口服胰岛素复合微囊及制备方法

摘要

口服胰岛素复合微囊及制备方法。注射给药是胰岛素主要的给药方式，而且需频繁给药，对于慢性病患者来说不方便也很痛苦，在应用的过程中还容易出现注射部位硬结、皮下脂肪萎缩等不良反应。本发明方法包括：吸收促进剂，将吸收促进剂溶于水中得到溶液A；将胰岛素溶液B与溶液A混合后在磁力搅拌下搅拌后高速离心沉淀物冷冻干燥得到复合物，将PLGA与复合物共同溶解于有机溶剂中得到溶液C，将溶液C加入到聚乙烯醇溶液中得到胶体溶液，将胶体溶液离心后弃去上清液，涡旋混悬后冷冻干燥得复合物PLGA纳米粒，将复合物PLGA纳米粒混悬于肠溶包衣材料的有机溶液中，搅拌下低温喷干得复合微囊。本发明用于口服胰岛素复合微囊的制备。

说明书

技术领域：

本发明涉及一种口服胰岛素复合微囊及制备方法。

背景技术：

目前注射给药仍然是胰岛素主要的给药方式，而且需要频繁给药，这对于慢性病患者来说，不仅不方便，而且很痛苦，病人的顺应性差；在应用的过程中还容易出现注射部位硬结、皮下脂肪萎缩等不良反应；另外，有研究称，注射给药这种方式与正常生理状态下体内胰岛素的分泌情况存在着较大的差异；胰岛素经注射给药后直接进入体循环；而在正常的生理状态下，胰岛分泌的胰岛素先进入肝门静脉系统，大部分为肝脏所摄取；胰岛素以口服途径给药最接近正常生理状态下的分泌模式；因此，无论从服用的方便程度上，还是从代谢的模式上看，口服都是胰岛素最为理想的给药方式；然而，胰岛素分子量大，不易透过胃肠黏膜吸收，在胃肠道内容易被酶、酸碱降解等特点，给其口服制剂的研究带来极大的困难与挑战。

发明内容：

本发明的目的是提供一种能够防止胰岛素在消化道内被破坏，同时又能平稳释放，生物利用度高的口服胰岛素复合微囊及制备方法。

上述的目的通过以下的技术方案实现：

一种口服胰岛素复合微囊，其组成包括：吸收促进剂，将所述的吸收促进剂溶于水中得到溶液A；将胰岛素溶液B在5-80℃下与所述的溶液A混合后在磁力搅拌下搅拌0.5-8 h，之后高速离心，取沉淀物冷冻干燥得到复合物，将PLGA与所述的复合物共同溶解于有机溶剂中得到溶液C，搅拌条件下将所述的溶液C加入到聚乙烯醇溶液中，得到胶体溶液，将所述的胶体溶液离心后弃去上清液，涡旋混悬后，冷冻干燥得复合物PLGA纳米粒，将所述的复合物PLGA纳米粒混悬于肠溶包衣材料的有机溶液中，搅拌下低温喷干，得复合微囊。

所述的口服胰岛素复合微囊，所述的吸收促进剂为油酸钠、胆酸钠、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、壳聚糖中的一种；胰岛素溶液B在5-80℃下与所述的溶液A混合后的溶液中胰岛素与吸收促进剂的摩尔比为100:1-1:100；所述的溶液A pH介于1-12；所述的PLGA的类型可以是PLA、PLGA中的一种；所述的PLGA分子量介于3000 – 100000；所述的PLGA与所述的复合物质量比为1:100 – 100:1；所述的溶解所述的复合物的有机溶剂选用丙酮、乙腈、甲醇、乙醚中的一种或几种；所述的聚乙烯醇溶液浓度0.1%-10%；所述的溶液C与所述的聚乙烯醇溶液体积比为0.5-50:100；所述的复合物PLGA纳米粒包含冻干保护剂；所述的肠溶包衣材料为尤特奇E100，FS30D，L100，EPO，S100，CAP、HPMCP、PVAP中的一种；所述的肠溶包衣材料的有机溶液包括甲醇，乙醇，乙腈，二氯甲烷，乙醚，水中的一种或几种；所述的低温喷干条件为进口温度10-110 ℃，出口温度10-90 ℃，喷干压力0.05-1 Mpa，混悬液进样速度0.05-50 ml/min。

所述的口服胰岛素复合微囊，所述的冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、木糖醇、氯化钠中的一种；所述的冻干保护剂加入量为0.1-10%。

有益效果：

1. 本发明通过将胰岛素与吸收促进剂复合，改善其表观油水分配系数，以改善药物通过胃肠道表面黏膜的能力并提高其在纳米粒的包封率；通过将复合物载入生物可降解材料PLGA中制成PLGA纳米粒，延长药物的作用时间；并在此基础上，以肠溶包衣材料为囊材，通过喷雾干燥法制得pH敏感的复合微囊，从而解决胰岛素从PLGA纳米粒中突释，且在胃部被降解，不能充分被空肠、回肠所吸收的问题，使部分胰岛素靶向至肠部，提高其生物利用度；十分适合糖尿病患者服用，避免了长期注射所产生的不良反应，同时显著提高了胰岛素的口服生物利用度。

2. 本发明在低pH条件下稳定，而在高pH的肠道中膨胀并释放药物的pH敏感材料，来对胰岛素进行包裹，使其不被降解，实现胰岛素的“位点特异性释放”，而结肠因具有蛋白消化酶种类少、浓度小、酶活性低，并且结肠壁对大分子物质的屏障作用较小，药物在结肠中停留时间较长等特点，非常适合蛋白类药物的吸收。

3. 本发明在pH 1.2的环境下突释作用显著降低，2 h内的累积释放率基本保持在20%之内；在pH 6.8的释放介质中，复合微囊6 h内的累积释放率为31.67%；在pH 7.4的PBS中，复合微囊中胰岛素的释放与PLGA纳米粒中胰岛素的释放相比，只是在第1 h内略有减小，其他时间点几乎没有差异，24小时累积释放达到86%。复合微囊的这一特点可能会使胰岛素在结肠中得到较好的吸收，从而产生更大的降糖效果。

4. 本发明能够防止胰岛素在消化道内被破坏，同时又能平稳释放，不受胃酸及酶的影响，直接到达肠部后释放，通过一部分胰岛素的突释，在短时间内迅速控制血糖浓度，之后，大多数的纳米粒缓慢释放，维持一定的水平，以达到持续较长时间的降血糖作用，提高胰岛素的生物利用度，将为生化蛋白类药物的口服给药探索出一条新路。

具体实施方式：

实施例1：

一种口服胰岛素复合微囊，其组成包括：吸收促进剂，将所述的吸收促进剂溶于水中得到溶液A；将胰岛素溶液B在5-80℃下与所述的溶液A混合后在磁力搅拌下搅拌0.5-8 h，之后高速离心，取沉淀物冷冻干燥得到复合物，将PLGA与所述的复合物共同溶解于有机溶剂中得到溶液C，搅拌条件下将所述的溶液C加入到聚乙烯醇溶液中，得到胶体溶液，将所述的胶体溶液离心后弃去上清液，涡旋混悬后，冷冻干燥得复合物PLGA纳米粒，将所述的复合物PLGA纳米粒混悬于肠溶包衣材料的有机溶液中，搅拌下低温喷干，得复合微囊。

实施例2：

根据实施例1所述的口服胰岛素复合微囊，所述的吸收促进剂为油酸钠、胆酸钠、去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、壳聚糖中的一种；胰岛素溶液B在5-80℃下与所述的溶液A混合后的溶液中胰岛素与吸收促进剂的摩尔比为100:1-1:100；所述的溶液A pH介于1-12；所述的PLGA的类型可以是PLA、PLGA中的一种；所述的PLGA分子量介于3000 – 100000；所述的PLGA与所述的复合物质量比为1:100 – 100:1；所述的溶解所述的复合物的有机溶剂选用丙酮、乙腈、甲醇、乙醚中的一种或几种；所述的聚乙烯醇溶液浓度0.1%-10%；所述的溶液C与所述的聚乙烯醇溶液体积比为0.5-50:100；所述的复合物PLGA纳米粒包含冻干保护剂；所述的肠溶包衣材料为尤特奇E100，FS30D，L100，EPO，S100，CAP、HPMCP、PVAP中的一种；所述的肠溶包衣材料的有机溶液包括甲醇，乙醇，乙腈，二氯甲烷，乙醚，水中的一种或几种；所述的低温喷干条件为进口温度10-110 ℃，出口温度10-90 ℃，喷干压力0.05-1 Mpa，混悬液进样速度0.05-50 ml/min。

实施例3：

根据实施例2所述的口服胰岛素复合微囊，所述的冻干保护剂选自甘露醇、葡萄糖、木糖醇、氯化钠中的一种；所述的冻干保护剂加入量为0.1-10%。