用于控制生物反应器中的培养参数的方法

摘要

用于控制在提供于生物反应器系统中的生物反应器袋(1；31a、31b)中的至少一个培养参数的方法，所述方法包括以下步骤：-提供生物反应器信息到控制所述生物反应器系统的控制单元(5；35)；-依赖所述生物反应器信息控制所述至少一个培养参数。

说明书

发明的技术领域

本发明涉及用于控制在提供于生物反应器系统中的生物反应器袋(bioreactor bag)中的至少一个培养参数的方法。本发明进一步涉及生物反应器系统。

发明背景

在生物反应器中，例如温度、pH或DO的培养参数通过不同的方式控制。例如，温度可如下控制：通过围绕生物反应器的加热器加热层(heater blanket)、在生物反应器下面的加热/冷却元件、围绕生物反应器的含液体的夹套(jacket)、通过加热/冷却生物反应器的周围环境、通过在生物反应器中加热/冷却盘管和通过控制加到生物反应器中的液体或气体的温度。pH可通过加入酸或碱、通过加入气体或通过培养基更新来控制。DO可如下控制：通过例如将氧气和/或氮气加入生物反应器的顶部空间中、通过将氧气和/或氮气加入体相流体(bulk fluid)中、通过改变搅拌器速度、通过改变摇摆速率、通过改变摇摆角度或通过改变生物反应器的垂直/水平运动。

温度和/或pH和/或DO的控制可通过使用由以下组成的反馈环路来进行：a) 测量装置例如传感器或浸没到培养物中或非常接近培养物的电极，b) 用于控制的软件和c) 影响相应参数的设备。该测量装置记录相应参数的工艺值(process value)和传感器信号提供用于控制软件的数据(indata)。该软件根据当前工艺值和加工历程、控制器类型和独特的控制器参数组而调节控制器设备的输出。这些参数可存取在图形用户界面中或隐藏在该软件中。

概述

本发明的一个目的在于提供用于控制生物反应器中的培养参数的改进方法。

这在权利要求1的方法中且在权利要求9的生物反应器系统中实现。

由此，可不同地控制在例如不同尺寸、不同重量或含有处于不同状态的细胞培养物的生物反应器袋中的培养参数。

在从属权利要求中描述了合适的实施方案。

附图简述

图1为根据本发明的一个实施方案的生物反应器系统的示意图。

图2为根据本发明的另一实施方案的生物反应器系统的示意图。

图3为根据本发明的一个实施方案的方法的流程图。

实施方案的详述

根据本发明，提供了生物反应器系统，其包括至少一个包含培养液的生物反应器袋。将所述系统的控制单元配置成接收关于所述至少一个生物反应器的信息且依赖所述生物反应器信息控制至少一个培养参数。所述生物反应器信息例如可为生物反应器袋的尺寸、包括袋的内含物的生物反应器袋的重量或关于生物反应器袋中的细胞培养物状态的一些信息。所述细胞培养物状态信息例如可自在生物反应器袋中的细胞培养物中提供的传感器获取，所述信息例如可为细胞培养物的生长期、关于代谢物的信息或关于生物质的信息。至少一个培养参数的控制可包括依赖所述生物反应器信息来改变PID参数或在不同的PID参数组之间合适地选择。由此，培养参数的控制可自动地适合不同的生物反应器特征，在上文称为生物反应器信息。如果将两个生物反应器袋提供到同一生物反应器系统中，则可依赖相应生物反应器信息独立地控制所述生物反应器袋的培养参数。下文给出本发明的特定实施方案的更多细节。

图1为根据本发明的一个实施方案的生物反应器系统的示意图。在该实施方案中，生物反应器袋1提供在摇摆托盘3(也称作载体(support))上。摇摆运动适合提供恰当的充气且混合在袋1内的培养液。然而，也可使用其它充气和混合方法，例如水平和/或垂直运动、用叶轮搅拌、将气体加入生物反应器顶部空间中和/或加入体相流体和/或泵中。生物反应器系统此外包括控制单元5。控制单元5包括在该实施方案中与输入设备9连接的接收设备7。使用者适合经由输入设备9提供关于生物反应器袋1的尺寸的信息到控制设备5。来自使用者的输入可为手动输入或某种自动读数，例如条形码读数或RFID标签的RF读数。接收设备7此外合适地与在生物反应器袋1中的至少一个传感器连接。在该实施方案中，接收设备7与在生物反应器袋1中的两个传感器11a、11b连接。所述传感器例如可为温度传感器、pH传感器、DO传感器。传感器11a、11b也可为测量细胞培养物状态例如生长期、生物质或代谢物的传感器。在该实施方案中，接收设备7还与提供在生物反应器袋1下面的托盘3上的负载传感器(load cell)13连接。由此，当将生物反应器袋放置在托盘上时，具有其培养液内含物的生物反应器袋的重量将作为输入值而接收到在控制单元5中的接收设备7中。

控制单元5进一步包括与接收设备7连接的确定设备(determining means)15。在该实施方案中，确定设备15适合使用关于袋的尺寸的信息，可能连同使用自传感器11a、11b接收的关于至少一个培养参数的信息来判断如何控制该至少一个培养参数。在另一实施方案中，使用来自传感器11a、11b的关于细胞培养物状态的信息来判断如何控制该至少一个培养参数。在本发明的一个实施方案中，存在预定参数(可能为PID参数)组，以便在各组专门针对生物反应器袋的各种可能尺寸(或在另一实施方案中：不同的可能的细胞培养物状态)的情况下使用。在这种情况下，确定设备15仅须根据自接收设备7接收的尺寸信息来选择参数组之一。在本发明的另一实施方案中，可提供用以确定培养参数的最佳控制的更复杂的函数。所述函数可例如相依于袋的尺寸和形状、托盘的尺寸、袋内液体内含物的重量、自传感器11a、11b接收的培养参数值和/或自传感器11a、11b接收的细胞培养物状态信息。此外，根据本发明的一个实施方案，其中提供了负载传感器13，确定设备15可使用生物反应器袋1的尺寸信息或重量来确定如何以最佳方式控制该至少一个培养参数。也可使用尺寸信息与重量信息的组合。

控制单元5进一步包括控制设备17，其与确定设备15连接且适合根据在确定设备15中所确定的来控制该至少一个培养参数。在该实施方案中，控制设备17与在托盘下面以加热垫/冷却垫形式提供的加热和/或冷却设备19连接。其它可能的加热和/或冷却设备能够加热或冷却周围气体，加热或冷却生物反应器和/或生物反应器内加热和/或冷却设备的进口气体。根据本发明，加热和/或冷却设备19随后将依赖生物反应器信息来控制生物反应器袋1中的温度，在该实施方案中，该生物反应器信息为袋尺寸，但也可以为如上所述的细胞培养物状态或重量。在该实施方案中，还显示了控制设备17可与连接到生物反应器袋的入口23的某种加入设备(adding means)21连接。该加入设备21可适合加入例如氧气、二氧化碳、氮气、酸、碱、特定营养浓缩物或全细胞培养基中的一种或多种。由此，除温度外的其它培养参数可依赖于生物反应器信息控制。这些其它培养参数例如为pH、DO。

因为在相同的生物反应器系统中可使用不同的生物反应器袋尺寸，所以本发明非常有利。当使用不同的袋尺寸时，培养参数在施加相同的控制时以不同的量改变。例如加热小尺寸袋将比加热大尺寸袋快得多。由此，根据本发明的适当控制是有利的，且在体积跨度大的生物反应器系统中特别有利。

本发明的另一优势在于如果在同一托盘中提供两个生物反应器袋，则可独立地且依赖各自的相应尺寸或各自的相应其它生物反应器信息来控制这两个生物反应器袋。两个生物反应器袋可提供在图1中所示的生物反应器系统中。

图2示意性显示本发明的生物反应器系统，其中两个生物反应器31a、31b提供在摇摆托盘33(也称作载体)中。控制单元35提供在生物反应器系统中。控制单元35包括与输入设备39连接的接收设备37。使用者适合经由输入设备39提供关于两个生物反应器袋31a、31b的尺寸的信息到控制设备35。来自使用者的该输入可为手动输入或某种自动读数，例如条形码读数或RFID标签的RF读数。接收设备37与在各生物反应器袋31a、31b中的至少一个传感器41a、41b进一步合适地连接。所述传感器例如可为温度传感器、pH传感器、DO传感器。所述传感器也可以测量如上定义的细胞培养物状态。

与关于图1所述的类似，控制单元35进一步包括确定设备45，其与接收设备37连接且适合使用生物反应器信息，例如关于袋尺寸的信息、合适地连同自传感器41a、41b接收的关于至少一个培养参数的信息来判断如何独立地控制在两个生物反应器袋31a、31b的每一个中的该至少一个培养参数。如之前所述，可提供适合不同袋尺寸的不同参数组，随后确定设备必须对于各袋选择适当的参数组。

此外，控制单元35还包括与确定设备45连接的控制设备47。控制设备47还例如与连接到各生物反应器袋31a、31b的加热和/或冷却设备49a、49b连接和/或与加入设备51a、51b连接，加入设备51a、51b经入口53a、53b连接一个到各生物反应器袋31a、31b。所述控制与上述相同。如上所述的优势在于这两个生物反应器袋可独立地且依赖各个相应袋尺寸(或其它生物反应器信息)控制。

图3为描述本发明的一个实施方案的方法步骤的流程图。

S1：在托盘3上提供的一个或两个袋1、31a、31b的生物反应器信息可能经由输入设备9、39提供到生物反应器系统的控制单元5、35。在一个实施方案中，该生物反应器信息为尺寸，随后信息的提供可手动输入袋尺寸或某种条形码读取袋尺寸或RF读取提供在生物反应器袋上的RFID标签。在其它实施方案中，向控制单元提供生物反应器信息可来自生物反应器袋中的传感器或来自如上所述的托盘上的负载传感器。

S3：在控制单元中接收培养参数信息，其来自提供在生物反应器袋1、31a、31b中的传感器11a、11b、41a、41b。

S5：依赖各相应生物反应器信息确定如何控制各生物反应器袋中的至少一个培养参数。

S7：相应地控制所述培养参数。