(例如，可移动存储介质(诸如一 个或多个DVD-ROM的、CD-ROM的)、磁盘、磁带等)，其为本发 明的系统提供软件指令的至少部分。可以通过如本领域公知的任何适合 的软件安装程序来安装计算机程序产品92。在另一实施例中，软件指令 的至少部分也可以通过电缆、通信和/或无线连接被下载。在其它实施 例中，本发明的程序是包含在传播介质(例如，通过诸如互联网或者其 它网络之类的全球网络传播的无线电波、红外波、激光波、声波或电波) 上的传播信号上的计算机程序传播信号产品。这样的载体介质或信号为 本发明的例程/程序92提供软件指令的至少部分。

在备选实施例中，所传播的信号是在传播介质上携带的模拟载波 或数字信号。例如，所传播的信号可以是通过全球网络(例如互联网)、 远程通信网络或其它网络传播的数字化信号。在一个实施例中，所传播 的信号是在一段时间上通过传播介质传送的信号，诸如在数毫秒、数秒、 数分钟或更长的一段时间上通过网络以数据包发送的用于软件应用的 指令。在另一实施例中，如上文对计算机程序传播信号产品的描述，计 算机程序产品92的计算机可读介质是计算机系统50可以接收并且读取 (诸如通过接收传播介质以及识别植入在传播介质中的传播信号)的传 播介质。

一般而言，术语“载体介质”或者瞬态介质包括前述瞬态信号、传 播信号、传播介质、存储介质等。

范例

用图3中所示的算法从45位患者的245个测量值(平均年龄 55.7±14岁，平均身高167.7±10cm，透析前平均体重79.3±16.6kg以及 透析后平均体重76.3±16kg)来分析初步结果。当没有发生IME时(因 此提供基线(BL))，在测量的头30分钟内，SDH的平均值高于当由 模型预测的IME发生时的时间中的SDH平均值，如图4所示。在全部 的245个治疗中，在124个治疗中记录到IME，其具有不同方面的IME， 诸如超滤(UF)停止、伴随肌肉痉挛、眩晕或昏厥的SBP<90mmHg和 HR>100搏/分。

如图8中所示，仅用SDRBV模型，针对IME的时间的预测在 IME发生之前被给出提前大约30.8±36分钟(最小值:-193.4，最大值: 36.1，Q1:-35.6，Q2(中位数):-21.8，Q3:-10.4，95％CI: -38.3～-36.1)。如图9所示，当使用SDRBV和SDH的组合时，针对IME 发生的时间的预测被减少到13.3±11分钟(最小值:-45.5，最大值:0， Q1:-19.8，Q2(中位数):-10，Q3:-6.2，95％CI:-15.9～-10.8)， 其反映了通过减小变化系数(CV)而被减小的所预测时间的变化性， 其中CV＝标准差/平均数。更短的预测时间是将IME的预测灵敏度从通 过仅使用SDRBV的62.3％增大到通过使用组合的SDRBV和SDH的 72.5％的可接受的折衷。结果总结在表1中。图8和图9中的虚线表示 停止UF的时间。每个点表示通过在个体治疗中的模型的IME的预测时 间。应当注意的是，预测时间基于IME的时间。

表1.使用三种方法预测IME的总结

使用SDRBV、SDH以及SDRBV与SDH的组合的方法预测IME 的总结(表1)表明使用SDRBV+SDH可以获得IME的最佳预测。

通过引用整体并入本文所引用的所有专利、公开申请和参考文献 的相关教导。

尽管已经参考本发明的示例实施例具体示出并且描述了本发明， 但本领域技术人员会理解的是：在不偏离所附权利要求书涵盖的本发明 的范围的情况下，可以进行形式和细节方面的各种改变。