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具有针对胱天蛋白酶-3的特异性抗凋亡活性的化合物和包含这些化合物的组合物的治疗、食物或化妆品用途

摘要

本发明涉及玉米黄素和/或芦丁本身或者与亚精胺组合的玉米黄素和/或芦丁作为药物、食物或化妆品组合物中的活性成分起作用以抑制胱天蛋白酶-3并因此通过防止程序性细胞死亡控制凋亡的用途。根据本发明的这种组合物的适应症主要是治疗以过量的细胞周转为特征的头皮病症,其包括化疗引起的脱发、斑秃、雄激素性脱发和休止期脱发。

著录项

  • 公开/公告号CN102202659A

    专利类型发明专利

  • 公开/公告日2011-09-28

    原文格式PDF

  • 申请/专利权人 朱利亚尼股份公司;

    申请/专利号CN200980143229.8

  • 申请日2009-10-30

  • 分类号A61K31/047;A61K31/7048;A61K31/13;A61P17/14;A61P17/16;

  • 代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司;

  • 代理人申基成

  • 地址 意大利米兰

  • 入库时间 2023-12-18 03:30:17

法律信息

  • 法律状态公告日

    法律状态信息

    法律状态

  • 2018-10-23

    未缴年费专利权终止 IPC(主分类):A61K31/047 授权公告日:20140416 终止日期:20171030 申请日:20091030

    专利权的终止

  • 2014-04-16

    授权

    授权

  • 2011-11-23

    实质审查的生效 IPC(主分类):A61K31/047 申请日:20091030

    实质审查的生效

  • 2011-09-28

    公开

    公开

说明书

发明领域

本发明涉及化合物的用途,该化合物已经被发现在抑制胱天蛋白酶-3上是有活性的,且因此用于在疾病和机能障碍的治疗中通过防止程序性细胞死亡控制凋亡,该疾病和机能障碍特征在于调节凋亡的物理机制的缺陷和因而导致的早期细胞死亡。

现有技术

这些机能障碍之一通常是脱发。毛囊的生命周期基本上由三个连续的阶段表示:生长期(生长)、退化期(内卷)和休止期(静息阶段)。在最后的阶段结束时,循环再次开始。这一现象的生物学基础在于囊的干细胞在交替阶段退出其静止状态的能力。在囊生长和头发产生的过程中,调节增殖、分化和存活的生长因子的活性居支配地位。相反,退化阶段特征在于囊细胞中诱导凋亡的分子途径的激活。

毛囊中不同的细胞群对凋亡现象具有差别的敏感性。具体地说,上皮细胞和黑素细胞是最敏感的,而真皮成纤维细胞、一些角质化细胞和选择存活的一些黑素细胞似乎更有抵抗力。毛发的生命周期及其发展取决于调节囊的上皮细胞和间质细胞之间的交流信号的生长因子。这些分子因子属于以下蛋白家族:BMP(骨形态发生蛋白)、TGF-β、EGF、FGF、IGF、神经营养因子、TNF和Wnt。

凋亡,也称作程序性细胞死亡,是在基因水平上被调节并且在组织内环境稳定中起关键作用的复杂的生物学过程,其在组织内环境稳定中对抗由生长因子施加的增殖(有丝分裂的)行为。根据形态学观点,凋亡中的细胞经历体积的快速减小,伴随凝集和丧失与周围细胞的接触。在核水平,观察到解聚、膜破裂,以及染色质凝集和碎裂成约200个碱基对的片段。

胱天蛋白酶催化酶是凋亡过程的激活和进行必要的蛋白组分。已经在人中鉴定了10种胱天蛋白酶(实际上,它们从1至10被编号)。胱天蛋白酶是催化酶,其发挥蛋白酶活性并作为象征凋亡的细胞分解中的效应物和作为由促凋亡信号激活之后的这一现象的启动物起作用。

胱天蛋白酶-3(也称为CPP32、Yama或凋亡酶)是凋亡的主要效应物之一。

在静止条件下,在大多数细胞中,胱天蛋白酶-3以非活性的形式(原酶)存在,其在促凋亡刺激后被胱天蛋白酶-8或胱天蛋白酶-9激活。这取决于细胞接受的凋亡刺激的类型。因此认为凋亡具有调节毛囊退化的核心作用(Effects of finasteride on apoptosis and regulation of the human hair cycle(非那雄胺对凋亡和人毛发周期的调节的影响),Keane等人,Journal of Cutaneous Medicine and Surgery,第6卷,第1期,2002年1月)。

发明概述

令人惊奇地,现在发现一些化合物,单独使用和组合使用,可具有对胱天蛋白酶-3的抑制效果,具有强的抗凋亡活性并可以对抗脱发。

根据本发明,实际上,具备特定的胱天蛋白酶-3抑制活性的这些化合物的主要应用与特征为过量的细胞周转的头皮病症有关,如化疗引起的脱发、斑秃、雄激素性脱发和休止期脱发。

发明详述

在这一考虑方面,本发明提供了玉米黄素和/或芦丁本身或者与亚精胺组合的玉米黄素和/或芦丁作为药物、食物或化妆品组合物中的活性成分的用途,该组合物适合于抑制胱天蛋白酶-3酶活性并因此对于其中这种抑制效果有用的每种适应症而言通过防止程序性细胞死亡控制凋亡。特别提及通过胱天蛋白酶抑制来治疗人脱发。

本发明还涉及适合于抑制胱天蛋白酶-3酶的活性并因此通过防止程序性细胞死亡控制凋亡的药物、食物或化妆品组合物,其特征在于包含玉米黄素和/或芦丁本身或者与亚精胺组合的玉米黄素和/或芦丁作为与用于局部或全身(优选口服)施用的每种适当的赋形剂一起配制的活性成分。

本说明书剩余部分报道的实验性研究实际上已经令人惊奇地显示:通过使用根据本发明的化合物以相关的方式可能获得胱天蛋白酶-3的凋亡活性的抑制。

因此根据本发明的这种药物、食物或化妆品组合物的适应症主要是治疗以过量的细胞周转为特征的头皮病症,其包括化疗引起的脱发、斑秃、雄激素性脱发和休止期脱发。

本发明涉及化合物玉米黄素或芦丁单独地或彼此相配、各自与亚精胺相配或二者都与亚精胺结合用作活性成分的用途。

在一种实施方式中,本发明的组合物包含玉米黄素或芦丁。

在不同的实施方式中,本发明的组合物包含玉米黄素和芦丁。在相应的实施方式中,本发明的组合物包含2mg的玉米黄素和2.5mg的芦丁。

在一个优选的实施方式中,本发明的组合物包含玉米黄素、芦丁和亚精胺。在相应的优选实施形式中,本发明的组合物包含对应的约8∶5∶1的重量关系的玉米黄素、芦丁和亚精胺。在另外的优选实施形式中,本发明的组合物包含对应的约4∶5∶1的重量关系的玉米黄素、芦丁和亚精胺。

在不同的实施方式中,本发明的组合物包含由芦丁和亚精胺组成的活性成分。在相应的实施方式中,本发明的组合物包含约5∶1的重量关系的芦丁和亚精胺。

在不同的实施方式中,本发明的组合物包含玉米黄素和亚精胺。在相应的实施方式中,本发明的组合物包含约4∶1的重量关系的玉米黄素和亚精胺。

在一个实施方式中,本发明的组合物包含用于局部施用到头皮的赋形剂。合适的浓度选自:0.0005-1%w/w玉米黄素、0.0005-1%w/w芦丁和0.0001-1%w/w亚精胺盐酸盐。

在不同的实施方式中,本发明的组合物包含用于全身施用优选口服的赋形剂。在优选的实施方式中,用于口服使用的组合物(包括片剂)包含2mg玉米黄素、2.50mg芦丁和0.50mg亚精胺三盐酸盐。

以下实施例示例说明本发明而决非以任何方式限制其范围。

实施例1

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺、给硫化合物(含硫氨基酸、甲基磺酰甲烷)、维生素和矿物质的用于口服使用的片剂中的膳食补充剂。

每片包含:

甲硫氨酸……………………………………………300mg

亚精胺三盐酸盐……………………………………0.5mg

芦丁…………………………………………………2.5mg

玉米黄素……………………………………………2mg

泛酸钙………………………………………………9mg

d-生物素……………………………………………0.05mg

氨基酸螯合锌………………………………………37.5mg(相当于7.5mg的锌)

氨基酸螯合铜………………………………………12mg(相当于1.2mg的铜)

维生素C(抗坏血酸)……………………………… 90mg

维生素B6盐酸盐……………………………………2.421mg(相当于2mg的吡哆醇).

维生素E乙酸酯(dl-α生育酚)……………………15mg

叶酸0.3mg

微晶纤维素…………………………………………60-150mg

二水合磷酸氢钙……………………………………60-150mg

羟丙基甲基纤维素…………………………………50-100mg

阿拉伯胶……………………………………………2-20mg

硬脂酸镁……………………………………………5-9mg

二氧化硅……………………………………………2.50-8mg

黄色氧化铁E172……………………………………0.1-0.3mg

叶绿素铜……………………………………………0.4-0.8mg

二氧化钛……………………………………………1.5-3.5mg

硬脂酸………………………………………………1-2mg

乙基纤维素…………………………………………2-3mg

水解明胶……………………………………………15-17mg

实施例2

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的硬胶囊中的膳食补充剂。

每个胶囊包含:

亚精胺三盐酸盐……………………………………0.5mg

芦丁…………………………………………………2.5mg

玉米黄素……………………………………………2mg

微晶纤维素…………………………………………100-150mg

二水合磷酸氢钙……………………………………100-150mg

硬脂酸镁……………………………………………3-6mg

二氧化硅……………………………………………2.5-5mg

天然明胶(包装)……………………………………适量

实施例3

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺、大豆异黄酮、余甘果(Emblica officinalis)的干燥提取物、白藜芦醇、维生素和矿物质的用于口服使用的片剂中的膳食补充剂。

每片包含:

大豆异黄酮…………………………………………40mg

泛酸钙………………………………………………9mg

d-生物素……………………………………………0.5-0.15mg

亚精胺三盐酸盐……………………………………0.5mg

芦丁…………………………………………………2.5mg-12mg

余甘果的干燥提取物………………………………100mg

白藜芦醇……………………………………………0.5mg

玉米黄素……………………………………………2mg

氨基酸螯合锌………………………………………37.5mg(相当于7.5mg的锌)

氨基酸螯合铜………………………………………12mg(相当于1.2mg的铜)

叶酸0.2-0.3mg

微晶纤维素…………………………………………60-150mg

二水合磷酸氢钙……………………………………100-300mg

羟丙基甲基纤维素…………………………………40-120mg

木薯糊精……………………………………………40-100mg

阿拉伯胶……………………………………………2-20mg

山嵛酸甘油酯………………………………………5-10mg

二氧化硅……………………………………………2.5-10mg

黄色氧化铁E172……………………………………0.1-0.3mg

红氧化铁E172………………………………………0.1-0.3mg

二氧化钛……………………………………………1.5-3.5mg

硬脂酸………………………………………………1-2mg

实施例4

含有给硫化合物(甲基磺酰甲烷)的碱和玉米黄素的即用非泡腾颗粒。

每剂包含:

甲基磺酰甲烷………………………………………200mg

玉米黄素……………………………………………2mg

麦芽糖醇粉末………………………………………100-300mg

羟基乙酸淀粉钠……………………………………100-300mg

阿拉伯胶……………………………………………100-500mg

山梨醇粉末…………………………………………5-9mg

丁磺氨钾……………………………………………0.5-1.5mg

阿司帕坦……………………………………………0.25-1.25mg

硬脂富马酸钠………………………………………10-30mg

调味剂………………………………………………适量

实施例5

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺、L-精氨酸、匍匐筋骨草(Ajuga reptans)、槲皮素(Quercetin)、维生素和矿物质的用于口服使用的膳食补充剂片剂。

每片包含:

芦丁…………………………………………………2.5mg

玉米黄素……………………………………………2mg

亚精胺三盐酸盐……………………………………0.5mg

d-泛酸钙……………………………………………9mg

d-生物素……………………………………………0.15mg

槲皮素………………………………………………0.9mg

琉璃苣油(ω-6多不饱和脂肪酸)…………………40-100mg

芦丁…………………………………………………3-12mg

L-精氨酸盐酸盐……………………………………242mg

匍匐筋骨草的干燥提取物…………………………5mg

氨基酸螯合锌………………………………………37.5mg(相当于7.5mg的锌)

氨基酸螯合铜………………………………………12mg(相当于1.2mg的铜)

木薯糊精……………………………………………40-100mg

微晶纤维素…………………………………………130-200mg

二水合磷酸氢钙……………………………………50-200mg

羟丙基甲基纤维素…………………………………40-100mg

脂肪酸单甘油酯和二甘油酯………………………5-10mg

二氧化硅……………………………………………5-10mg

硬脂酸………………………………………………1-2mg

二氧化钛……………………………………………1.5-3.5mg

红色氧化铁…………………………………………0.1-0.3mg

核黄素(着色剂)……………………………………0.1-0.3mg

实施例6

含有乳酸和用于再平衡头皮脱落的营养素的用于口服使用的片剂中的膳食补充剂。

每片包含:

芦丁…………………………………………………2.5mg

玉米黄素……………………………………………2mg

鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)…… 109cfu/片(十亿cfu/g)

不溶性食物纤维……………………………………20-40mg

菊粉…………………………………………………20-40mg

甲硫氨酸……………………………………………200mg

维生素B5(泛酸钙)…………………………………9mg

维生素B6盐酸盐……………………………………2.421mg(相当于2mg的吡哆醇).

生物素………………………………………………0.23mg

维生素A…………………………………………… 1200mcg

维生素B2(核黄素)…………………………………1.60mg

匍匐筋骨草叶的干燥提取物………………………2.5mg

氨基酸螯合锌………………………………………37.5mg(相当于7.5mg的锌)

维生素C(抗坏血酸)……………………………… 90mg

维生素E乙酸酯(dl-α生育酚)……………………15mg

硒酵母………………………………………………15mg(相当于30mcg的硒)

磷酸三钙……………………………………………28-32mg

微晶纤维素…………………………………………100-200mg

无水磷酸氢钙………………………………………50-100mg

硬脂酸镁……………………………………………6-10mg

二氧化硅……………………………………………4-10mg

实施例7

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺的定型凝胶。

INCI成分名称………………………………………%w/w

聚丙烯酸酯-14…………………………………… 0.7-2

羟丙基瓜尔胶………………………………………0.5-5

羟甲基甘氨酸钠……………………………………0.1-1

二苯甲酮-4…………………………………………0.1-3

EDTA四钠……………………………………………0.1-0.8

牛磺酸………………………………………………0.01-0.08

泛酸钙………………………………………………0.01-0.05

苯丙素含量>50%的匍匐筋骨草提取物…………0.001-0.1

玉米黄素……………………………………………0.001-0.1

芦丁…………………………………………………0.005-0.05

亚精胺盐酸盐………………………………………0.001-0.05

生物素………………………………………………0.0001-0.05

水……………………………………………………适量至100

实施例8

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的强化无气摩丝。

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………9.5-20

苎麻(BOEHMERIA NIPONONIVEA)叶提取物.1-5.5

牛磺酸………………………………………………1-5.5

甘油…………………………………………………1-3.5

橄榄油钠去垢剂……………………………………0.5-2

泛酸钙………………………………………………0.1-2

生育酚(α、β、γ)………………………………0.1-2

聚季铵盐-16……………………………………… 0.02-1

EDTA二钠……………………………………………0.02-0.08

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.02-0.05

亚精胺盐酸盐………………………………………0.01-0.05

玉米黄素……………………………………………0.1-0.5

芦丁…………………………………………………0.1-0.5

焦亚硫酸钾…………………………………………0.01-0.05

葡萄(VITIS VINIFERA)……………………………0.01-0.05

生物素………………………………………………0.002-0.05

柠檬酸………………………………………………0.1-0.3

水……………………………………………………适量至100

实施例9

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的强化洗发液。

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………10.5-20

胡桃(Juglans regia)提取物…………………… 1-4.5

PEG-40氢化蓖麻油…………………………………0.5-3

泛酸钙………………………………………………0.1-0.5

香料…………………………………………………0.1-0.5

EDTA二钠……………………………………………0.05-0.1

柠檬酸………………………………………………0.05-0.1

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.05-0.1

亚精胺盐酸盐………………………………………0.01-0.05

玉米黄素……………………………………………0.1-0.3

芦丁…………………………………………………0.1-0.5

生物素………………………………………………0.003-0.05

卵磷脂………………………………………………0.002-0.005

聚山梨酯80…………………………………………0.001-0.005

水……………………………………………………适量至100

实施例10

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的修复调理护发剂。

INCI成分名称………………………………………%w/w

棕榈醇………………………………………………1.5-5.5

二甲基硅油…………………………………………3-4.5

硬脂酸甘油酯………………………………………4-5.5

C12-13烃基乳酸酯…………………………………1.5-3

西曲氯铵……………………………………………1-3.5

PEG-100硬脂酸酯………………………………… 1-3.5

聚二甲基硅氧烷醇…………………………………1-2.5

木糖醇………………………………………………1-2.5

苯氧乙醇……………………………………………0.5-1

丙二醇………………………………………………0.5-1

羟乙基纤维素………………………………………0.5-1

泛醇…………………………………………………0.5-1

香料…………………………………………………0.5-1

三甲基硅烷基氨端二甲基聚硅氧烷………………0.2-1

对羟基苯甲酸甲酯…………………………………0.1-1

EDTA二钠……………………………………………0.1-1

丁二醇………………………………………………0.1-1

羟苯乙酯……………………………………………0.01-0.05

乳酸…………………………………………………0.01-0.05

对羟苯甲酸丙酯……………………………………0.01-0.05

泛酸钙………………………………………………0.001-0.005

玉米黄素……………………………………………0.0005-0.01

芦丁…………………………………………………0.0005-0.01

亚精胺盐酸盐………………………………………0.0001-0.005

生物素………………………………………………0.00001-0.0005

水……………………………………………………适量至100

实施例11

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的抗脱发膜凝胶。

INCI成分名称………………………………………%w/w

甘油…………………………………………………1.5-4.5

“丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物”………… 1-5.5

环戊硅氧烷…………………………………………1-5.5

苯氧乙醇……………………………………………0.1-0.8

香料…………………………………………………0.1-0.5

聚硅氧烷季铵盐-15……………………………… 0.1-0.5

生育酚乙酸酯………………………………………0.1-0.5

二甲基硅油…………………………………………0.1-0.3

对羟基苯甲酸甲酯…………………………………0.1-0.5

甘草酸铵……………………………………………0.1-0.5

甲氧基肉桂酸乙基己酯……………………………0.05-0.1

EDTA二钠……………………………………………0.05-0.1

羟苯乙酯……………………………………………0.02-0.05

月桂酸甘油酯………………………………………0.02-0.05

泛酸钙………………………………………………0.02-0.05

对羟苯甲酸丙酯……………………………………0.02-0.05

玉米黄素……………………………………………0.001-0.1

芦丁…………………………………………………0.01-0.1

亚精胺盐酸盐………………………………………0.001-0.005

生物素………………………………………………0.0001-0.005

水……………………………………………………适量至100

实施例12

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的强化香波。

INCI成分名称……………………………………… %w/w

月桂醇聚醚硫酸酯镁……………………………… 2-8.5

月桂酰肌氨酸钠…………………………………… 2-5.5

月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠…………………… 1-5.5

PEG-200氢化的棕榈油酸甘油酯……………………1-5.5

椰油酸单异丙醇酰胺……………………………… 1-5.5

甘油………………………………………………… 0.5-1

香料………………………………………………… 0.5-1

乙二醇二硬脂酸酯………………………………… 0.5-1

柠檬酸……………………………………………… 0.5-1

月桂醇聚醚-7……………………………………… 0.5-1

PEG-7椰油酸甘油酯…………………………………0.5-1

甜菜碱……………………………………………… 0.5-1

月桂基甲基葡糖醇聚醚-10羟丙基二甲基氯化铵…0.5-1

聚季铵盐-10…………………………………………0.2-0.5

羟甲基甘氨酸钠…………………………………… 0.2-0.5

十一碳烯酰基水解小麦蛋白钾…………………… 0.2-0.5

EDTA四钠…………………………………………… 0.2-0.5

泛醇………………………………………………… 0.2-0.5

聚硅氧烷季铵盐-15…………………………………0.1-0.5

丝氨基酸…………………………………………… 0.1-0.5

C11-C15链烷醇聚醚-9………………………………0.03-0.06

橄榄油钠去垢剂…………………………………… 0.03-0.06

泛酸钙……………………………………………… 0.01-0.05

BHA…………………………………………………… 0.01-0.05

玉米黄素………………………………………………0.001-0.01

芦丁……………………………………………………0.001-0.01

亚精胺盐酸盐…………………………………………0.001-0.01

生物素…………………………………………………0.0001-0.005

水………………………………………………………适量至100

实施例13

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺和大豆异黄酮的定型凝胶

INCI成分名称…………………………………………%w/w

聚丙烯酸酯-14……………………………………… 0.7-2

羟丙基瓜尔胶…………………………………………0.5-5

羟甲基甘氨酸钠………………………………………0.1-1

二苯甲酮-4……………………………………………0.1-3

EDTA四钠………………………………………………0.1-0.8

牛磺酸…………………………………………………0.01-0.08

泛酸钙…………………………………………………0.01-0.05

苯丙素含量>50%的匍匐筋骨草细胞培养提取物…0.001-0.1

玉米黄素………………………………………………0.001-0.1

芦丁……………………………………………………0.005-0.02

亚精胺盐酸盐…………………………………………0.001-0.05

大豆异黄酮……………………………………………0.001-0.5

生物素…………………………………………………0.0001-0.001

水………………………………………………………适量至100

实施例14

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺和大豆异黄酮的强化无气摩丝。

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………9.5-20

苎麻叶提取物………………………………………1-5.5

牛磺酸………………………………………………1-5.5

甘油…………………………………………………1-3.5

橄榄油钠去垢剂……………………………………0.5-2

泛酸钙………………………………………………0.1-2

生育酚(α、β、γ)………………………………0.1-2

聚季铵盐-16……………………………………… 0.02-1

EDTA二钠……………………………………………0.02-0.08

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.02-0.05

亚精胺盐酸盐………………………………………0.1-1

玉米黄素……………………………………………0.1-1

芦丁…………………………………………………0.1-1

焦亚硫酸钾…………………………………………0.01-0.05

葡萄…………………………………………………0.01-0.05

生物素………………………………………………0.002-0.05

大豆异黄酮…………………………………………0.001-0.5

柠檬酸………………………………………………0.1-0.3

水……………………………………………………适量至100

实施例15

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺和大豆异黄酮的强化洗发液

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………10.5-20

胡桃提取物…………………………………………1-4.5

PEG-40氢化蓖麻油…………………………………0.5-3

泛酸钙………………………………………………0.1-0.5

香料…………………………………………………0.1-0.5

EDTA二钠……………………………………………0.05-0.1

柠檬酸………………………………………………0.05-0.1

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.05-0.1

亚精胺盐酸盐………………………………………0.01-0.05

玉米黄素……………………………………………0.1-1

芦丁…………………………………………………0.1-1

生物素………………………………………………0.003-0.05

卵磷脂………………………………………………0.002-0.005

聚山梨酯80…………………………………………0.001-0.005

大豆异黄酮…………………………………………0.001-0.5

水……………………………………………………适量至100

实施例16

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺和大豆异黄酮的修护护发剂。

INCI成分名称………………………………………%w/w

棕榈醇………………………………………………1.5-5.5

二甲基硅油…………………………………………3-4.5

硬脂酸甘油酯………………………………………4-5.5

C12-13烃基乳酸酯…………………………………1.5-3

西曲氯铵……………………………………………1-3.5

PEG-100硬脂酸酯………………………………… 1-3.5

聚二甲基硅氧烷醇…………………………………1-2.5

木糖醇………………………………………………1-2.5

苯氧乙醇……………………………………………0.5-1

丙二醇………………………………………………0.5-1

羟乙基纤维素………………………………………0.5-1

泛醇…………………………………………………0.5-1

香料…………………………………………………0.5-1

三甲基硅烷基氨端二甲基聚硅氧烷………………0.2-1

植烷三醇……………………………………………0.1-1

对羟基苯甲酸甲酯…………………………………0.1-1

EDTA二钠……………………………………………0.1-1

丁二醇………………………………………………0.1-1

羟苯乙酯……………………………………………0.01-0.05

乳酸…………………………………………………0.01-0.05

对羟苯甲酸丙酯……………………………………0.01-0.05

聚甘油-3-二硬脂酸酯…………………………… 0.01-0.05

泛酸钙………………………………………………0.001-0.005

玉米黄素……………………………………………0.0005-0.001

芦丁…………………………………………………0.0005-0.001

大豆异黄酮…………………………………………0.001-0.5

亚精胺盐酸盐………………………………………0.0001-0.005

生物素………………………………………………0.00001-0.0005

水……………………………………………………适量至100

实施例17

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺和大豆异黄酮的抗脱发膜凝胶

INCI成分名称………………………………………%w/w

甘油…………………………………………………1.5-4.5

丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物……………… 1-5.5

环戊硅氧烷…………………………………………1-5.5

苯氧乙醇……………………………………………0.1-0.8

香料…………………………………………………0.1-0.5

聚硅氧烷季铵盐-15……………………………… 0.1-0.5

生育酚乙酸酯………………………………………0.1-0.5

二甲基硅油…………………………………………0.1-0.3

对羟基苯甲酸甲酯…………………………………0.1-0.5

甘草酸铵……………………………………………0.1-0.5

甲氧基肉桂酸乙基己酯……………………………0.05-0.1

EDTA二钠……………………………………………0.05-0.1

羟苯乙酯……………………………………………0.02-0.05

月桂酸甘油酯………………………………………0.02-0.05

泛酸钙………………………………………………0.02-0.05

对羟苯甲酸丙酯……………………………………0.02-0.05

玉米黄素…………………………………………… 0.001-0.01

芦丁………………………………………………… 0.01-0.1

大豆异黄酮………………………………………… 0.001-0.5

亚精胺盐酸盐……………………………………… 0.0001-0.005

生物素……………………………………………… 0.0001-0.005

水…………………………………………………… 适量至100

实施例18

含有玉米黄素、芦丁、亚精胺和大豆异黄酮的强化香波

INCI成分名称……………………………………… %w/w

月桂醇聚醚硫酸酯镁……………………………… 2-8.5

月桂酰肌氨酸钠…………………………………… 2-5.5

月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠…………………… 1-5.5

PEG-200氢化棕榈油酸甘油酯……………………  1-5.5

椰油酸单异丙醇酰胺……………………………… 1-5.5

甘油………………………………………………… 0.5-1

香料………………………………………………… 0.5-1

乙二醇二硬脂酸酯………………………………… 0.5-1

柠檬酸……………………………………………… 0.5-1

月桂醇聚醚-7……………………………………… 0.5-1

PEG-7椰油酸甘油酯…………………………………0.5-1

甜菜碱……………………………………………… 0.5-1

月桂基甲基葡糖醇聚醚-10羟丙基二甲基氯化铵…0.5-1

聚季铵盐-10…………………………………………0.2-0.5

羟甲基甘氨酸钠……………………………………0.2-0.5

十一碳烯酰基水解小麦蛋白钾……………………0.2-0.5

EDTA四钠……………………………………………0.2-0.5

泛醇…………………………………………………0.2-0.5

聚硅氧烷季铵盐-15……………………………… 0.1-0.5

丝氨基酸……………………………………………0.1-0.5

泛酸钙………………………………………………0.01-0.05

月桂醇聚醚-4………………………………………0.01-0.05

BHA………………………………………………… 0.01-0.05

玉米黄素……………………………………………0.001-0.01

芦丁…………………………………………………0.001-0.01

亚精胺盐酸盐………………………………………0.001-0.01

大豆异黄酮…………………………………………0.001-0.5

生物素………………………………………………0.0001-0.005

水……………………………………………………适量至100

实施例19

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的强化香波。

INCI成分名称………………………………………%w/w

月桂醇聚醚硫酸酯镁………………………………2-8.5

月桂酰肌氨酸钠……………………………………2-5.5

月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠……………………1-5.5

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯………………… 1-5.5

PEG-200氢化棕榈油酸甘油酯…………………… 1-5.5

椰油酸单异丙醇酰胺……………………………… 0.5-1

甘油………………………………………………… 0.5-1

香料………………………………………………… 0.5-1

乙二醇二硬脂酸酯………………………………… 0.5-1

柠檬酸……………………………………………… 0.5-1

月桂醇聚醚-7……………………………………… 0.5-1

PEG-7椰油酸甘油酯…………………………………0.5-1

甜菜碱……………………………………………… 0.5-1

月桂基甲基葡糖醇聚醚-10羟丙基二甲基氯化铵…0.2-0.5

聚季铵盐-10…………………………………………0.2-0.5

羟甲基甘氨酸钠…………………………………… 0.2-0.5

十一碳烯酰基水解小麦蛋白钾…………………… 0.2-0.5

EDTA四钠…………………………………………… 0.2-0.5

泛醇………………………………………………… 0.1-0.5

聚硅氧烷季铵盐-15…………………………………0.1-0.5

丝氨基酸…………………………………………… 0.01-0.05

泛酸钙……………………………………………… 0.01-0.05

月桂醇聚醚-4……………………………………… 0.01-0.05

BHA……………………………………………………0.001-0.01

玉米黄素…………………………………………… 0.001-0.01

芦丁………………………………………………… 0.001-0.01

亚精胺盐酸盐……………………………………… 0.001-0.05

生物素……………………………………………… 0.0001-0.005

水…………………………………………………… 适量至100

实施例20

含有玉米黄素、芦丁和亚精胺的强化香波。

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………10.5-20

胡桃提取物1-4.5

表没食子儿茶素-3-没食子酸酯………………… 0.5-3

PEG-40氢化蓖麻油…………………………………0.1-0.5

泛酸钙………………………………………………0.1-0.5

香料…………………………………………………0.05-0.1

EDTA二钠……………………………………………0.05-0.1

柠檬酸………………………………………………0.05-0.1

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.05-0.1

亚精胺盐酸盐………………………………………0.1-0.3

玉米黄素……………………………………………0.1-0.5

芦丁…………………………………………………0.003-0.05

生物素………………………………………………0.002-0.05

卵磷脂………………………………………………0.001-0.05

聚山梨酯80…………………………………………0.001-0.05

大豆异黄酮…………………………………………0.001-0.5

水……………………………………………………适量至100

实施例21

含有玉米黄素和亚精胺的强化香波。

INCI成分名称……………………………………… %w/w

月桂醇聚醚硫酸酯镁……………………………… 2-8.5

月桂酰肌氨酸钠…………………………………… 2-5.5

月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠…………………… 1-5.5

PEG-200氢化棕榈油酸甘油酯………………………1-5.5

椰油酸单异丙醇酰胺……………………………… 1-5.5

甘油………………………………………………… 0.5-1

香料………………………………………………… 0.5-1

乙二醇二硬脂酸酯………………………………… 0.5-1

柠檬酸……………………………………………… 0.5-1

月桂醇聚醚-7……………………………………… 0.5-1

PEG-7椰油酸甘油酯…………………………………0.5-1

甜菜碱……………………………………………… 0.5-1

月桂基甲基葡糖醇聚醚-10羟丙基二甲基氯化铵…0.5-1

聚季铵盐-10…………………………………………0.2-0.5

羟甲基甘氨酸钠…………………………………… 0.2-0.5

十一碳烯酰基水解小麦蛋白钾…………………… 0.2-0.5

EDTA四钠…………………………………………… 0.2-0.5

泛醇………………………………………………… 0.2-0.5

聚硅氧烷季铵盐-15…………………………………0.1-0.5

丝氨基酸…………………………………………… 0.1-0.5

泛酸钙……………………………………………… 0.01-0.05

月桂醇聚醚-4……………………………………… 0.01-0.05

BHA……………………………………………………0.01-0.05

玉米黄素……………………………………………0.001-0.01

亚精胺盐酸盐………………………………………0.001-0.01

芳樟醇………………………………………………0.001-0.01

生物素………………………………………………0.001-0.005

水……………………………………………………适量至100

实施例22

含有芦丁和亚精胺(不含玉米黄素)的强化无气摩丝。

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………9.5-20

苎麻叶提取物………………………………………1-5.5

牛磺酸………………………………………………1-5.5

甘油…………………………………………………1-3.5

橄榄油钠去垢剂……………………………………0.5-2

泛酸钙………………………………………………0.1-2

生育酚(α、β、γ)………………………………0.1-2

聚季铵盐-16……………………………………… 0.02-1

EDTA二钠……………………………………………0.02-0.08

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.02-0.05

亚精胺盐酸盐………………………………………0.01-0.5

芦丁…………………………………………………0.1-1

焦亚硫酸钾…………………………………………0.1-0.5

葡萄…………………………………………………0.01-0.05

生物素………………………………………………0.002-0.05

柠檬酸………………………………………………0.1-0.3

水……………………………………………………适量至100

实施例23

含有玉米黄素和芦丁的强化洗发液。

INCI成分名称………………………………………%w/w

乙醇…………………………………………………10.5-20

胡桃提取物…………………………………………1-4.5

PEG-40氢化蓖麻油…………………………………0.5-3

泛酸钙………………………………………………0.1-0.5

香料…………………………………………………0.1-0.5

EDTA二钠……………………………………………0.05-0.1

柠檬酸………………………………………………0.05-0.1

匍匐筋骨草叶提取物………………………………0.05-0.1

玉米黄素……………………………………………0.01-0.5

芦丁…………………………………………………0.1-0.3

生物素………………………………………………0.001-0.05

卵磷脂………………………………………………0.002-0.005

聚山梨酯80…………………………………………0.002-0.005

大豆异黄酮…………………………………………0.001-0.5

水……………………………………………………适量至100

附图简述

现在参照所附图表的图1至4描述关于本发明的效果的实验性研究。

这些显示在本发明的活性成分的存在下有关胱天蛋白酶-3的凋亡活性的变化百分比的图形,如下面详细描述的。

图形中的缩写在以下表A中定义。

实验性研究

材料和方法

胱天蛋白酶-3的活性

已经通过使用比色试验ApoTargetTM胱天蛋白酶-3/CPP32以DEVD-pNA作为底物(BioSource International,Camarillo,CA)评价胱天蛋白酶-3的活性。DEVD-pNA由生色团基团(p-硝基苯胺(p-NA)和合成的四肽(DEVD-Asp-Glu-Val-Asp)组成,其表示由胱天蛋白酶-3催化的蛋白水解切断的共有序列。通过根据由制造商详细说明的说明书,使用对于每一样品相等的总蛋白量(200μg)进行该试验。

双重试验每一样品。通过用自动分光计对96-孔板(MPT Reader DV990 BVG)的每个孔进行双重读数测量405nm的吸光度(在图中,ABS 405nm)来评价活性。

细胞裂解

细胞裂解是应用于提取待分析的培养细胞中的所有蛋白的技术。存在各种裂解方案:在此描述的实验性试验中使用的一种方案包括使用高度变性的缓冲液(裂解缓冲液,在用于测试胱天蛋白酶-3活性的试剂盒内提供)。用各种活性成分孵育之后,将裂解缓冲液放置到细胞板上,然后在细胞层上直接使用刮具帮助收集可能的最大量。然后通过在冰(4℃)上孵育10分钟改进蛋白提取。通过在10,000×g离心1分钟沉淀细胞碎片。将裂解物回收并在-80℃冷冻。

蛋白测定:Lowry-Ciocalteau方法

使用分光计通过测定底物的单色光的吸光度确定蛋白浓度。这个值是光束遇到的分子数目的函数,其进而取决于两个因素:光通过的溶液的厚度(通常使用一厘米厚度的比色杯)和被检测的物质的浓度。为了进行测定,建立校准线,其中报告了在标准测定条件下吸光度作为已知量的蛋白的函数的变化。无实验误差时点应当位于通过原点的线上。通过将未知样品的吸光度值放在这一标准曲线的Y轴上,可能在X轴上读出检测的样品的相应浓度。对于样品和标准线使用重复。使用BSA建立标准线。

在Cu2+离子的存在下在Folin-Ciocalteau试剂与蛋白酪氨酸的醇基团之间的反应的产物的605nm波长处进行分光光度计测量的吸光度的读数,Folin-Ciocalteau试剂为钨酸、钼酸和磷酸的钠盐溶液。形成颜色的化学基础是由铜离子产生的Folin-Ciocalteau试剂的还原。

玉米黄素、芦丁和亚精胺的抗凋亡活性的评价:胱天蛋白酶-3酶的激活的抑制

在HFDPC-c细胞(PromoCell)中研究本发明的活性成分玉米黄素、芦丁和亚精胺的抗凋亡效果,在毛囊真皮乳头生长培养基(Follicle Dermal Papilla Growth Medium)的存在下并按照制造商的说明(PromoCell)将该HFDPC-c细胞维持在培养物中。

通过使用比色测定ApoTargetTM胱天蛋白酶-3/CPP32评价胱天蛋白酶-3的活性,并通过使用上面描述的Lowry-Ciocalteau方法和BSA标准评价该蛋白的浓度。

结果

在HFDPC-c细胞中,通过该细胞与星形孢菌素(1μM)孵育24小时获得由胱天蛋白酶-3活性的提高所证明的凋亡的诱导,如图1所示。

本发明的各种活性成分的活性是通过在加入星形孢菌素(1μM)之后立即将它们按以下表A中指定的不同的浓度加到细胞培养基中来评价。在这一情况下将孵育也维持24小时。

在孵育结束时,将其中培养细胞的板放置到冰床上,在冷的PBS中洗涤一次并在裂解缓冲液中孵育。裂解之后,进行蛋白测定和胱天蛋白酶-3活性试验。

表A

胱天蛋白酶-3活性评价试验中使用的活性成分

在与活性成分孵育之后,评价对胱天蛋白酶-3活性的效果,所述活性成分如图2中所示一次一种单独地使用以及如图3(成对)和图4(三元组)所示以它们之间的不同组合使用。

在表B中报告了对于单个活性成分和它们的组合获得的胱天蛋白酶-3活性的百分比变化的数据,其与1μM星形孢菌素的100%活性相关。

在活性成分列,例如,R2表明在2.2μM的浓度的芦丁;R20表明在22μM的浓度的芦丁,且如表A中上面指明的以此类推。例如,R2+S1+Z4表明三元组合,其中芦丁以2.2μM的浓度存在;亚精胺以1μM的浓度存在;玉米黄素以80μM的浓度存在。组合R2+S1+Z4对应于芦丁=2.5mg纯的活性成分;亚精胺=0.5mg纯的活性成分;玉米黄素=4mg纯的活性成分,相对重量关系为R∶S∶Z=5∶1∶8。类似地,组合S1+R2+Z2对应于芦丁=2.5mg纯的活性成分;亚精胺=0.5mg纯的活性成分;玉米黄素=2mg纯的活性成分,相对重量关系为R∶S∶Z=5∶1∶4。

表B:

胱天蛋白酶-3活性的抑制百分比

说明:

ST=星形孢菌素

Z=玉米黄素

R=芦丁

S=亚精胺三盐酸盐

讨论

通过参照上面表B和活性的详细评价的图表,可见:

-相对于相同的浓度的单独活性成分,一些活性成分对(诸如例如,S0.1+Z4对)是更有效的且在它们的抗凋亡活性上更优异,展现了协同作用。

在试验的对中,胱天蛋白酶活性的最高%抑制值为玉米黄素+芦丁这对所记录的(参见R20+Z4提供59.05%抑制)。

-在三元组合的情况下,三元组R+S+Z的活性是特别值得注意的,因为加到R+S对的玉米黄素甚至在低浓度时以相当的方式提高%胱天蛋白酶的活性抑制,参见例如Z0.4(50.4%抑制)和Z4(59.79%抑制)与R20+S0.1这对的三元联合的情况。

因此在活性成分间观察到协同作用,甚至与其增加的浓度无关。

雄激素性脱发和休止期脱发的治疗的临床研究

原理

根据上面的评价,已经对本发明的组合物进行临床研究以评估其控制引起人脱发的毛囊中的细胞老化和凋亡过程的能力。

在诸如雄激素性脱发、休止期脱发和斑秃的毛发疾病中,构成毛囊的各种细胞组分经受由细胞控制机制的变更诱发的凋亡过程,所述细胞控制机制包括用于交换细胞信息(间隙连接)和启动DNA内的胱天蛋白酶级联的系统。

由氧化应激激发的囊真皮乳头的这种过早老化与各种具体的因素结合,且特别地与男性和女性雄激素性脱发中的囊雄激素受体的相互作用结合。

材料和方法

对在经受休止期脱发以及男性和女性雄激素性脱发的50位受治疗者(26位女性,24位男性)实施和进行开放性临床试验。

根据用于这一试验类型的标准化的入选和排除标准招募20至45岁年龄的经受雄激素性脱发和休止期脱发的健康的志愿者(不存在:内科疾病或内分泌疾病、妊娠、采用内分泌学药物或经历内分泌学治疗、同时的全身或局部毛发治疗少于六个月)。

以开放的方式通过施用根据本发明的组合物的片剂进行研究,所述组合物包含R2+S1+Z2,其对应于芦丁=2.5mg纯的活性成分;亚精胺三盐酸盐=0.5mg纯的活性成分;玉米黄素=2mg纯的活性成分,重量比例是R∶S∶Z=5∶1∶4。

每位受治疗者接受3个月的治疗所必需的剂量。

在表C中报告了受治疗者在基线招募时候的特征。

表C

  受治疗者数目  50

  年龄(平均年纪)  34±0.3  受治疗者开始脱发的年龄(平均年纪)  22±0.5  %具有雄激素性脱发家族史的受治疗者  28

临床评估

对受治疗者进行皮肤病学临床评估以确定雄激素性脱发和休止期脱发秃顶的诊断和程度,且根据以下从招募时间或基线时间开始直到中间时间和最后控制确定了改善或恶化分数:

T0=基线;

T1=中间控制

T2=最后控制

根据这种类型的大多数临床试验中使用的标准化分数进行评估:

强恶化(-3)

强改善(+3)

良好恶化(-2)

良好改善(+2)

轻度恶化(-1)

轻度改善(+1)

无变化(0)

用于临床评估的参数是:通过皮血管镜检查评估生长期的百分比,评估毛干的直径和用于评估头发从头皮脱离的程度的牵拉试验。通过皮血管镜检查技术评估生长期阶段的囊的百分比,认为皮血管镜检查方法是最可靠的且侵袭性最小。在T0、T1和T2测定毛干的直径。干直径显示雄性激素性秃顶的进展的临床状态,其中微型化是特征性症状之一。干直径也是用于确立基质的真皮乳头和上皮组分中的凋亡过程的不良应激的囊状态的指标。

生长期阶段的增加:在毛发学病变存在下,由于毛发周期时钟控制机制的改变,在毛囊中的生长期阶段趋于更短。生长期的减少决定了快速通过囊至由细胞凋亡过程诱导(主要借助胱天蛋白酶级联的诱导)的渐进的细胞死亡阶段(退化期,休止期)。

因为这一原因,在毛发治疗过程中生长期阶段的增加是使用的物质对毛囊细胞的生活的积极作用的明显指示。

最后,牵拉试验评估表明脱发的严重性,考虑了在操作者确定的牵拉之后收集的头发数量:已经与真皮层和表皮层失去附着力的头发被除去。每次牵拉除去的头发数量越大,脱发的严重性越大。每次试验牵拉的头发减少显示脱发减少。

最后,通过皮肤学检验和认为必需的任何其他检验进行任何皮肤副作用或全身副作用的评价。

结果

在以下表D中报告了在基线(T0)获得的平均数据的概括。

表D

  毛干直径(平均mm)  0.5  生长期(平均)  65%  临床评估(%改善)  牵拉试验(平均分数)  3

在以下表E中报告了在中间时间(T1)获得的平均数据的概括。

表E

  毛干直径(平均mm)  0.7  生长期(平均)  72%  临床评估(%改善)  70%  毛干直径的增加:(受治疗者数目)  35(70%)  牵拉试验(平均分数)  1

在以下表F中报告了在最后时间(T2)获得的平均数据的概括。

表F

  毛干直径(平均mm)  0.8  生长期(平均)  84%  临床评估(%改善)  88%  毛干直径的增加:(受治疗者数目)  43(86%)  牵拉试验(平均分数)  0

数据显示在接受用本发明的组合物治疗的患者中评估的所有参数的改善。

特别地:

干直径的增加,从在T0的0.5mm(平均值)的平均值到在T2的0.8mm(平均值),在统计学上是显著的,其是真皮乳头生长期阶段(干直径增加62%)的延长的刺激的指标。在86%的用本发明治疗的受治疗者中获得这一结果。同样引起兴趣的是注意到阳性应答是足够快的:70%的临床改善评估和50位受治疗者中的35位(70%)已经在T1

在这一方面,在T0治疗的受治疗者中的生长期的平均值是65%,在T1到72%(+6.9%)和在T2到84%(+22.6%)。

皮肤病学临床评估的最后判断反映获得的数据的结果。根据分数定义为强改善和良好改善的全部改善被评价在受治疗者86%的比例。如果些许的改善也被认为是阳性结果,那么受益于用本发明治疗的受治疗者的百分比达92%。临床改善评估分数在表G中报告。

表G

牵拉试验:数据已经显示在试验的50位受治疗者中的43位(86%)中脱发的急剧减少。试验的平均值在以下的表H中报告:

表H

讨论

从上面报告的临床试验获得的数据显示了被认为对于评价毛发疾病的严重性重要的参数的值得注意的改善,即:

*毛干直径的增加

*生长期阶段的改变

*皮肤病学临床改善

*牵拉试验的改善

毛干直径的增加在所治疗的86%的受治疗者中无疑是显著的,是囊状态改善和生长期阶段延长的证据,还考虑了治疗结束时生长期的囊的净增长百分比。

牵拉试验中的改善是同样明显的,在研究中评估的86%的受治疗者中从在T0分数3的平均值减少到在T2的平均值0。

最后,在治疗的患者中未检测到全身副作用。

因此,本发明的组合物表示雄激素性脱发和休止期脱发中有效的治疗方法。

为了补充上面获得和描述的临床结果,报告以下表L以比较本发明(R2+S1+Z2)上面讨论的数据与在类似临床研究中施用根据现有技术(同一申请人的EP 1469843)的组合物获得的相应的数据,现有技术的组合物仅包含0.5mg/片的亚精胺作为活性成分,在表L中识别为S1。

表L

T0=基础

T1=中间控制

T2=最后控制

这一比较显示由本发明上面描述的所有根本参数的显著改善。

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