人类C-FMS抗原结合蛋白

摘要

本发明提供一种与人类C-FMS蛋白结合的抗原结合蛋白。本发明还提供编码所述抗原结合蛋白的核酸、载体以及编码所述抗原结合蛋白的细胞。所述抗原结合蛋白可抑制C-FMS与CSF-I的结合，减少单核细胞迁移到肿瘤中并且减少肿瘤相关巨噬细胞的积累。

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2007年8月21日申请的美国临时申请案第60/957,148号以及2008年7月29日申请的美国临时申请案第61/084,588号的优先权，所述申请案都以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。

背景技术

许多人类和小鼠肿瘤细胞系都分泌细胞因子CSF-1(群落刺激因子1(ColonyStimulating Factor-1)，也称为巨噬细胞群落刺激因子，M-CSF)，而CSF-1又吸引单核细胞/巨噬细胞、促进其存活，并且通过受体c-fms(猫McDonough病毒株)活化单核细胞/巨噬细胞。肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAM)(也称为肿瘤浸润巨噬细胞(tumor infiltrating macrophage，TIM))可为构成细胞肿瘤块的多达50％的肿瘤基质的主要组分。凯利(Kelly)等人，1988，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)57：174-177；利克(Leek)等人，1994，白细胞生物学杂志(J.Leukoc，Biol.)56：423-435。在原发性人类肿瘤的调查中，存在众多有关CSF-1 mRNA表达的证据。此外，多项研究表明，较高的血清CSF-1、TAM数量或肿瘤CSF-1和/或c-fms的存在都与癌症患者预后不良相关。

TAM通过多种方式支持肿瘤生长、转移和存活，包括通过分泌PDGF、TGF-β和EGF实现的对肿瘤细胞的直接促有丝分裂活性；以及通过产生ECM降解酶支持转移(评述于利克(Leek)和哈里斯(Harris)，2002，乳腺生物学和瘤形成杂志(J.Mammary GlandBiol and Neoplasia)7：177-189，以及路易斯(Lewis)和波兰德(Pollard)，2006，癌症研究(Cancer Res)66：605-612中)。TAM支持肿瘤的另一重要方式是通过产生例如COX-2、VEGF、FGF、EGF、一氧化氮、血管生成素(angiopoietin)和MMP等多种促血管生成因子来促进肿瘤新血管形成。达诺夫(Dranoff)等人，2004，癌症自然评论(Nat.Rev.Cancer)4：11-22；麦克米肯(MacMicking)等人，1997，免疫学年鉴(Annu.Rev.Immunol.)15：323-350；曼托凡尼(Mantovani)等人，1992，今日免疫学(Immunol.Today)13：265-270。此外，CSF-1源性巨噬细胞可通过产生例如前列腺素(prostaglandin)、吲哚胺2，3双加氧酶(indolamine 2，3 dioxigenase)、一氧化氮、IL-10和TGFβ等多种因子来实现免疫抑制。麦克米肯(MacMicking)等人，1997，免疫学年鉴(Annu.Rev.Immunol.)15：323-350；布伦特(Bronte)等人，2001，免疫疗法杂志(J.Immunother.)24：431-446。

CSF-1以膜结合和可溶性细胞因子两种形式表达(塞瑞提(Cerretti)等人，1988，分子免疫学(Mol.Immunol.)25：761-770；多宾(Dobbin)等人，2005，生物信息学(Bioinformatics)21：2430-2437；王(Wong)等人，1987，生物化学药物学(Biochem.Pharmacol.)36：4325-4329)，并调控巨噬细胞和其前体的存活、增殖、趋化性(chemotaxis)和活化(博瑞提(Bourette)等人，2000，生长因子(Growth Factors)17：155-166；施捷尼(Cecchini)等人，1994，发育学(Development)120：1357-1372；汉密尔顿(Hamilton)，1997，白细胞生物学杂志(J.Leukoc.Biol.)62：145-155；赫姆(Hume)，1985，科学进展(Sci.Prog.)69：485-494；萨曼诺(Sasmono)和赫姆(Hume)，针对感染的先天性免疫反应(The innate immune response to infection)(S.考夫曼(Kaufmann，S.)，S.乔治(Gordon，S.)和R.迈兹托夫(Medzhitov，R.)编)71-94(纽约ASM出版社(ASM Press，New York)，2004)；罗斯(Ross)和沃格(Auger)，巨噬细胞(The macrophage)(B.波克(Burke，B.)和C.路易斯(Lewis，C.)编)(牛津市牛津大学出版社(Oxford UniversityPress，Oxford)，2002))。

作为c-fms原癌基因的同源受体(也称为M-CSFR、CSF-1R或CD115)是一种具有相关酪氨酸激酶活性的165kD糖蛋白，并且属于包括PDGFR-α、PDGFR-β、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Flt3和c-kit的第III类受体酪氨酸激酶家族。布鲁姆-杰森(Blume-Jensen)和汉特(Hunter)，2001，自然(Nature)411：355-365；斯奇辛格(Schlessinger)和阿尔瑞奇(Ullrich)，1992，神经元(Neuron)9：383-391；希尔(Sherr)等人，1985细胞(Cell)41：665-676；范德基尔(van der Geer)等人，1994，细胞生物学年鉴(Annu.Rev.Cell.Biol.)10：251-337。猫肉瘤病毒McDonough病毒株所携带的c-fms的致癌形式v-fms突变使其具有组成性活化蛋白质激酶活性(希尔(Sherr)等人，1985，细胞(Cell)41：665-676；卢塞尔(Roussel)和希尔(Sherr)，2003，细胞周期(Cell Cycle)2：5-6)。c-fms在正常细胞中的表达局限于骨髓单核细胞(包括单核细胞、组织巨噬细胞、库普弗细胞(Kupffer cell)、朗格汉斯细胞(Langerhans cell)、小胶质细胞(microglialcell)和破骨细胞)、造血前体细胞和滋养细胞。艾莱(Arai)等人，1999，实验医学杂志(J.Exp.Med.)190：1741-1754；戴(Dai)等人，2002，血液学(Blood)99：111-120；皮雷斯(Pixley)和斯坦利(Stanley)，2004，细胞生物学前沿(Trends Cell Biol.)14：628-638。也已在一些肿瘤细胞中证实c-fms的表达(克尔玛(Kirma)等人，2007，癌症研究(CancerRes)67：1918-1926)。关于突变型小鼠的多项体外研究和分析表明，00CSF-1是c-fms的配体(例如参看，博瑞特(Bourette)和罗瑞奇内德(Rohrschneider)，2000，生长因子(Growth Factors)17：155-166；维克特-杰德兹扎克(Wiktor-Jedrzejczak)等人，1990，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)87：4828-4832；吉田(Yoshida)等人，1990，自然(Nature)345：442-444；范伟森比克(van Wesenbeeck)和范胡尔(van Hul)，2005，真核基因表达评论(Crit.Rev.Eukaryot.Gene Expr.)15：133-162)。CSF-1与c-fms结合将诱导受体在特定位点处自体磷酸化，这将使包括PI3-K/AKT和Ras/Raf/MEK/MAPK在内的信号传导路径下游活化，而且巨噬细胞分化主要是由持久的MEK活性介导(古斯(Gosse)等人，2005，细胞信号传导(Cellular Signaling)17：1352-1362)。近来有证据表明白细胞介素-34(IL-34)也是c-fms的配体(林(Lin)等人2008，科学(Science)320：807-811)。

发明内容

本文描述结合c-fms(包括人类c-fms)的抗原结合蛋白。已发现，人类c-fms抗原结合蛋白可抑制、干扰或调节至少一种与c-fms相关的生物反应，并因此可用于改善c-fms相关疾病或病症的影响。因此某些抗原结合蛋白与c-fms结合可具有一种或多种以下活性：抑制、干扰或调节c-fms-CSF-1结合或信号传导；抑制c-fms-IL-34结合或信号传导；减少单核细胞迁移到肿瘤中；和/或减少肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的积累。

一个实施例包括用于产生c-fms受体抗原结合蛋白的表达系统(包括细胞系)，以及诊断和治疗与人类c-fms相关的疾病的方法。

一些所述经分离抗原结合蛋白包含(A)一个或多个选自由以下组成的群组的重链互补决定区(CDRH)：(i)选自由SEQ ID NO：136-147组成的群组的CDRH1；(ii)选自由SEQ ID NO：148-164组成的群组的CDRH2；(iii)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3；以及(iv)含有一个或多个总计不超过4个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)中的CDRH；(B)一个或多个选自由以下组成的群组的轻链互补决定区(CDRL)：(i)选自由SEQ ID NO：191-210组成的群组的CDRL1；(ii)选自由SEQ ID NO：211-224组成的群组的CDRL2；(iii)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3；以及(iv)含有一个或多个总计不超过4个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)中的CDRL；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。

在一个实施例中，经分离抗原结合蛋白可包含(A)的至少一个或两个上述CDRH以及(B)的至少一个或两个上述CDRL。另一方面，经分离抗原结合蛋白包括CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3。

在某些抗原结合蛋白中，(A)的上述CDRH另外选自由以下组成的群组：(i)选自由SEQ ID NO：136-147组成的群组的CDRH1；(ii)选自由SEQ ID NO：148-164组成的群组的CDRH2；(iii)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3；以及(iv)含有一个或多个不超过2个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)中的CDRH；(B)的上述CDRL选自由以下组成的群组：(i)选自由SEQ ID NO：191-210组成的群组的CDRL1；(ii)选自由SEQ ID NO：211-224组成的群组的CDRL2；(iii)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3；以及(iv)含有一个或多个不超过2个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)中的CDRL；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。

在另一实施例中，经分离抗原结合蛋白可包含(A)选自由以下组成的群组的CDRH：(i)选自由SEQ ID NO：136-147组成的群组的CDRH1；(ii)选自由SEQ ID NO：148-164组成的群组的CDRH2；和(iii)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3；(B)选自由以下组成的群组的CDRL：(i)选自由SEQ ID NO：191-210组成的群组的CDRL1；(ii)选自由SEQ ID NO：211-224组成的群组的CDRL2；和(iii)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。在一个实施例中，经分离抗原结合蛋白可包括：(A)SEQ ID NO：136-147的CDRH1、SEQ ID NO：148-164的CDRH2和SEQ ID NO：165-190的CDRH3，以及(B)SEQ ID NO：191-210的CDRL1、SEQ ID NO：211-224的CDRL2和SEQ ID NO：225-246的CDRL3。在另一实施例中，可变重链(V_H)与选自由SEQ ID NO：70-101组成的群组的氨基酸序列具有至少90％的序列一致性，和/或可变轻链(V_L)与选自由SEQ IDNO：102-135组成的群组的氨基酸序列具有至少90％的序列一致性。在另一实施例中，V_H选自由SEQ ID NO：70-101组成的群组，和/或V_L选自由SEQ ID NO：102-135组成的群组。

另一方面，提供一种与含有人类c-fms的c-fms亚结构域Ig样1-1和Ig样1-2的抗原决定基特异性结合的经分离抗原结合蛋白。

另一方面，提供一种结合c-fms的经分离抗原结合蛋白，其包含：(A)一个或多个选自由以下组成的群组的重链CDR(CDRH)：(i)与SEQ ID NO：136-147具有至少80％序列一致性的CDRH1；(ii)与SEQ ID NO：148-164具有至少80％序列一致性的CDRH2；和(iii)与SEQ ID NO：165-190具有至少80％序列一致性的CDRH3；(B)一个或多个选自由以下组成的群组的轻链CDR(CDRL)：(i)与SEQ ID NO：191-210具有至少80％序列一致性的CDRL1；(ii)与SEQ ID NO：211-224具有至少80％序列一致性的CDRL2；和(iii)与SEQ ID NO：225-246具有至少80％序列一致性的CDRL3；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。在一个实施例中，经分离抗原结合蛋白包括(A)一个或多个选自由以下组成的群组的CDRH：(i)与SEQ IDNO：136-147具有至少90％序列一致性的CDRH1；(ii)与SEQ ID NO：148-164具有至少90％序列一致性的CDRH2；和(iii)与SEQ ID NO：165-190具有至少90％序列一致性的CDRH3；(B)一个或多个选自由以下组成的群组的CDRL：(i)与SEQ ID NO：191-210具有至少90％序列一致性的CDRL1；(ii)与SEQ ID NO：211-224具有至少90％序列一致性的CDRL2；和(iii)与SEQ ID NO：225-246具有至少90％序列一致性的CDRL3；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。

另一实施例为一种结合c-fms的经分离抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白包括具有下文所述的一致序列的一个CDR或CDR组合。第A组、第B组和第C组是指由在系统发生上相关的克隆得到的序列。一方面，来自各组的CDR可以混合并且相匹配。另一方面，抗原结合蛋白包含两个或两个以上来自同一组A、B或C的CDRH。另一方面，抗原结合蛋白包含两个或两个以上来自同一组A、B或C的CDRL。另一方面，抗原结合蛋白包含来自同一组A、B或C的至少两个或三个CDRH，和/或至少两个或三个CDRL。不同组的一致序列如下：

第A组：(a)具有通式GYTX₁TSYGIS(SEQ ID NO：307)的CDRH1，其中X₁选自由F和L组成的群组；(b)具有通式WISAYNGNX₁NYAQKX₂QG(SEQ ID NO：308)的CDRH2，其中X₁选自由T和P组成的群组，并且X₂选自由L和F组成的群组；(c)具有通式X₁X₂X₃X₄X₄X₅FGEX₆X₇X₈X₉FDY(SEQ ID NO：309)的CDRH3，其中X₁选自由E和D组成的群组，X₂选自由S和Q组成的群组，X₃选自由G和无氨基酸组成的群组，X₄选自由L和无氨基酸组成的群组，X₅选自由W和G组成的群组，X₆选自由V和L组成的群组，X₇选自由E和无氨基酸组成的群组，X₈选自由G和无氨基酸组成的群组，且X₉选自由F和L组成的群组；(d)具有通式KSSX₁GVLX₂SSX₃NKNX₄LA(SEQID NO：310)的CDRL1，其中X₁选自由Q和S组成的群组，X₂选自由D和Y组成的群组，X₃选自由N和D组成的群组，且X₄选自由F和Y组成的群组；(e)具有通式WASX₁RES(SEQ ID NO：311)的CDRL2，其中X₁选自由N和T组成的群组；和(f)具有通式QQYYX₁X₂PX₃T(SEQ ID NO：312)的CDRL3，其中X₁选自由S和T组成的群组，X₂选自由D和T组成的群组，且X₃选自由F和P组成的群组。

第B组：(a)具有通式GFTX₁X₂X₃AWMS(SEQ ID NO：313)的CDRH1，其中X₁选自由F和V组成的群组，X₂选自由S和N组成的群组，且X₃选自由N和T组成的群组；(b)具有通式RIKX₁KTDGX₂TX₃DX₄AAPVKG(SEQ ID NO：314)的CDRH2，其中X₁选自由S和T组成的群组，X₂选自由G和W组成的群组，X₃选自由T和A组成的群组，且X₄选自由Y和N组成的群组；(c)具有通式X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇X₈X₉X₁₀X₁₁X₁₂X₁₃YYGX₁₄DV(SEQ ID NO：315)的CDRH3，其中X₁选自由E、D和G组成的群组，X₂选自由Y、L和无氨基酸组成的群组，X₃选自由Y、R、G和无氨基酸组成的群组，X₄选自由H、G、S和无氨基酸组成的群组，X₅选自由I、A、L和无氨基酸组成的群组，X₆选自由L、V、T、P和无氨基酸组成的群组，X₇选自由T、V、Y、G、W和无氨基酸组成的群组，X₈选自由G、V、S和T组成的群组，X₉选自由S、T、D、N和G组成的群组，X₁₀选自由G、F、P和Y组成的群组，X₁₁选自由G、Y和N组成的群组，X₁₂选自由V和Y组成的群组，X₁₃选自由W、S和Y组成的群组，且X₁₄选自由M、T和V组成的群组；(d)具有通式QASQDIX₁NYLN(SEQ IDNO：316)的CDRL1，其中X₁选自由S和N组成的群组；(e)具有通式DX₁SNLEX₂(SEQID NO：317)的CDRL2，其中X₁选自由A和T组成的群组，且X₂选自由T和P组成的群组；和(f)具有通式QQYDX₁LX₂T(SEQ ID NO：318)的CDRL3，其中X₁选自由N和D组成的群组，且X₂选自由L和I组成的群组。

第C组：(a)具有通式GFTFX₁SYGMH(SEQ ID NO：319)的CDRH1，其中X₁选自由S和I组成的群组；(b)具有通式VIWYDGSNX₁YYADSVKG(SEQ ID NO：320)的CDRH2，其中X₁选自由E和K组成的群组；(c)具有通式SSX₁X₂X₃YX₄MDV(SEQID NO：321)的CDRH3，其中X₁选自由G、S和W组成的群组，X₂选自由N、D和S组成的群组，X₃选自由Y和F组成的群组，且X₄选自由D和G组成的群组；(d)具有通式QASX₁DIX₂NX₃LN(SEQ ID NO：322)的CDRL1，其中X₁选自由Q和H组成的群组，X₂选自由S和N组成的群组，且X₃选自由F和Y组成的群组；(e)具有通式DASNLEX₁(SEQ ID NO：323)的CDRL2，其中X₁选自由T和I组成的群组；和(f)具有通式QX₁YDX₂X₃PX₄T(SEQ ID NO：324)的CDRL3，其中X₁选自由Q和R组成的群组，X₂选自由N和D组成的群组，X₃选自由L和F组成的群组，且X₄选自由F、L和I组成的群组。

在另一实施例中，上文所述的经分离抗原结合蛋白包含第一氨基酸序列，其包含至少一个CDRH；和第二氨基酸序列，其包含至少一个CDRL。在一个实施例中，所述第一与第二氨基酸序列彼此共价键结。在另一实施例中，经分离抗原结合蛋白的第一氨基酸序列包括SEQ ID NO：165-190的CDRH3、SEQ ID NO：148-164的CDRH2和SEQ IDNO：136-147的CDRH1，并且经分离抗原结合蛋白的第二氨基酸序列包含SEQ IDNO：225-246的CDRL3、SEQ ID NO：211-224的CDRL2和SEQ ID NO：191-210的CDRL1。

一方面，本文所提供的经分离抗原结合蛋白可为单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人类抗体、人类化抗体、嵌合抗体、多特异性抗体或其抗体片段。在另一实施例中，经分离抗原结合蛋白的抗体片段可为Fab片段、Fab′片段、F(ab′)₂片段、Fv片段、双功能抗体或单链抗体分子。在另一实施例中，经分离抗原结合蛋白是人类抗体，并且可为IgG1型、IgG2型、IgG3型或IgG4型。

另一方面，经分离抗原结合蛋白可与一种所提供的经分离抗原结合蛋白的抗原结合蛋白竞争结合人类c-fms的细胞外部分。在一个实施例中，经分离抗原结合蛋白当投予患者时，可降低单核细胞趋化性；抑制单核细胞迁移到肿瘤中；抑制肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞的积累；或抑制疾病组织中巨噬细胞的积累。

另一方面，还提供编码与c-fms结合的抗原结合蛋白的经分离核酸分子。在一些实例中，经分离核酸分子可操作性连接至控制序列。

另一方面，还提供表达载体，以及经所述表达载体转化或转染的宿主细胞，其包含上述编码可与c-fms结合的抗原结合蛋白的经分离核酸分子。

另一方面，还提供制备抗原结合蛋白的方法，其包括由分泌抗原结合蛋白的宿主细胞制备抗原结合蛋白的步骤。

另一方面，提供一种医药组合物，其包含至少一种所提供的上述抗原结合蛋白以及医药学上可接受的赋形剂。在一个实施例中，所述医药组合物可包含选自由放射性同位素、放射性核种、毒素或治疗性和化学治疗性基团组成的群组的另一活性剂。

本发明的实施例另外提供一种治疗或预防患者的与c-fms相关的病状的方法，其包含对患者投予有效量的至少一种经分离抗原结合蛋白。在一个实施例中，所述病状为癌症，其选自由以下组成的群组：乳癌、前列腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜腺癌、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、食管鳞状细胞癌、胃癌、星形细胞癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、肾癌、膀胱癌、肺癌和卵巢癌。

另一方面，本发明提供一种抑制患者中CSF-1与c-fms的细胞外部分结合的方法，其包含投予有效量的至少一种本文所提供的抗原结合蛋白。

另一方面，还提供一种抑制患者中人类c-fms自体磷酸化的方法，其包含投予有效量的至少一种本文所提供的抗原结合蛋白。

另一方面，进一步提供一种降低患者的单核细胞趋化性的方法，其包含投予有效量的至少一种抗原结合蛋白。

一方面，还提供一种抑制患者的单核细胞迁移到肿瘤中的方法，其包含投予有效量的至少一种抗原结合蛋白。

另一方面，还提供一种抑制患者肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞积累的方法，其包含投予有效量的至少一种抗原结合蛋白。

这些和其它方面将于本文中更为详细地描述。所提供的各个方面可涵盖本文所提供的各种实施例。因此，预期涉及一个要素或要素组合的每一实施例都可包含在所述各方面中。所揭露的其它特征、目的和益处将在下文的具体实施方式中显而易见。

附图说明

图1A绘示本文所提供的重链可变区的序列比较。图1B绘示本文所提供的轻链可变区的序列比较。其中标示出CDR和构架区。

图2绘示29个抗c-fms杂交瘤的谱系分析。比对与所有经克隆杂交瘤的可变重链(V_H)或可变轻链(V_L)结构域对应的氨基酸序列，并相互比较以解析抗体多样性。绘示表示这些比较性比对的系统树图，其中水平分枝长度对应于任意两个序列或序列分枝系(密切相关的序列的群组)之间取代(差异)的相对数量。图2中指出被一起归为一组用于确定一致序列的序列。

图3显示各种杂交瘤抗c-fms上清液对AML-5增殖的抑制。图3A绘示利用杂交瘤抗c-fms上清液进行的AML-5生物分析。图3B绘示利用经纯化重组抗c-fms抗体进行的AML-5生物分析。在递减浓度的抗体存在下，将AML-5细胞与10ng/ml CSF-1一起培育。72小时后，使用阿尔玛蓝(Alamar Blue)测量细胞增殖。

图4绘示滴定CSF-1中的c-fms抗体的CynoBM分析。本图说明各种杂交瘤抗c-fms上清液对富含CSF-1的猕猴骨髓细胞增殖的抑制。在递减浓度的抗体存在下，将猕猴骨髓细胞与10ng/ml CSF-1一起培育。72小时后，使用阿尔玛蓝测量细胞增殖。

图5绘示IgG₂mAb(PT，亲本形式)对配体诱导的pTyr-c-fms的抑制。使293T/c-fms细胞血清饥饿1小时，并用连续滴定(1.0到0.0001μg/ml)或1.0μg/ml(对照)的IgG₂mAb 1.109、1.2或2.360(PT)以及对照mAb抗c-fms 3-4A4(非阻断型)和抗h-CD39M105(非特异性)进行处理。随后在37℃下，将细胞用50ng/ml CSF-1刺激5分钟。利用所述抗c-fms C20对全细胞溶解产物进行免疫沉淀。用抗pTyr 4G10(上图)或抗c-fms C20(下图)探查免疫印迹(Western blot)，以分别检测pTyr/c-fms和总c-fms。

图6比较IgG₂mAb(PT对SM(已回复的体细胞突变)形式)对配体诱导的pTyr-c-fms的抑制。使293T/c-fms细胞血清饥饿1小时，并用1.0μg/ml和0.1μg/ml的IgG₂mAb1.109、1.2或2.360(PT或SM)以及对照mAb抗c-fms 3-4A4(非阻断型)处理。随后在37℃下，用50ng/ml CSF-1刺激细胞，并利用所述抗c-fms C20对全细胞溶解产物进行免疫沉淀。用抗pTyr 4G10(上图)或抗c-fms C20(下图)探查免疫印迹，以分别检测pTyr/c-fms和总c-fms。

图7绘示用IgG₂mAb(PT对SM形式)免疫沉淀c-fms的免疫印迹。在4℃下，使用2.5μg/ml IgG₂的mAb 1.109、1.2或2.360(PT或SM形式)和抗c-fms C20，对未经刺激的293T/c-fms细胞的全细胞溶解产物进行免疫沉淀整夜。用抗c-fms C20和抗兔IgG/HRP探查免疫印迹。

图8绘示人类c-fms细胞外结构域区的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)。

图9绘示免疫沉淀c-fms SNP的免疫印迹。构筑所述c-fms SNP的表达构筑体，并在293T/c-fms细胞中瞬时表达。接着，用各mAb和对照Ab对未经刺激的全细胞溶解产物进行免疫沉淀。用c-fms H300和抗兔IgG/HRP探查免疫印迹。

图10绘示人类c-fms ECD(细胞外结构域)和截短构筑体的图。将抗生物素蛋白(avidin)标签同框(in frame)融合于c-fms的N末端。图中指出各c-fms构筑体的前四个和后四个氨基酸。

图11显示经FITC标记的抗-抗生物素蛋白、1.109、1.2和2.360c-fms抗体与c-fmsECD和截短抗生物素蛋白融合蛋白的结合。

图12绘示抗-抗生物素蛋白FITC、对照抗体和抗c-fms抗体(经FITC标记)与全长c-fms和Ig样环2(单独)融合蛋白的结合。

图13展现利用20倍(20x)未经标记的1.109、1.2和2.360c-fms抗体并随后添加1μg/ml浓度经FITC标记的1.109所进行的竞争分析。

图14绘示利用20倍未经标记的1.109、1.2和2.360c-fms抗体并随后添加1μg/ml浓度经FITC标记的1.2所进行的竞争分析。

图15绘示利用20倍未经标记的1.109、1.2和2.360c-fms抗体并随后添加1μg/ml浓度经FITC标记的2.360所进行的竞争分析。

图16绘示通过测量肿瘤体积和各肿瘤的坏死百分比来显示的抗鼠类c-fms抗体对MDAMB231乳腺癌异种移植物生长的抑制。随后由这些测量值计算各肿瘤坏死百分比并绘示于图16中。

图17绘示对既定NCIH1975肺腺癌异种移植物生长的抑制。图中绘示肿瘤测量值和治疗天数，表明抗鼠类c-fms抗体能够抑制既定NCIH1975肺腺癌异种移植物的生长。

具体实施方式

本文所使用的章节标题仅出于组织的目的，并且不应解释为限制所述标的物。

除非本文另作定义，否则联系本申请案所使用的科技术语应具有所属领域的技术人员通常了解的含义。另外，除非文中另外需要，否则单数术语应包括复数，而复数术语应包括单数。

一般说来，所使用的与本文所述的细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白质和核酸化学和杂交有关的命名及其技术都是在所属领域中众所周知并且常用者。除非另作指示，否则本申请案的方法和技术一般是根据所属领域中众所周知的常规方法并且如本说明书全篇所引用和论述的各种通用和更具体参考文献中所述执行。例如参看萨姆布鲁克(Sambrook)等人，分子克隆：实验手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，第3版，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)，纽约冷泉港(Cold Spring Harbor，N.Y.)(2001)；奥斯贝尔(Ausubel)等人，现代分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)，格尼出版公司(GreenePublishing Associates)(1992)；以及哈罗(Harlow)和莱恩(Lane)抗体：实验手册(Antibodies：A Laboratory Manual)冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)，纽约冷泉港(Cold Spring Harbor，N.Y.)(1990)，所述参考文献是以引用的方式并入本文中。酶促反应和纯化技术是根据制造商的说明，如所属领域中通常所完成或如本文所述执行。所使用的与本文中所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学有关的术语及其实验程序和技术为所属领域中众所周知并且常用者。对于化学合成、化学分析、药物制备、调配和传递以及患者的治疗可使用标准技术。

应了解，本发明不限于本文所述的特定方法、方案和试剂等，并因此可变化。本文所使用的术语只是用于描述特定实施例，而不打算限制所揭露的范围，所述范围仅由权利要求书界定。

除操作实例外，或当另外指示时，本文所使用的表示成分数量或反应条件的所有数字都应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。当联系百分比使用时，术语“约”可能是指±1％。

定义

术语“多聚核苷酸”或“核酸”包括单链和双链核苷酸聚合物。核苷酸(包含多聚核苷酸)可以是核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，或任一类核苷酸的经修饰形式。所述修饰包括碱基修饰，例如溴尿苷和肌苷衍生物；核糖修饰，例如2′，3′-双脱氧核糖；和核苷酸间键联修饰，例如硫代磷酸酯(phosphorothioate)、二硫代磷酸酯(phosphorodithioate)、硒代磷酸酯(phosphoroselenoate)、二硒代磷酸酯(phosphorodiselenoate)、苯胺硫代磷酸酯(phosphoroanilothioate)、苯胺磷酸酯(phoshoraniladate)和磷酰氨酸(phosphoroamidate)。

术语“寡核苷酸(oligonucleotide)”是指包含200个或更少核苷酸的多聚核苷酸。在一些实施例中，寡核苷酸为10到60个碱基长。在其它实施例中，寡核苷酸为12、13、14、15、16、17、18、19或20到40个核苷酸长。寡核苷酸可以是单链或双链，例如以用于构筑突变型基因。寡核苷酸可以是有义或反义寡核苷酸。寡核苷酸可包括用于检测分析的标记，包括放射性标记、荧光标记、半抗原或抗原标记。寡核苷酸例如可以用作PCR引物、克隆引物或杂交探针。

“经分离核酸分子”是指基因组DNA或基因组RNA、mRNA、cDNA或者其合成来源或一些组合，其不与全部或一部分自然界中经分离多聚核苷酸存在于其中的多聚核苷酸缔合，或者其与在自然界不与其连接的多聚核苷酸连接。出于本发明的目的，应了解“包含特定核苷酸序列的核酸分子”不涵盖完整染色体。“包含”指定核酸序列的经分离核酸分子除包括指定序列外，还可包括多达10种或甚至多达20种其它蛋白质或其部分的编码序列，或可包括控制所述核酸序列的编码区的表达的可操作性连接的调控序列，和/或可包括载体序列。

除非另作说明，否则本文所讨论的任何单链多聚核苷酸序列的左手端为5′端；双链多聚核苷酸序列的左手方向称为5′方向。新生RNA转录物的5′到3′添加方向称为转录方向；DNA链上序列与RNA转录物上位于RNA转录物5′端的5′端相同的序列区称为“上游序列”；DNA链上序列与RNA转录物上位于RNA转录物3′端的3′端相同的序列区称为“下游序列”。

术语“控制序列”是指可影响其所连接的编码序列的表达和加工的多聚核苷酸序列。所述控制序列的性质可视宿主有机体而定。在特定实施例中，原核生物的控制序列可包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列。举例来说，真核生物的控制序列可包括包含一个或多个转录因子识别位点的启动子、转录增强子序列和转录终止序列。“控制序列”可包括前导序列和/或融合搭配物序列。

术语“载体”是指用于将蛋白质编码信息转移到宿主细胞中的任何分子或实体(例如核酸、质粒、噬菌体或病毒)。

术语“表达载体”或“表达构筑体”是指适于转化宿主细胞的载体，而且其含有引导和/或控制(与宿主细胞结合)一个或多个与其可操作性连接的异源编码区的表达的核酸序列。表达构筑体可包括(但不限于)影响或控制转录、翻译并且当存在内含子时会影响与其可操作性连接的编码区的RNA拼接的序列。

如本文所使用，“可操作性连接”是指应用所述术语的组分处于使其在适当条件下实现其固有功能的关系中。举例来说，与蛋白质编码序列“可操作性连接”的载体中的控制序列与所述蛋白质编码序列连接，以致能在与所述控制序列的转录活性相容的条件下，实现所述蛋白质编码序列的表达。

术语“宿主细胞”是指已经核酸序列转化或能够用核酸序列转化并因此表达相关基因的细胞。所述术语包括亲本细胞的后代，无论所述后代的形态或遗传组成是否与原始亲本细胞相同，只要存在相关基因即可。

术语“转导”是指通常利用噬菌体将基因从一种细菌转移到另一种细菌。“转导”也指通过复制缺陷型反转录病毒获取和转移真核细胞序列。

术语“转染”是指细胞对外来或外源DNA的吸收，并且当已将外源DNA引入细胞膜以内时，细胞已经“转染”。多种转染技术为所属领域中众所周知，并且于本文中揭露。例如参看格拉姆(Graham)等人，1973，病毒学(Virology)52：456；萨姆布鲁克(Sambrook)等人，2001，分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，同上文；戴维斯(Davis)等人，1986，分子生物学基本方法(Basic Methods in MolecularBiology)，爱思维尔出版社(Elsevier)；楚(Chu)等人，1981，基因(Gene)13：197。可使用所述技术来将一个或多个外源DNA部分引入适当宿主细胞中。

术语“转化”是指细胞遗传特征的改变，并且当细胞已经修饰而含有新DNA或RNA时，其已经转化。举例来说，如果通过转染、转导或其它技术引入新遗传物质，而使细胞在遗传学上由其天然状态改变，则其经转化。转染或转导后，转化DNA可通过物理整合到细胞染色体中而与所述细胞的DNA重组，或可暂时保持游离型元件形式而不经历复制；或可以质粒形式独立复制。当转化DNA随细胞分裂而复制时，认为所述细胞已经“稳定转化”。

术语“多肽”或“蛋白质”在本文中可互换使用，指氨基酸残基的聚合物。所述术语也适用于一个或多个氨基酸残基为相应天然存在的氨基酸的类似物或模拟物的氨基酸聚合物，以及天然存在的氨基酸聚合物。所述术语也可涵盖例如已通过添加碳水化合物残基而形成糖蛋白来进行修饰或经磷酸化的氨基酸聚合物。多肽和蛋白质可由天然存在而且非重组的细胞产生；或其是由遗传工程改造或重组细胞产生，并且包含具有天然蛋白质的氨基酸序列的分子，或天然序列中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的分子。术语“多肽”和“蛋白质”特别涵盖c-fms抗原结合蛋白、抗体，或抗原结合蛋白中具有一个或多个氨基酸的缺失、添加和/或取代的序列。术语“多肽片段”是指当与全长蛋白质相比较时，具有氨基末端缺失、羧基末端缺失和/或内部缺失的多肽。当与全长蛋白质相比较时，所述片段也可含有经修饰氨基酸。在某些实施例中，片段为约5到500个氨基酸长。举例来说，片段可为至少5、6、8、10、14、20、50、70、100、110、150、200、250、300、350、400或450个氨基酸长。适用多肽片段包括抗体的免疫功能片段，包括结合结构域。在c-fms结合抗体的情况下，适用片段包括(但不限于)CDR区、重链或轻链的可变结构域、一部分抗体链或仅其包括两个CDR的可变区等。

术语“经分离蛋白质”是指本发明蛋白质(1)不含至少一些通常会与其伴随存在的其它蛋白质；(2)基本上不含来自同一来源(例如来自同一物种)的其它蛋白质；(3)由来自不同物种的细胞表达；(4)已与至少约50％在自然界与其缔合的多聚核苷酸、脂质、碳水化合物或其它物质分离；(5)与在自然界不与其缔合的多肽可操作性缔合(通过共价或非共价相互作用)；或(6)不存在于自然界中。通常，“经分离蛋白质”构成指定样品的至少约5％、至少约10％、至少约25％或至少约50％。合成来源的基因组DNA、cDNA、mRNA或其它RNA或者其任何组合都可编码此类经分离蛋白质。经分离蛋白质优选实质上不含在其天然环境中存在并且会干扰其治疗、诊断、预防、研究或其它用途的蛋白质或多肽或者其它污染物。

多肽(例如抗原结合蛋白或抗体)的“变异体”包含相对于另一多肽序列，氨基酸序列中具有一个或多个氨基酸残基的插入、缺失和/或取代的氨基酸序列。变异体包括融合蛋白。

多肽的“衍生物”为已以某种与插入、缺失或取代变异体不同的方式，例如通过与另一化学部分连结，而以化学方式修饰的多肽(例如抗原结合蛋白或抗体)。

如本说明书通篇联系生物材料(例如多肽、核酸、宿主细胞等)使用的术语“天然存在”是指自然界中存在的材料。

如本文所使用，“抗原结合蛋白”是指特异性结合特定目标抗原(例如c-fms或人类c-fms)的蛋白质。

当解离常数(K_D)≤10^-8M时，则称抗原结合蛋白与其目标抗原“特异性结合”。当K_D≤5×10^-9M时，抗体以“高亲和力”与抗原特异性结合；且当K_D≤5×10^-10M时，则抗体以“极高亲和力”与抗原特异性结合。在一个实施例中，抗体的K_D ≤10^-9M，而且解离速率为约1×10^-4/秒。在一个实施例中，解离速率为约1×10^-5/秒。在其它实施例中，抗体将以介于约10^-8M与10^-10M之间的K_D值结合c-fms或人类c-fms，并且在另一实施例中，其将以K_D≤2×10^-10结合。

“抗原结合区”是指特异性结合特定抗原的蛋白质或蛋白质的一部分。举例来说，抗原结合蛋白中含有与抗原相互作用并赋予抗原结合蛋白对抗原的特异性和亲和力的氨基酸残基的部分称为“抗原结合区”。抗原结合区通常包括一个或多个“互补结合区”(“CDR”)。某些抗原结合区也包括一个或多个“构架”区。“CDR”是有助于抗原结合特异性和亲和力的氨基酸序列。“构架”区能够帮助维持CDR的适当构形，由此促进抗原结合区与抗原之间的结合。

在某些方面中，提供结合c-fms蛋白或人类c-fms的重组抗原结合蛋白。在此情形中，“重组蛋白”是使用重组技术(即通过表达如本文所述的重组核酸)制得的蛋白质。产生重组蛋白的方法和技术在所属领域中众所周知。

术语“抗体”是指能够与完整抗体竞争与目标抗原的特异性结合的任何同型的完整免疫球蛋白或其片段，且其包括例如嵌合抗体、人类化抗体、完全人类抗体和双特异性抗体。因此，“抗体”是一种抗原结合蛋白。完整抗体通常包含至少两条全长重链和两条全长轻链，但在一些情况下可包括较少链，例如天然存在于骆驼体内可能仅包含重链的抗体。抗体可能仅来源于单一来源，或如下文进一步描述，可能是“嵌合抗体”，即所述抗体的不同部分可能来源于两种不同抗体。可利用重组DNA技术，或利用完整抗体的酶促裂解或化学裂解，在杂交瘤中产生抗原结合蛋白、抗体或结合片段。除非另作指示，否则术语“抗体”除包括包含两条全长重链和两条全长轻链的抗体外，还包括其衍生物、变异体、片段和突变体，这些物质的实例将于下文中描述。

术语“轻链”包括具有足够可变区序列以赋予结合特异性的全长轻链和其片段。全长轻链包括可变区结构域V_L和恒定区结构域C_L。轻链的可变区结构域位于多肽的氨基末端。轻链包括κ链和λ链。

术语“重链”包括具有足够可变区序列以赋予结合特异性的全长重链和其片段。全长重链包括可变区结构域V_H和三个恒定区结构域C_H1、C_H2和C_H3。V_H结构域位于多肽的氨基末端，而C_H结构域位于羧基末端，其中C_H3距离多肽的羧基末端最近。重链可属于任何同型，包括IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4亚型)、IgA(包括IgA1和IgA2亚型)、IgM和IgE。

如本文所使用，术语抗体或免疫球蛋白链(重链或轻链)的“免疫功能片段”(或简称为“片段”)为包含缺乏至少一些全长链中存在的氨基酸但能够特异性结合抗原的抗体部分(不管所述部分是如何获得或合成)的抗原结合蛋白。所述片段具有生物活性，这是因为其特异性结合目标抗原，并且能够与其它抗原结合蛋白(包括完整抗体)竞争与指定抗原决定基特异性结合。一方面，所述片段将保留至少一个存在于全长轻链或重链中的CDR，并且在一些实施例中，其将包含单一重链和/或轻链或其部分。这些生物活性片段可用重组DNA技术产生，或可通过抗原结合蛋白(包括完整抗体)的酶促裂解或化学裂解产生。免疫功能性免疫球蛋白片段包括(但不限于)Fab、Fab′、F(ab′)₂、Fv、结构域抗体和单链抗体，并且可来源于任何哺乳动物来源，包括(但不限于)人类、小鼠、大鼠、骆驼或兔。另外，预期本文所揭露的抗原结合蛋白的功能性部分(例如一个或多个CDR)可与第二蛋白质或小分子共价结合，由此产生针对体内特定目标的治疗剂，从而具有双功能治疗特性或具有较长的血清半衰期。

“Fab片段”是由一条轻链和一条重链的C_H1和可变区构成。Fab分子的重链无法与另一重链分子形成二硫键。

“Fc”区含有包含抗体的C_H1和C_H2结构域的两个重链片段。这两个重链片段通过两个或两个以上二硫键和C_H3结构域的疏水相互作用保持在一起。

“Fab′片段”含有一条轻链以及一条重链中含有V_H结构域和C_H1结构域以及C_H1与C_H2结构域之间的区域的部分，从而两个Fab′片段的两条重链之间能够形成链间二硫键，由此形成F(ab′)₂分子。

“F(ab′)₂片段”含有两条轻链以及两条含有C_H1与C_H2结构域之间的恒定区部分的重链，从而在两条重链之间形成链间二硫键。因此，F(ab′)₂片段是由两个通过两条重链之间的二硫键保持在一起的Fab′片段构成。

“Fv区”包含来自重链和轻链的可变区，但缺乏恒定区。

“单链抗体”为重链和轻链可变区已经柔性连接子(flexible linker)连接形成可形成抗原结合区的单一多肽链的Fv分子。单链抗体详细论述于国际专利申请公开案第WO88/01649号以及美国专利第4,946,778号和第5,260,203号中，所述专利的揭露内容是以引用的方式并入本文中。

“结构域抗体”是仅含有重链可变区或轻链可变区的免疫功能性免疫球蛋白片段。在一些情况下，两个或两个以上V_H区以肽连接子共价联接，由此产生二价结构域抗体。二价结构域抗体的两个V_H区可靶向相同或不同抗原。

“二价抗原结合蛋白”或“二价抗体”包含两个抗原结合位点。在一些情况下，所述两个结合位点具有相同抗原特异性。二价抗原结合蛋白和二价抗体可以是双特异性的，参看下文。

“多特异性抗原结合蛋白”或“多特异性抗体”是靶向一个以上抗原或抗原决定基者。

“双特异性(bispecific或dual-specific)”或“双功能”抗原结合蛋白或抗体分别为具有两个不同抗原结合位点的杂交抗原结合蛋白或抗体。双特异性抗原结合蛋白和抗体是一类多特异性抗原结合蛋白或多特异性抗体，并且可通过包括(但不限于)杂交瘤融合或Fab′片段连接的多种方法产生。例如参看松斯维莱(Songsivilai)和拉奇曼(Lachmann)，1990，临床与实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.)79：315-321；柯斯特尼(Kostelny)等人，1992，免疫学杂志(J.Immunol.)148：1547-1553。双特异性抗原结合蛋白或抗体的两个结合位点会与可能位于相同或不同蛋白质目标上的两个不同抗原决定基结合。

术语“中和抗原结合蛋白”或“中和抗体”分别指与配体结合；防止所述配体与其结合搭配物结合；并且中断否则将由配体与其结合搭配物结合所引起的生物反应的抗原结合蛋白或抗体。在评定抗原结合蛋白(例如抗体或其免疫功能片段)的结合和特异性时，当过量抗体使得与配体结合的结合搭配物的量减少至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更多(如在体外竞争性结合分析中所测量)时，抗体或片段将实质上抑制所述配体与其结合搭配物的结合。在c-fms抗原结合蛋白的情况下，所述中和分子将减弱c-fms结合CSF-1的能力。在一些实施例中，中和抗原结合蛋白抑制c-fms结合IL-34的能力。在其它实施例中，中和抗原结合蛋白抑制c-fms结合CSF-1和IL-34的能力。

当在竞争同一抗原决定基的抗原结合蛋白(例如中和抗原结合蛋白或中和抗体)的情形中使用时，术语“竞争”是指通过一种分析测定的抗原结合蛋白之间的竞争，在所述分析中，所述抗原结合蛋白(例如抗体或其免疫功能片段)在测试时，防止或抑制参考抗原结合蛋白(例如配体或参考抗体)与普通抗原(例如c-fms或其片段)的特异性结合。可使用多种类型的竞争性结合分析，例如：固相直接或间接放射免疫分析(RIA)、固相直接或间接酶免疫分析(EIA)、夹心竞争分析(sandwich competition assay)(例如参看，斯塔利(Stahli)等人，1983，酶学方法(Methods in Enzymology)9：242-253)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(例如参看，柯瑞兰德(Kirkland)等人，1986，免疫学杂志(J.Immunol.)137：3614-3619)；固相直接标记分析、固相直接标记夹心分析(solidphase direct labeled sandwich assay)(例如参看，哈罗(Harlow)和莱恩(Lane)，1988，抗体，实验室手册(Antibodies，A Laboratory Manual)，冷泉港出版社(Cold Spring HarborPress))；使用I-125标记的固相直接标记RIA(例如参看，莫瑞尔(Morel)等人，1988，分子免疫学(Molec.Immunol.)25：7-15)；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA(例如参看程(Cheung)等人，1990，病毒学(Virology)176：546-552)；和直接标记RIA(莫德豪尔(Moldenhauer)等人，1990，斯堪的纳维亚免疫学杂志(Scand.J.Immunol.)32：77-82)。通常，所述分析涉及使用与载有未经标记的测试抗原结合蛋白和经标记参考抗原结合蛋白中任一者的固体表面或细胞结合的经纯化抗原。通过测定在测试抗原结合蛋白存在下与固体表面或细胞结合的标记的量来测量竞争性抑制。通常，测试抗原结合蛋白是以过量存在。利用竞争性分析(竞争抗原结合蛋白)鉴别的抗原结合蛋白包括与参考抗原结合蛋白结合相同抗原决定基的抗原结合蛋白，以及结合与参考抗原结合蛋白所结合的抗原决定基足够接近的相邻抗原决定基导致发生空间位阻的抗原结合蛋白。有关测定竞争性结合的方法的其它细节提供于本文的实例中。通常，当竞争性抗原结合蛋白过量存在时，其将使得参考抗原结合蛋白与普通抗原的特异性结合抑制至少40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一些情况下，使结合抑制至少80％、85％、90％、95％或97％或更多。

术语“抗原”是指能够被选择性结合剂(例如抗原结合蛋白，包括例如抗体或其免疫功能片段)结合而且另外能够在动物体内用于产生能够结合所述抗原的抗体的分子或分子的一部分。抗原可具有一个或多个能够与不同抗原结合蛋白(例如抗体)相互作用的抗原决定基。

术语“抗原决定基”是抗原结合蛋白(例如抗体)所结合的分子的部分。所述术语包括能够与抗原结合蛋白(例如抗体)或T细胞受体特异性结合的任何决定簇。抗原决定基可以为邻接或非邻接的(例如，在多肽中，其为多肽序列中彼此不邻接但在所述分子的范围内与抗原结合蛋白结合的氨基酸残基)。在某些实施例中，抗原决定基可以是模拟物，这是因为其包含与用于产生抗原结合蛋白的抗原决定基类似的三维结构，但不包含或仅包含一些用于产生抗原结合蛋白的抗原决定基中存在的氨基酸残基。在大多数情况下，抗原决定基位于蛋白质上，但在一些情况中，其可能位于例如核酸等其它类分子上。抗原决定基决定簇可包括化学活性表面分子群，例如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基；而且其可具有特定三维结构特征和/或特定电荷特征。一般说来，对特定目标抗原具有特异性的抗体将优先识别蛋白质和/或大分子复杂混合物中目标抗原上的抗原决定基。

术语“一致性”是指如通过比对和比较两个或两个以上多肽分子或两个或两个以上核酸分子的序列而测定的所述序列之间的关系。“一致性百分比”是指所比较的分子中氨基酸或核苷酸之间相同残基的百分比，并且其是根据具有所比较的最小分子的尺寸计算。对于所述计算，必须利用特定数学模型或计算机程序(即“算法”)寻址比对中的空隙(如果存在)。可用于计算所比对核酸或多肽的一致性的方法包括以下文献中所述的方法：计算分子生物学(Computational Molecular Biology)，(A.M.利斯克(Lesk，A.M.)编)，1988，纽约：牛津大学出版社(New York：Oxford University Press)；生物计算信息学和基因组计划(Biocomputing Informatics and Genome Projects)，(D.W.施密斯(Smith，D.W.)编)，1993，纽约：学术出版社(New York：Academic Press)；序列数据的计算机分析(Computer Analysis of Sequence Data)，第I部分，(A.M.格里芬(Griffin，A.M.)和H.G.格里芬(Griffin，H.G.)编)，1994，新泽西：胡马纳出版社(New Jersey：HumanaPress)；G.范海捷(von Heinje，G.)，1987，分子生物学中的序列分析(Sequence Analysisin Molecular Biology)，纽约：学术出版社(New York：Academic Press)；序列分析引物(Sequence Analysis Primer)，(M.盖博斯科夫(Gribskov，M.)和J.狄文鲁斯(Devereux，J.)编)，1991，纽约：M.斯托克顿出版社(New York：M.Stockton Press)；和卡瑞罗(Carillo)等人，1988，应用数学行业杂志(SIAM J.Applied Math.)48：1073。

在计算一致性百分比时，以在所比较的序列之间获得最大匹配的方式比对所述序列。用于测定一致性百分比的计算机程序为GCG程序包，其包括GAP(狄文鲁斯(Devereux)等人，1984，核酸研究(Nucl.Acid Res.)12：387；遗传学计算机集团(GeneticsComputer Group)，威斯康星大学(University of Wisconsin)，威斯康星州麦迪逊(Madison，WI))。计算机算法GAP用于比对待测定序列一致性百分比的两个多肽或多聚核苷酸。比对所述序列以使其各别氨基酸或核苷酸最佳匹配(“匹配跨度”，如通过所述算法所测定)。空隙开口罚分(gap opening penalty)(其是以3×平均对角线计算，其中“平均对角线”是所用比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是由特定比较矩阵指定给各最佳氨基酸匹配的分值或数值)以及空隙扩展罚分(其通常为空隙开口罚分的1/10倍)和比较矩阵(例如PAM 250或BLOSUM 62)都与所述算法结合使用。在某些实施例中，所述算法也使用标准比较矩阵(有关PAM 250比较矩阵，参看戴霍夫(Dayhoff)等人，1978，蛋白质序列和结构地图集(Atlas of Protein Sequence and Structure)5：345-352；有关BLOSUM 62比较矩阵，参看赫尼科夫(Henikoff)等人，1992，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)89：10915-10919)。

使用GAP程序测定多肽或核苷酸序列的一致性百分比的推荐参数如下：

算法：尼德尔曼(Needleman)等人，1970，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)48：443-453；

比较矩阵：赫尼科夫(Henikoff)等人，1992，同上文的BLOSUM 62；

空隙罚分：12(但末端空隙不罚分)；

空隙长度罚分：4；

相似性阈值：0。

用于比对两个氨基酸序列的某些比对方案可能使所述两个序列仅有较短区域匹配，而且即使两个全长序列之间无明显关系，此较小匹配区域也可能具有极高序列一致性。因此，需要时，可调节所选比对方法(GAP程序)，以进行涵盖目标多肽至少50个邻接氨基酸的比对。

如本文所使用，“实质上纯”是指所述分子物质是存在的主要物质，也就是说，以摩尔浓度计，其比同一混合物中的任何其它个别物质丰富。在某些实施例中，实质上纯的分子是目标物质占存在的所有大分子物质的至少50％(以摩尔浓度计)的组合物。在其它实施例中，实质上纯的组合物将包含至少80％、85％、90％、95％或99％的组合物中存在的所有大分子物质。在其它实施例中，目标物质纯化到基本上均质，其中利用常规检测方法无法在组合物中检测到污染物质，因此所述组合物是由单一可检测大分子物质组成。

术语“治疗”是指成功治疗或改善损伤、病理或病状的任何指标，包括任何客观或主观参数，例如消除、缓解、减轻症状，或者使所述损伤、病理或病状更能被患者所耐受；减缓退化或恶化的速率；使退化的终点变得不太虚弱；改善患者的身体或精神的良好状态。所述症状的治疗或改善可建立在主观或客观参数的基础之上，包括身体检查、神经精神检查和/或精神病学评估的结果。举例来说，本文所提供的某些方法通过降低癌症发病率、使癌症好转和/或改善与癌症或发炎性疾病相关的症状来成功地治疗癌症。

“有效量”通常为足以降低症状的严重程度和/或频率；消除症状和/或潜在病因；防止症状和/或其潜在病因出现；和/或改善或补救由癌症引起或与癌症相关的损害的量。在一些实施例中，有效量是治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”为足以治疗疾病病况(例如癌症)或症状、尤其与疾病病况相关的状态或症状；或另外预防、阻止、延迟或逆转所述疾病病况或以不管任何方式与疾病相关的任何其它不良症状的进展的量。“预防有效量”为当对个体投予时，将具有预定预防作用(例如，预防或延缓癌症发作(或复发)或降低癌症或癌症症状发作(或复发)的可能性)的医药组合物的量。完全治疗或预防作用未必是通过投予一个剂量出现，而且其可仅在投予一系列剂量后才出现。因此，可以一次或多次投药来投予治疗或预防有效量。

“氨基酸”包括其在所属领域中的标准含义。20种天然存在的氨基酸和其缩写遵循常规用法。参看免疫学-A合成(Immunology-A Synthesis)，第2版，(E.S.格鲁伯(E.S.Golub)和D.R.格林(D.R.Green)编)，新纳文出版公司：马萨诸塞州桑德兰(SinauerAssociates：Sunderland，Mass.)(1991)，其以引用的方式并入本文中用于任何目的。20种常规氨基酸、非天然氨基酸(例如[α]-，[α]-双取代氨基酸、N-烷基氨基酸)和其它非常规氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)也可为多肽的适当组分，并且包括在短语“氨基酸”中。非常规氨基酸的实例包含：4-羟基脯氨酸、[γ]-羧基谷氨酸、[ε]-N，N，N-三甲基赖氨酸、[ε]-N-乙酰赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、[σ]-N-甲基精氨酸和其它类似氨基酸，以及亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。根据标准用法和惯例，在本文所用的多肽符号中，左手方向为氨基末端方向，而右手方向为羧基末端方向。

一般综述

本文提供结合c-fms蛋白质(包括人类c-fms(hc-fms)蛋白质)的抗原结合蛋白。所提供的抗原结合蛋白为嵌有和/或联接有一个或多个如本文所述的互补决定区(CDR)的多肽。在一些抗原结合蛋白中，将CDR嵌入“构架”区内，其使CDR定向，由此获得CDR的适当抗原结合特性。一般说来，所提供的抗原结合蛋白可干扰、阻断、降低或调节CSF-1与c-fms之间的相互作用。

本文所述的某些抗原结合蛋白为抗体或来源于抗体。在某些实施例中，抗原结合蛋白的多肽结构是建立在抗体的基础上，包括(但不限于)单克隆抗体、双特异性抗体、微型抗体(minibody)、结构域抗体、合成抗体(在本文中有时称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、人类化抗体、人类抗体、抗体融合物(在本文中有时称为“抗体连结物(antibody conjugate)”)和其片段。各种结构将于下文中进一步描述。

已显示本文所提供的抗原结合蛋白与c-fms、尤其人类c-fms的细胞外结构域结合。如下文实例中进一步描述，测试某些抗原结合蛋白，并且发现其结合与多种其它抗c-fms抗体所结合不同的抗原决定基。所提供的抗原结合蛋白与CSF-1竞争，并由此防止CSF-1与其受体结合。在某些实施例中，抗原结合蛋白抑制IL-34与c-fms之间的结合。在其它实施例中，抗原结合蛋白抑制c-fms结合CSF-1和IL-34的能力。因此，本文所提供的抗原结合蛋白能够抑制c-fms活性。具体说来，与这些抗原决定基结合的抗原结合蛋白可具有一种或多种以下活性：抑制(尤其)c-fms自体磷酸化、c-fms信号转导路径的诱导、c-fms诱导的细胞生长、单核细胞趋化性、肿瘤中或肿瘤基质中肿瘤相关巨噬细胞的积累、肿瘤促进因子的产生以及c-fms在CSF-1结合后所诱导的其它生理学作用。本文所揭露的抗原结合蛋白具有多种用途。举例来说，一些抗原结合蛋白适用于c-fms、尤其hc-fms或其配体的特异性结合分析、亲和纯化中以及用于鉴别c-fms活性的其它拮抗剂的筛选分析中。一些抗原结合蛋白适用于抑制CSF-1与c-fms的结合或抑制c-fms的自体磷酸化。

如本文所说明，抗原结合蛋白可以用于多种治疗应用中。举例来说，某些c-fms抗原结合蛋白适用于治疗与c-fms相关的病状，例如，如本文中进一步描述，降低患者的单核细胞趋化性；抑制单核细胞迁移到肿瘤中；抑制肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞的积累；或抑制血管生成。在某些实施例中，抗原结合蛋白抑制TAM促进肿瘤生长、进展和/或转移的能力。此外，在肿瘤细胞本身表达并使用c-fms的情况下，与c-fms结合的抗体可抑制其生长/存活。抗原结合蛋白的其它用途包括例如c-fms相关疾病或病状的诊断，以及判定c-fms存在与否的筛选分析。本文所述的一些抗原结合蛋白适用于治疗与c-fms活性有关的后果、症状和/或病理。其包括(但不限于)各种类型的癌症和发炎性疾病以及癌症恶病质。在一些实施例中，抗原结合蛋白可用于治疗各种骨病症。

c-fms

群落刺激因子1(CSF-1)会促进单核吞噬细胞谱系的存活、增殖和分化。CSF-1通过与细胞表面c-fms受体结合，从而通过受体c-fms激酶引起自体磷酸化以及随后的细胞内信号级联来发挥其活性。

术语“c-fms”、“c-fms受体”、“人类c-fms”和“人类c-fms受体”是指与配体(包括(但不限于)CSF-1)结合，并由此启始细胞内的信号转导路径的细胞表面受体。在一些实施例中，受体可结合IL-34或CSF-1与IL-34两者。本文所揭露的抗原结合蛋白与c-fms、尤其人类c-fms结合。人类c-fms氨基酸序列的例示性细胞外结构域描述于SEQ ID NO：1中。如下文所述，c-fms蛋白质也可包括片段。如本文所使用，所述术语可互换使用以表示与CSF-1特异性结合的受体，尤其人类受体。

如本文所使用的术语人类c-fms(h-cfms)受体也包括天然存在的等位基因，包括突变A245S、V279M和H362R。术语c-fms还包括c-fms氨基酸序列的翻译后修饰。举例来说，人类c-fms的细胞外结构域(ECD)(受体的残基20-512)在序列中具有11个可能的N连接型糖基化位点。因此，抗原结合蛋白可与在一个或多个位置糖基化的蛋白质结合，或者由在一个或多个位置糖基化的蛋白质产生。

在涉及组织巨噬细胞群长期活化的多种人类病理中，c-fms信号转导路径被上调。CSF-1产生的增加也与各种发炎性疾病(例如发炎性肠病)中所见的组织巨噬细胞积累有关。此外，多种肿瘤类型的生长与癌症细胞和/或肿瘤基质中CSF-1和c-fms受体的过度表达有关。

c-fms受体抗原结合蛋白

提供多种可用于调控c-fms活性的选择性结合剂。这些结合剂例如包括含有抗原结合结构域(例如单链抗体、结构域抗体、免疫粘附素和具有抗原结合区的多肽)并且与c-fms多肽、尤其人类c-fms特异性结合的抗原结合蛋白。举例来说，一些结合剂可用于抑制CSF-1与c-fms的结合，并因此可用于抑制、干扰或调节与c-fms信号传导有关的一种或多种活性。在某些实施例中，抗原结合蛋白可用于抑制IL-34与c-fms之间的结合。在一些实施例中，抗原结合蛋白干扰c-fms结合CSF-1和IL-34的能力。

一般说来，所提供的抗原结合蛋白通常包含一个或多个如本文所述的CDR(例如1、2、3、4、5或6个)。在一些情况下，抗原结合蛋白包含(a)多肽结构和(b)一个或多个插入和/或联接到多肽结构中的CDR。多肽结构可采用多种不同形式。举例来说，其可为或包含天然存在的抗体的构架，或其片段或变体；或者可以本质上为完全合成的。各种多肽结构的实例将于下文中进一步描述。

在某些实施例中，抗原结合蛋白的多肽结构为抗体，或来源于抗体，包括(但不限于)单克隆抗体、双特异性抗体、微型抗体、结构域抗体、合成抗体(在本文中有时称为“抗体模拟物”)、嵌合抗体、人类化抗体、抗体融合物(在本文中有时称为“抗体连结物”)以及分别各物质的部分或片段。在一些情况下，抗原结合蛋白为抗体的免疫学片段(例如，Fab、Fab′、F(ab′)₂或scFv)。各种结构将于本文中进一步描述和定义。

如本文所提供的某些抗原结合蛋白与人类c-fms特异性结合。在特定实施例中，抗原结合蛋白与具有氨基酸序列SEQ ID NO：1的人类c-fms蛋白特异性结合。

在将抗原结合蛋白用于治疗应用的实施例中，抗原结合蛋白可抑制、干扰或调节c-fms的一种或多种生物活性。在此情况下，当过量抗体使得与CSF-1结合的人类c-fms的量或与人类c-fms结合的CSF-1的量降低至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、85％、90％、95％、97％、99％或更高(例如，通过在体外竞争性结合分析中测量结合)时，抗原结合蛋白特异性结合人类c-fms，和/或实质上抑制人类c-fms与CSF-1的结合。c-fms具有许多不同的生物作用，其可在不同细胞类型中利用许多不同分析进行测量，所述分析的实例提供于本文中。

天然存在的抗体结构

所提供的一些抗原结合蛋白具有通常与天然存在的抗体相关的结构。这些抗体的结构单元通常包含一个或多个四聚体，其各自由两个相同的多肽链偶合体构成，但一些哺乳动物物种也产生仅具有单一重链的抗体。在典型抗体中，各对或偶合体包括一条全长“轻”链(在某些实施例中为约25kDa)和一条全长“重”链(在某些实施例中为约50-70kDa)。各个别免疫球蛋白链都是由数个“免疫球蛋白结构域”构成，所述“免疫球蛋白结构域”各自由约90到110个氨基酸组成，并且显示特有折叠模式。这些结构域是构成抗体多肽的基本单元。各链的氨基末端部分通常包括负责抗原识别的可变结构域。羧基末端部分在进化上比所述链的另一末端保守，并且称为“恒定区”或“C区”。人类轻链通常分为κ和λ轻链，而且其中每一者都含有一个可变结构域和一个恒定结构域。重链通常分为μ、δ、γ、α或ε链，并且重链将抗体同型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。IgG具有数种亚型，包括(但不限于)IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。IgM亚型包括IgM1和IgM2。IgA亚型包括IgA1和IgA2。在人类中，IgA和IgD同型含有四条重链和四条轻链，IgG和IgE同型含有两条重链和两条轻链；而IgM同型含有五条重链和五条轻链。重链C区通常包含一个或多个可能负责效应功能的结构域。重链恒定区结构域的数量将视同型而定。举例来说，IgG重链各自含有三个C区结构域，称为C_H1、C_H2和C_H3。所提供的抗体可属于任何所述同型和亚型。在某些实施例中，c-fms抗体属于IgG1、IgG2或IgG4亚型。

在全长轻链和重链中，可变区和恒定区是由具有约12个或12个以上氨基酸的“J”区联接，而重链还包括具有约10个以上氨基酸的“D”区。例如参看基础免疫学(Fundamental Immunology)，第2版，第7章(W.鲍尔(Paul，W.)编)1989，纽约：瑞文出版社(New York：Raven Press)(以全文引用的方式并入本文用于所有目的)。各轻链/重链对的可变区通常形成抗原结合位点。

例示性c-fms单克隆抗体的IgG2重链恒定结构域的一个实例具有氨基酸序列：

ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK^*(SEQ.ID NO：2；星号对应于终止密码子)。

例示性c-fms单克隆抗体的κ轻链恒定结构域的一个实例具有氨基酸序列：

RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC^*(SEQ.IDNO：3；星号对应于终止密码子)。

免疫球蛋白链的可变区通常展现相同的总体结构，包含由三个更通常称为“互补决定区”或CDR的高变区联接的相对保守的构架区(FR)。来自上文所提及的各重链/轻链对的两条链的CDR通常通过构架区对准，由此形成与目标蛋白质(例如c-fms)上的特定抗原决定基特异性结合的结构。从N末端到C末端，天然存在的轻链和重链可变区通常都符合这些元件的以下次序：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。已设计出编号系统以将数字分配给占据每一所述结构域中各位置的氨基酸。此编号系统定义于免疫学相关蛋白质的卡贝特序列(Kabat Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)(1987和1991，美国国立卫生研究院(NIH)，马里兰州贝塞斯达(Bethesda，MD))，或琼西亚(Chothia)和利克(Lesk)，1987，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)196：901-917；琼西亚(Chothia)等人，1989，自然(Nature)342 ：878-883中。

本文所提供的各种重链和轻链可变区描述于表2中。每一所述可变区都可以分别与上述重链和轻链恒定区连接以形成完全抗体重链和轻链。另外，每一如此产生的重链和轻链序列都可以组合形成完全抗体结构。应了解，本文所提供的重链和轻链可变区也可与具有与上文所列的例示性序列不同的序列的其它恒定结构域连接。

所提供抗体的一些全长轻链和重链的特定实例以及其相应氨基酸序列概述于表1中。

表1：例示性重链和轻链

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H1109  1N1G1  H1  4  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTAYYMHWV  RQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRD  TSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARGGYSGYDLGYYYG  MDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAA  LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY  SLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERK  CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV  WDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTF  RVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISK  TKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDI  AVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKS  RWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H113  1N1G1  H2  5  QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGGYYWSWI  RQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKN  QFSLKLSSVTAADTAVYYCAAGIAATGTLFDCWGQGTL  VTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPE  PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS  NFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAP  PVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEV  QFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVH  QDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQV  YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP  ENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC  SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H1131  1N1G1  H3  6  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWV  RQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRD  TSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCARDRGQLWLWYYYYY  GMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA  ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL  YSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVER  KCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC  VWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNST  FRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTIS  KTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  D！AVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDK  SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H1134  1N1G1  H4  7  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSK  NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSSWSYYGMDVWGQG  TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYF  PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPS  SNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPA  PPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPE  VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQ  DWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVY  TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDtAVEWESNGQPE  NNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS  VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H1143  1N1G1  H5  8  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTVSNAWMSWV  RQAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDNAAPVKGRFTISRD  DSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTGGSLLWTGPNYY  YYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSES  TAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS  GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV  ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV  TCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF  NSTFRWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTI  SKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS  DIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDK  SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H1144  1N1G1  H6  9  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTEYYGSGGVWYYGM  DVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG  CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL  SSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCV  ECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV  SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVV  SVLTVVHQDWLNEKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKG  QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE  WESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ  QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H116  1N1G1  H7  10  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGWTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTDLRITGTTYYYYYY  GMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTA  ALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL  YSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERK  CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCV  WDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTF  RWSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKT  KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA  VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSR  WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H12  1N1G1  H8  11  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT  STSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARESWFGEVFFDYWGQ  GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY  FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVP  SSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP  APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDP  EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVV  HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIFKTISKTKGQPREPQ  VYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDLAVEWESNGQ  PENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS  CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H126  1N1G1  H9  12  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTEYYGSGGVWYYGM  DVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALG  CLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSL  SSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCV  ECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV  SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVV  SVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKG  QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE  WESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQ  QGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H127  1N1G1  H10  13  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYMPVKGRFTISRDDS  KNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTDGATVVTPGYYYYG  TDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAAL  GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS  LSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCC  VECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVV  DVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR  VVSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTK  GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV  EWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW  QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H130  1N1G1  H11  14  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT  STSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARESWFGEVFFDYWGQ  GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY  FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVP  SSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP  APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDP  EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVV  HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQ  VYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ  PENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS  CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H133-1  1N1G1  H12  15  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHW  VRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTR  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  DTSISTAYMELSRLRSDDTAFYYCARDSNWYHNWFDP  WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL  VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS  VVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVE  CPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVS  HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSV  LTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPR  EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES  NGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN  VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H133  1N1G1  H13  16  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHW  VRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTR  DTSISTAYMELSRLRSDDTAFYYCARDSNWYHNWFDP  WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCL  VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSS  VVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVE  CPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVS  HEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSV  LTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPR  EPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWES  NGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN  VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H134  1N1G1  H14  17  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTDGATVVTPGYYYY  GTDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAA  LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY  SLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC  CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV  VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTF  RVVSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKT  KGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIA  VEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSR  WQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H139  1N1G1  H15  18  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTADYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTEGPYSDYGYYYYG  MDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAA  LGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLY  SLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC  CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV  VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTF  RWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTK  GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV  EWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW  QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H142  1N1G1  H16  19  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT  STSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARESWFGEVFFDYWGQ  GTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDY  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  FPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVP  SSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCP  APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDP  EVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVV  HQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQ  VYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ  PENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFS  CSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H164  1N1G1  H17  20  EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVR  QATGKGLEWVSGIGTAGDTYYPGSVKGRFNISRENAKN  SLYLQMNSLRAGDTAVYYCAREGSWYGFDYWGQGTLA  TVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEP  VTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSN  FGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPP  VAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQ  FNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTWHQD  WLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYT  LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEN  NYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV  MHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H166  1N1G1  H18  21  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLEWVAVIWYDGSNEYYADSVKGRFTISRDNSK  STLYLQMNSLRAEDTAVYYCAHSSGNYYDMDVWGQG  TTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYF  PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPS  SNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPA  PPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPE  VQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVH  QDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQV  YTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP  ENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSC  SVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H172  1N1G1  H19  22  EVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAASGFTFSTAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKNEDTAVYYCTTEGPYSNYGYYYYG  VDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAAL  GCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYS  LSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKC  CVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVV  VDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTF  RWSVLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTK  GQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAV  EWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW  QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H2103  1N1G2  H20  23  EVQLVESGGGLVKPGGSLTLSCAASGFTFNNAWMSWV  RQAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRD  DSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTEYYHILTGSFYYSY  YGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST  AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS  GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV  TCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF  NSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIFK  TISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFY  PSDIABEWESNGQPENNYKnPPMLDSDGSFFLYSKLTVD  KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H190  1N1G1  H21  24  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSK  NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASSSSNFYDMDVWGQGT  TVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFP  EPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSS  NFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAP  PVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHEDPEV  QFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLTVVHQ  DWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVY  TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE  NNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS  VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H2131  1N1G2  H22  25  QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNYYWSWIRQ  SAGKGLEWIGRTYTSGSTHYNPSLKSRIIMSVDTSKNQFS  LKLSSVTAADTAVYYCARDRVFYGMDVWGQGTTVTVS  SASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTV  SWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGT  QTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAG  PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSHEDPEVQFNW  YVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWL  NGKEYKCKVSNKGLPAPIFKTISKTKGQPREPQVYTLPP  SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNY  KTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH  EALHNHYTQKSLSLSPGK  H2291  1N1G2  H23  26  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLEVWAVIWYDGSYKYYADSVKGRFTISRDNSK  NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGDYSDYYGMDVWG  QGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVK  DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVV  TVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECP  PCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCWVDVSHE  DPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWSVLT  WHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREP  QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNG  QPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVF  SCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H2360  1N1G2  H24  27  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWV  RQAPGKGLEWMGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDT  STDTVYMELSSLRSEDTAVYYCATGVMITFGGVIVGHSY  YGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST  AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS  GLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTV  ERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEV  TCVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQF  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  NSTFRWSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKT  ISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYP  SDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVD  KSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

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  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H2550  1N1G2  H31  34  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNPNYAQKFQGRVTMTTDTS  TSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDQGLLGFGELEGLFD  YWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGC  LVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLS  SWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCV  ECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDV  SHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRWS  VLTWHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQP  REPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWE  SNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQG  NVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  H265  1N1G2  H32  35  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKTKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SQNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTTEYYGIVTGSFYYYY  YGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSEST  AALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSS  GLYSLSSWTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVE  RKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT  CVWDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFN  STFRWSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIFKTI  SKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPS  DLAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDK  SRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H1109  1N1K  L1  36  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNISNFLDWYQQK  PGKAPNLLIYDASDLDPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYVSLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  H1109  1N1KSM  L2  37  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNFLDWYQQK  PGKAPKLLIYDASDLDPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYVSLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H1131  1N1K  L3  38  DNVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTYLY  WYLQKPGQPPQLLIYEASNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTL  KISRVEAEDVGVYYCMQSIQLPLTFGGGTKVEIKRTVAA  PSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVD  NALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHK  VYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H1134  1N1K  L4  39  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDINNYLNWYQQ  KPGKAPKLLIYDASNLEIGVPSRFSGSGSGTDFIFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNFPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS  GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE  VTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H1143  1N1K  L5  40  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDINNYLNWYQQ  KPGKAPKLLIYDTSNLEPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSL  QPEDIATYYCQQYDNLLTFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  H1144  1N1K  L6  41  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQHK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDiATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  H116  1N1K  L7  42  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKFLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPS  DEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS  QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H12  1N1K  L8  43  DIVMTQSPDSLAVSLGERATiNCKSSQSVLDSSDNKNYL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDF  SLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIKRTVA  APSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKV  DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH  KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H12  1N1K SM  L9  44  DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLDSSDNKNYL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDF  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  TLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIKRTV  AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK  VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK  HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H127  1N1K  L10  45  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLTYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H130  1N1K  L11  46  DIVMTQSPDSLAVSLGERATIDCKSSQGVLDSSNNKNFL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPVRFSGSGSGTDF  TLTISSLQAEDVALYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIKRTVA  APSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKV  DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH  KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H133-1  1N1K  L12  47  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISDYLNWYQQK  PGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDFATYFCQQTYSDPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPPS  DEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS  QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H134  1N1K  L13  48  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDiATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H139  1N1K  L14  49  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCQASQDiSNYLNWYQQK  PGKAPKVLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTiSSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H142  1N1K  L15  50  DIVMTQSPDSLAVSLGERATIDCKSSQSVLDSSNNKNFL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDF  TLTSSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIKRTV  AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK  VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK  HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H164  1N1K  L16  51  EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSGYLAYLAWY  QQKPGQAPRLLIYGASSTATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISR  LEPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIF  PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS  GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE  VTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H166  1N1K  L17  52  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTiTCQASQDISNFLNWYQQR  PGKAPKLLlYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  H172  1N1K  L18  53  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLTYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDFATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H190  1N1K  L19  54  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQRYDDLPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H2103  1N1K  L20  55  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCQASQDISNYLNWYQQR  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H2131  1N1K  L21  56  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGFSNYLAWYQQ  KPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSL  QPEDVATYYCQKYNSAPLTFGGGTKVEIKRTVMPSVFIF  PPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQS  GNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE  VTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H2360  1N1K  L22  57  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINNYLAWYQQK  PGKVPQLLTYVASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDVATYYCQKYNSGPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H2360  1N1KSM  L23  58  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINNYLAWYQQK  PGKVPKLLIYVASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDVATYYCQKYNSGPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H2369  1N1K  L24  59  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRYLNWYQQK  PGKAPNLLIHAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDFATYYCQQSYITPPSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPS  DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H2380  1N1K  L25  60  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLDWYQQ  KPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTINSL  QPEDFATYYCLQYNSYPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H2475  1N1K  L26  61  DIQMIQSPSSLSASVGDRVTITCQASHDISNYLNWYQQK  PGKAPKFLISDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQP  EDIATYYCQQYDNLPLTFGGGTKVEIKRTVMPSVFIFPPS  DEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNS  QESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H2508  1N1K  L27  62  DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLD  WYLQKPGQSPQFLIYLGSIRASGVPDRFSGSGSGTDFAL  TISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIKRTVA  APSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKV  DNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKH  KVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H2534  1N1K  L28  63  EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTTTCRASQYIGSSLHWYQQTP  DQSPKLLINYVSQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAE  DAATYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIKRTVAAPSVFIPPPS  DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H2550  1N1K  L29  64  DIVMTQSPDSLAVSLGARATISCKSSQSVLYSSNNKNYL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDF  TLTISTLQAEDVAVYYCQQYYTTPPTFGQGTKVEIKRTV  AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWK  VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK  HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H265  1N1K  L30  65  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCQASQDINNYLNWYQQ  KPGKAPKLUYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSL  QPEDIATYYCQQYDDLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFP  PSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  H1131  N1K  L31  66  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFIISSLQP  EDIATYYCQQFDNLPPTFGGGTKVESKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSG  NSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEV  THQGLSSPVTKSFNRGEC  H126  1N1K  L32  67  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQHK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIAYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP  SDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGN  SQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVT  HQGLSSPVTKSFNRGEC  H113H1  13  1NVK2K  K  L33  68  DWMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLN  WFQQRPGQSPRRLIYKVSNWDSGVPDRFSGSGSGTDFT  LKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPRGLFTFGPGTKVDIK  RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQ  WKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKAD  YEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  H126H1  26  L34  69  DWMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLN  WFQQRPGQSPRRLIYKVSNWDSGVPDRFNGSGSGTDFT  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  1NVK2K  K  LKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPITFGQGTGLEIKRTV  AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWK  VDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEK  HKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

另外，可将表1中所列的各例示性重链(H1、H2、H3等)与表1中所示的任何例示性轻链组合形成抗体。所述组合的实例包括H1与L1到L34中任一者的组合；H2与L1到L34中任一者的组合；H3与L1到L34中任一者的组合等。在一些情况下，抗体包括来自表1中所列的至少一条重链和一条轻链。在一些情况下，抗体包含表1中所列的两条不同重链和两条不同轻链。在其它情况下，抗体含有两条相同轻链和两条相同重链。举例来说，抗体或免疫功能片段可包括表1中所列的两条H1重链和两条L1轻链，或两条H2重链和两条L2轻链，或两条H3重链和两条L3轻链，以及轻链对与重链对的其它类似组合。

所提供的其它抗原结合蛋白是通过组合表1中所示的重链和轻链形成的抗体的变异体，且包含各自与这些链的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％一致性的轻链和/或重链。在一些情况下，所述抗体包括至少一条重链和一条轻链，而在其它情况下，所述变异体形式含有两条相同轻链和两条相同重链。

抗体的可变结构域

也提供一种抗原结合蛋白，其含有如下表2所示的选自由V_H1、V_H2、V_H3、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、V_H10、V_H11、V_H12、V_H13、V_H14、V_H15、V_H16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31和V_H32组成的群组的抗体重链可变区，和/或选自由V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33和V_L34组成的群组的抗体轻链可变区，以及这些轻链和重链可变区的免疫功能片段、衍生物、蛋白突变体(mutein)和变异体。

各种重链和轻链可变区的序列比对分别提供于图1A和1B中。

此类型的抗原结合蛋白通常可由式“V_Hx/V_Ly”表示，其中如下表2中所列，“x”对应于重链可变区的编号，而“y”对应于轻链可变区的编号(一般说来，x和y各自为1或2)：

表2：例示性V_H和V_L链

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H1109  1N1G1  V_H1  70  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTAYYMHWV  RQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRD  TSISTAYMELSRLRSDDTAV  YYCARGGYSGYDLGYYYGMDVWGQGTTVTVSS

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H113  1N1G1  V_H2  71  QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSVSSGGYYWSWI  RQPPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRVTISVDTSKN  QFSLKLSSVTAADTAVYYC  AAGIAATGTLFDCWGQGTLVTVSS  H1131  1N1G1  V_H3  72  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYIHWV  RQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTRD  TSISTAYMELSRLRSDDTAVYY  CARDRGQLWLWYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS  H1134  1N1G1  V_H4  73  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLE  WVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQM  NSLRAEDTAVYYCASSSWSYYGMDVWGQGTTVTVSS  H1143  1N1G1  V_H5  74  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTVSNAWMSWV  RQAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDNAAPVKGRFTISRD  DSKNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTGGSLLWTGPNYYYYGMDVWGQGTTVTVSS  H1144  1N1G1  V_H6  75  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTEYYGSGGVWYYGMDVWGQGTTVTVSS  H116  1N1G1  V_H7  76  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCMSGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGWTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTA  VYYCTTDLRITGTTYYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS  H12  1N1G1  V_H8  77  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT  STSTAYMELRSLRSDDTAVYY  CARESWFGEVFFDYWGQGTLVTVSS  H126  1N1G1  V_H9  78  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTEYYGSGGVWYYGMDVWGQGTTVTVSS

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H127  1N1G1  V_H10  79  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTDGATVVTPGYYYYGTDVWGQGTTVTVSS  H130  1N1G1  V_H11  80  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT  STSTAYMELRSLRSDDTAVYY  CARESWFGEVFFDYWGQGTLVTVSS  H133-1  1N1G1  V_H12  81  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHW  VRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTR  DTSISTAYMELSRLRSDDTAF  YYCARDSNWYHNWFDPWGQGTLVTVSS  H133  1N1G1  V_H13  82  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYYMHW  VRQAPGQGLEWMGWINPNSGGTNYAQKFQGRVTMTR  参考  名称 SEQ ID NO.  氨基酸序列  DTSISTAYMELSRLRSDDTAF  YYCARDSNWYHNWFDPWGQGTLVTVSS  H134  1N1G1  V_H14  83  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYMPVKGRFTISRDDS  KNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTDGATVVTPGYYYYGTDVWGQGTTVTVSS  H139  1N1G1  V_H15  84  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSWVR  QAPGKGLEVWGRIKSKTDGGTADYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTEGPYSDYGYYYYGMDVWGQGTTVTVSS  H142  1N1G1  V_H16  85  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYGISWVR  QAPGQGLEWMGWISAYNGNTNYAQKLQGRVTMTTDT  STSTAYMELRSLRSDDTAVYY  CARESWFGEVFFDYWGQGTLVTVSS  H164  1N1G1  V_H17  86  EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYDMHWVR  QATGKGLEWVSGIGTAGDTYYPGSVKGRFNISRENAKN  SLYLQMNSLRAGDTAVYYC  AREGSWYGFDYWGQGTLVTVSS

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H166  1N1G1  V_H18  87  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCMSGFTFSSYGMHWVRQ  APGKGLEWVAVIWYDGSNEYYADSVKGRFTISRDNSKS  TLYLQMNSLRAEDTAVY  YCAHSSGNYYDMDVWGQGTTVTVSS  H172  1N1G1  V_H19  88  EVQLVESGGGLVEPGGSLRLSCAASGFTFSTAWMSWVR  QAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKNEDTAV  YYCTTEGPYSNYGYYYYGVDVWGQGTTVTVSS  H2103  1N1G2  V_H20  89  EVQLVESGGGLVKPGGSLTLSCAASGFTFNNAWMSWV  RQAPGKGLEWVGRIKSKTDGGTTDYMPVKGRFTISRDD  SKNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTEYYHILTGSFYYSYYGMDVWGQGTTVTVSS  H190  1N1G1  V_H21  90  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSK  NTLYLQMNSLRAEDTAVY  YCASSSSNFYDMDVWGQGTTVTVSS  H2131  1N1G2  V_H22  91  QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISNYYWSWIRQ  SAGKGLEWIGRTYTSGSTHYNPSLKSRIIMSVDTSKNQFS  LKLSSVTAADTAVYYCARD  RVFYGMDVWGQGTTVTVSS  H2291  1N1G2  V_H23  92  QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVR  QAPGKGLEWVAVIWYDGSYKYYADSVKGRFTISRDNSK  NTLYLQMNSLRAEDTAVY  YCAREGDYSDYYGMDVWGQGTTVTVSS  H2360  1N1G2  V_H24  93  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWV  RQAPGKGLEW  MGGFDPEDGETIYAQKFQGRVTMTEDTSTDTVYMELSS  LRSEDTAVYY  CATGVMITFGGVIVGHSYYGMDVWGQGTTVTVSS  H2360  1N1G2S  M  V_H25  94  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTFLSMHWV  RQAPGKGLEWMGGFDPEDGETTYAQKFQGRVTMTEDT  STDTAYMELSSLRSEDTAVYY  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  CATGVMITFGGVIVGHSYYGMDVWGQGTTVTVSS  H2369  1N1G2  V_H26  95  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWV  RQAPGKGLEWMGGFDPEDGETTYAQKFQGRVTMTEDT  STDTAYMELSSLRSEDTAVYY  CATRAGTTLAYYYYAMDVWGQGTTVTVSS  H2380  1N1G2  V_H27  96  QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSYYWSWIRQ  PPGKGLEWIGYIYYSGNTNYNPSLKSRFTLSIDTSKNQFS  LRLSSVTAADTAVYYCACIATRPFDYWGQGTLVTVSS  H2475  1N1G2  V_H28  97  QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFISYGMHWVR  QAPGKGLEWVAViWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSK  NTLYLQMNSLRAEDTAVYYCADSSGDYYGMDVWGQG  TTVTVSS  H2508  1N1G2  V_H29  98  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKVSGYTLTELSMHWV  RQAPGKGLEWMGGFDPEDGETTYAQKFQGRVTMTEDT  STDTAYMELSSLRSEDTAVYYCATAGLEIRWFDPWGQG  TLVTVSS  H2534  1N1G2  V_H30  99  QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSISSGGYYWSWI  RQHPGKGLEWIGYISYSGDTYYNPSLKSRLTISVDTSKH  QFSLRLSSVTSADTAVYYCA  SLDLYGDYFDYWGQGTLVTVSS  H2550  1N1G2  V_H31  100  QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTLTSYGISWVR  QAPGQGLEW  MGWISAYNGNPNYAQKFQGRVTMTTDTSTSTAYMELRS  LRSDDTAVYY  CARDQGLLGFGELEGLFDYWGQGTLVTVSS  H265  1N1G2  V_H32  101  EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSNAWMSVWR  QAPGKGLEWVGRIKTKTDGGTTDYAAPVKGRFTISRDD  SQNTLYLQMNSLKTEDTAV  YYCTTEYYGIVTGSFYYYYYGMDVWGQGTTVTVSS  H1109  1N1K  V_L1  102  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCQASQNISNFLDWYQQK  PGKAPNLLIYDASDLDPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYVSLPLTF GGGTKVEIK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H1109  1N1K  SM  V_L2  103  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNFLDWYQQK  PGKAPKLLIYDASDLDPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYVSLPLTFGGGTKVEIK  H1131  1N1K  V_L3  104  DNVMTQTPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTYLY  WYLQKPGQPPQLLIYEASNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTL  KISRVEAEDVGVYYCMQSIQLPLTFGGGTKVEIK  H1134  1N1K  V_L4  105  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDINNYLNWYQQ  KPGKAPKLUYDASNLEIGVPSRFSGSGSGTDFIFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNFPFTFGGGTKVEIK  H1143  1N1K  V_L5  106  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDINNYLNWYQQ  KPGKAPKLLIYDTSNLEPGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSL  QPEDIATYYCQQYDNLLTFGQGTRLEIK  H1144  1N1K  V_L6  107  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQHK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIK  H116  1N1K  V_L7  108  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKFLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLITFGQ  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  GTRLEIK  H12  1N1K  V_L8  109  DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLDSSDNKNYL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDF  SLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIK  H12  1N1K  SM  V_L9  110  DIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLDSSDNKNYL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDF  TLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIK  H127  1N1K  V_L10  111  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLTYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H130  1N1K  V_L11  112  DIVMTQSPDSLAVSLGERATIDCKSSQGVLDSSNNKNFL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPVRFSGSGSGTDF  TLTISSLQAEDVALYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIK  H133-1  1N1K  V_L12  113  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCRASQSISDYLNWYQQK  PGKAPNLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDFATYFCQQTYSDPFTF GPGTKVDIK  H134  1N1K  V_L13  114  DiQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIK  H139  1N1K  V_L14  115  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKVLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIK  H142  1N1K  V_L15  116  DIVMTQSPDSLAVSLGERATIDCKSSQSVLDSSNNKNFL  AWYQQKPGQPPKLLIYWASNRESGVPDRFSGSGSGTDF  TLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSDPFTFGPGTKVDIK  H164  1N1K  V_L16  117  EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSGYLAYLAWY  QQKPGQAPRLUYGASSTATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISR  LEPEDFAVYYCQQYGSSPITFGQGTRLEIK  H166  1N1K  V_L17  118  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNFLNWYQQR  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLPFTFGPGTKVDIK  H172  1N1K  V_L18  119  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLTYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDFATYYCQQYDNLLTFG  GGTKVEIK  H190  1N1K  V_L19  120  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTTTCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLLTYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQRYDDLPTTFGQGTRLEIK  H2103  1N1K  V_L20  121  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQQR  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H2131  1N1K  V_L21  122  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGFSNYLAWYQQ  KPGKVPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSL  QPEDVATYYCQKYNSAPLTFGGGTKVEIK  H2360  1N1K  V_L22  123  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINNYLAWYQQK  PGKVPQLLTYVASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDVATYYCQKYNSGPFTFGPGTKVDIK  H2360  1N1K  SM  V_L23  124  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINNYLAWYQQK  PGKVPKLLIYVASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDVATYYCQKYNSGPFTFGPGTKVDIK  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H2369  1N1K  V_L24  125  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRYLNWYQQK  PGKAPNLLIHAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQP  EDFATYYCQQSYITPPSFGQGTKLEIK  H2380  1N1K  V_L25  126  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLDWYQQ  KPGKAPKRLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTEFTLTINSL  QPEDFATYYCLQYNSYPITFGQGTRLEIK  H2475  1N1K  V_L26  127  DIQMIQSPSSLSASVGDRVTITCQASHDISNYLNWYQQK  PGKAPKFLISDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQP  EDIATYYCQQYDNLPLTFG  GGTKVEIK  H2508  1N1K  V_L27  128  DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLD  WYLQKPGQSPQFLIYLGSIRASGVPDRFSGSGSGTDFAL  TISRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIK  H2534  1N1K  V_L28  129  EIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQYIGSSLHWYQQTP  DQSPKLLINYVSQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAE  DAATYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK  H2550  1N1K  V_L29  130  DIVMTQSPDSLAVSLGARATISCKSSQSVLYSSNNKNYL  AWYQQKPGQPPKLUYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFT  LTISTLQAEDVAVYYCQQYYTTPPTFGQGTKVEIK  H265  1N1K  V_L30  131  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDINNYLNWYQQ  KPGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSL  QPEDIATYYCQQYDDLLTFGGGTKVEIK

  参考  名称  SEQ ID NO.  氨基酸序列  H113  1N1K  V_L31  132  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTiTCQASQDISNYLNWYQQK  PGKAPKLUYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFIISSLQP  EDIATYYCQQFDNLPPTFG  GGTKVESK  H126  1N1K  V_L32  133  DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQDISNYLNWYQHK  PGKAPKLLIYDASNLETGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQ  PEDIATYYCQQYDNLLTFGGGTKVEIK  H113H1  13  1NVK2  KK  V_L33  134  DWMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLN  WFQQRPGQSPRRLIYKVSNWDSGVPDRFSGSGSGTDFT  LKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPRGLFTFGPGTKVDIK  H126H1  26  1NVK2  KK  V_L34  135  DWMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYSDGNTYLN  WFQQRPGQSPRRLIYKVSNWDSGVPDRFNGSGSGTDFT  LKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPITFGQGTGLEIK

表2中所列的每一重链可变区都可与表2中所示的任何轻链可变区组合形成抗原结合蛋白。所述组合的实例包括V_H1与V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33或V_L34中任一者组合；V_H2与V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29或V_L30中任一者组合；或V_H3与V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33或V_L34中任一者组合等。

在一些情况下，抗原结合蛋白包括来自表2中所列的至少一个重链可变区和/或一个轻链可变区。在一些情况下，抗原结合蛋白包括来自表2中所列的至少两个不同重链可变区和/或轻链可变区。所述抗原结合蛋白的实例包含(a)一个V_H1和(b)V_H2、V_H3、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、VH10、VH11、VH12、VH13、VH14、VH15、VH16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31或V_H32中的一个。另一实例包含(a)一个V_H2和(b)V_H1、V_H3、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、V_H10、V_H11、V_H12、V_H13、V_H14、V_H15、V_H16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31或V_H32中的一个。另一实例包含(a)一个V_H3和(b)V_H1、V_H2、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、V_H10、V_H11、V_H12、V_H13、V_H14、V_H15、V_H16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31或V_H32中的一个等。

所述抗原结合蛋白的另一实例包含(a)一个V_L1和(b)V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33或V_L34中的一个。所述抗原结合蛋白的另一实例包含(a)一个V_L2和(b)V_L1、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33及V_L34中的一个。所述抗原结合蛋白的另一实例包含(a)一个V_L3和(b)V_L1、V_L2、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33或V_L34中的一个等。

重链可变区的各种组合可与各种轻链可变区组合中的任一者组合。

在其它情况下，抗原结合蛋白含有两个相同轻链可变区和/或两个相同重链可变区。举例来说，抗原结合蛋白可以是包括呈表2中所列的轻链可变区对与重链可变区对组合形式的两个轻链可变区和两个重链可变区的抗体或免疫功能片段。

所提供的一些抗原结合蛋白包含重链可变结构域，其包含与选自V_H1、V_H2、V_H3、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、V_H10、V_H11、V_H12、V_H13、V_H14、V_H15、V_H16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31和V_H32的重链可变结构域序列仅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基不同的氨基酸序列，其中各所述序列差异独立地为一个氨基酸的缺失、插入或取代，而且所述缺失、插入和/或取代导致相对于前述可变结构域序列不超过15个氨基酸改变。一些抗原结合蛋白中的重链可变区包含与V_H1、V_H2、V_H3、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、V_H10、V_H11、V_H12、V_H13、V_H14、V_H15、V_H16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31和V_H32的重链可变区的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％序列一致性的氨基酸序列。

某些抗原结合蛋白包含轻链可变结构域，其包含与选自V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33或V_L34的轻链可变结构域序列仅1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸残基不同的氨基酸序列，其中各所述序列差异独立地为一个氨基酸的缺失、插入或取代，而且所述缺失、插入和/或取代导致相对于前述可变结构域序列不超过15个氨基酸改变。一些抗原结合蛋白中的轻链可变区包含与V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33或V_L34的轻链可变区的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％序列一致性的氨基酸序列。

其它抗原结合蛋白(例如抗体或免疫功能片段)包括刚刚描述的变异型重链和变异型轻链的变异体形式。

CDR

本文所揭露的抗原结合蛋白为移植有、插有和/或联接有一个或多个CDR的多肽。抗原结合蛋白可具有1、2、3、4、5或6个CDR。因此，抗原结合蛋白例如可具有一个重链CDR1(“CDRH1”)，和/或一个重链CDR2(“CDRH2”)，和/或一个重链CDR3(“CDRH3”)，和/或一个轻链CDR1(“CDRL1”)，和/或一个轻链CDR2(“CDRL2”)，和/或一个轻链CDR3(“CDRL3”)。一些抗原结合蛋白包括CDRH3与CDRL3两者。特定重链和轻链CDR分别标识于表3A和3B中。

可使用卡贝特(Kabat)等人于免疫学相关蛋白质的序列(Sequences of Proteins ofImmunological Interest)，第5版，美国健康与人员服务部(US Dept.of Health and HumanServices)，美国医师健康研究(PHS)，美国国立卫生研究院(NIH)，美国国立卫生研究院出版社(NIH Publication)第91-3242号，1991中所述的系统鉴别指定抗体的互补决定区(CDR)和构架区(FR)。本文所揭露的某些抗体包含一个或多个与表3A(CDRH)和表3B(CDRL)中所呈示的一个或多个CDR的氨基酸序列一致或具有实质序列一致性的氨基酸序列。

表3A：例示性CDRH序列

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H1131N1G1；H25341NG2  CDRH 1-1  SGGYYWS[SEQ ID NO：136]  H1261N1G1；H11431N1G1；H1  1441N1G1；H1391N1G1；H2103  1N1G2；H2651N1G2；H116  1N1G1；H1341N1G1；H127  1N1G1  CDRH 1-2  NAWMS[SEQ ID NO：137]  H1721N1G1  CDRH 1-3  TAWMS[SEQ ID NO：138]  H1331N1G1；H13311N1G1  CDRH 1-4  GYYMH[SEQ ID NO：139]  H11091N1G1  CDRH 1-5  AYYMH[SEQ ID NO：140]  H141N1G1  CDRH 1-6  SYDMH[SEQ ID NO：141]  H23691N1G2；H25081N1G2；  H23601N1G2  CDRH 1-7  ELSMH[SEQ ID NO：142]  H24751N1G2；H1661N1G1；H1  901N1G1；H11341N1G1；H2291  1N1G2  CDRH 1-8  SYGMH[SEQ ID NO：143]  H23801n1G2  CDRH 1-9  SYYWS[SEQ ID NO：144]  H21311N1G2  CDRH 1-10  NYYWS[SEQ ID NO：145]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H11311N1G1  CDRH 1-11  GYYIH[SEQ ID NO：146]  H25501N1G2；H121N1G1；H1  301N1G1；H1421N1G1  CDRH 1-12  SYGIS[SEQ ID NO：147]  H1131N1G1  CDRH 2-1  YIYYSGSTNYNPSLKS[SEQ ID NO：148]  H25341N1G2  CDRH 2-2  YISYSGDTYYNPSLKS[SEQ ID NO：149]  H1261N1G1；H11441N1G1；H2  1031N1G2；H1721N1G1；H134  1N1G1；H1271N1G1  CDRH 2-3  RIKSKTDGGTTDYAAPVKG[SEQ ID NO：  150]  H11431N1G1  CDRH2-4  RIKSKTDGGTTDNAAPVKG[SEQ ID  NO：151]  H1391N1G1  CDRH 2-5  RIKSKTDGGTADYAAPVKG[SEQ ID  NO：152]  H2651N1G2  CDRH2-6  RIKTKTDGGTTDYAAPVKG[SEQ ID  NO：153]  H1161N1G1  CDRH 2-7  RIKSKTDGWTTDYAAPVKG[SEQ ID  NO：154]  H1331N1G1；H13311N1G1；  CDRH 2-8  WINPNSGGTNYAQKFQG[SEQ ID  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H11091N1G1；H11311N1G1  NO：155]  H141N1G1  CDRH2-9  GIGTAGDTYYPGSVKG[SEQ ID NO：156]  H23691N1G2；H25081N1G2；  H23601N1G2  CDRH 2-10  GFDPEDGETIYAQKFQG[SEQ ID  NO：157]  H24751N1G2；H1901N1G1；H1  1341N1G1  CDRH 2-11  VIWYDGSNKYYADSVKG[SEQ ID  NO：158]  H23801N1G2  CDRH 2-12  YIYYSGNTNYNPSLKS[SEQ ID NO：159]  H1661N1G1  CDRH 2-13  VIWYDGSNEYYADSVKG[SEQ ID  NO：160]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H21311N1G2  CDRH 2-14  RIYTSGSTHYNPSLKS[SEQ ID NO：161]  H22911N1G2  CDRH 2-15  VIWYDGSYKYYADSVKG[SEQ ID  NO：162]  H121N1G1；H1301N1G1；H142  1N1G1  CDRH 2-16  WISAYNGNTNYAQKLQG[SEQ ID  NO：163]  H25501N1G2  CDRH 2-17  WISAYNGNPNYAQKFQG[SEQ ID  NO：164]  H1131N1G1  CDRH 3-1  GIAATGTLFDC[SEQ ID NO：165]  H1261N1G1；H11441N1G1  CDRH 3-2  EYYGSGGVWYYGMDV[SEQ ID NO：166]  H11431N1G1  CDRH 3-3  GGSLLWTGPNYYYYGMDV[SEQ ID  NO：167]  H1331N1G1；H13311N1G1  CDRH 3-4  DSNWYHNWFDP[SEQ ID NO：168]  H11091N1G1  CDRH 3-5  GGYSGYDLGYYYGMDV[SEQ ID  NO：169]  H1391N1G1  CDRH 3-6  EGPYSDYGYYYYGMDV[SEQ ID  NO：170]  H15341N1G1  CDRH 3-7  LDLYGDYFDY[SEQ ID NO：171]  H141N1G1  CDRH 3-8  EGSWYGFDY[SEQ ID NO：172]  H11031N1G1  CDRH 3-9  EYYHILTGSFYYSYYGMDV[SEQ ID  NO：173]  H2651N1G2  CDRH 3-10  EYYGIVTGSFYYYYYGMDV[SEQ ID  NO：174]  H23691N1G2  CDRH 3-11  RAGTTLAYYYYAMDV[SEQ ID NO：175]  H25081N1G2  CDRH 3-12  AGLEIRWFDP[SEQ ID NO：176]  H24751N1G2  CDRH 3-13  SSGDYYGMDV[SEQ ID NO：177]  H23801N1G2  CDRH 3-14  IATRPFDY[SEQ ID NO：178]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H21311N1G2  CDRH 3-15  DRVFYGMDV[SEQ ID NO：179]  H22911N1G2  CDRH 3-16  EGDYSDYYGMDV[SEQ ID NO：180]  H11311N1G1  CDRH 3-17  DRGQLWLWYYYYYGMDV[SEQ ID NO：  181]  H1661N1G1  CDRH 3-18  SSGNYYDMDV[SEQ ID NO：182]  H1901N1G1  CDRH 3-19  SSSNFYDMDV[SEQ ID NO：183]  H1161N1G1  CDRH 3-20  DLRITGTTYYYYYYGMDV[SEQ ID  NO：184]  H25501N1G2  CDRH 3-21  DQGLLGFGELEGLFDY[SEQ ID NO：185]  H121N1G1；H1301N1G1；H142  1N1G1  CDRH 3-22  ESWFGEVFFDY[SEQ ID NO：186]  H23601N1G2  CDRH 3-23  GVMITFGGVIVGHSYYGMDV[SEQ ID  NO：187]  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H1721N1G1  CDRH 3-24  EGPYSNYGYYYYGVDV[SEQ ID  NO：188]  H1341N1G1；H1271N1G1  CDRH 3-25  DGATVVTPGYYYYGTDV[SEQ ID  NO：189]  H11341N1G1  CDRH 3-26  SSWSYYGMDV[SEQ ID NO：190]

表3B：例示性CDRL序列

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H126H1261VK2KK；H113H1  131NVK2KK  CDRL1-1  RSSQSLVYSDGNTYLN[SEQ ID NO：191]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H13311N1K  CDRL1-2  RASQSISDYLN[SEQ ID NO：192]  H121N1K  CDRL1-3  KSSQSVLDSSDNKNYLA[SEQ ID  NO：193]  H1421N1K  CDRL14  KSSQSVLDSSNNKNFLA[SEQ ID  NO：194]  H1301N1K  CDRL1-5  KSSQGVLDSSNNKNFLA[SEQ ID  NO：195]  H23691N1K  CDRL1-6  RASQSISRYLN[SEQ ID NO：196]  H11311N1K  CDRL1-7  KSSQSLLSDGKTYLY[SEQ ID NO：197]  H1161N1K；H1901N1K；H134  1N1K；H1721N1K；H2103  1N1K；H1271N1K；H1144  1N1K；H1391N1K；H1131N1K；  H1261N1K  CDRL1-8  QASQDISNYLN[SEQ ID NO：198]  H11431N1K；H2651N1K；H1  1341N1K  CDRL1-9  QASQDINNYLN[SEQ ID NO：199]  H24751N1K  CDRL1-10  QASHDISNYLN[SEQ ID NO：200]  H11091N1K  CDRL1-11  QASQNISNFLD[SEQ ID NO：201]  H11091N1KSM  CDRL1-12  QASQDISNFLD[SEQ ID NO：202]  H1661N1K  CDRL1-13  QASQDISNFLN[SEQ ID NO：203]  H25501N1K  CDRL1-14  KSSQSVLYSSNNKNYLA[SEQ ID  NO：204]  H21311N1K  CDRL1-15  RASQGFSNYLA[SEQ ID NO：205]  H23601N1K  CDRL1-16  RASQGINNYLA[SEQ ID NO：206]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H25081N1K  CDRL1-17  RSSQSLLHSNGYNYLD[SEQ ID NO：207]  H25341N1K  CDRL1-18  RASQYIGSSLH[SEQ ID NO：208]  H1641N1K  CDRL1-19  RASQSVSSGYLAYLA[SEQ ID NO：209]  H23801N1K  CDRL1-20  RASQGIRNDLD[SEQ ID NO：210]  H126H1261NVK2KK；H113H1  131NVK2KK  CDRL2-1  KVSNWDS[SEQ ID NO：211]  H13311N1K；H23691N1K；H2  3801N1K  CDRL2-2  AASSLQS[SEQ ID NO：212]  H25501N1K  CDRL2-3  WASTRES[SEQ ID NO：213]  H121N1K；H1421N1K；H130  1N1K  CDRL2-4  WASNRES[SEQ ID NO：214]  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H1 131 1N1K  CDRL2-5  EASNRFS[SEQ ID NO：215]  H1161N1K；H1901N1K；H134  1N1K；H2651N1K；H1721N1K；  H24751N1K；H21031N1K；H1  271N1K；H11441N1K；H139  1N1K；H1131N1K；H1261N1K；  H1661N1K  CDRL2-6  DASNLET[SEQ ID NO：216]  H11431N1K  CDRL2-7  DTSNLEP[SEQ ID NO：217]  H11091N1K  CDRL2-8  DASDLDP[SEQ ID NO：218]  H11341N1K  CDRL2-9  DASNLEI[SEQ ID NO：219]  H21311N1K  CDRL2-10  AASTLQS[SEQ ID NO：220]  H23601N1K  CDRL2-11  VASTLQS[SEQ ID NO：221]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H25341N1K  CDRL2-12  YVSQSFS[SEQ ID NO.222]  H1641N1K  CDRL2-13  GASSTAT[SEQ ID NO：223]  h25081NIK  CDRL2-14  LGSIRAS[SEQ ID NO：224]  H126H1261NVK2KK  CDRL3-1  MQGTHWPTT[SEQ ID NO：225]  H113H1131NVK2KK  CDRL3-2  MQGTHWPRGLFT[SEQ ID NO：226]  H13311N1K  CDRL3-3  QQTYSDPFT[SEQ ID NO：227]  H121N1K；H1421N1K；H130  1N1K  CDRL3-4  QQYYSDPFT[SEQ ID NO：228]  H23691N1K  CDRL3-5  QQSYITPPS[SEQ ID NO：229]  H11311N1K  CDRL3-6  MQSIQLPLT[SEQ ID NO：230]  H1161N1K  CDRL3-7  QQYDNLIT[SEQ ID NO：231]  H1901N1K  CDRL3-8  QRYDDLPTT[SEQ ID NO：232]  H11431N1K；H1341N1K；H172  1N1K；H21031N1K；H127  1N1K；H11441N1K；H139  1N1K；H1261N1K  CDRL3-9  QQYDNLLT[SEQ ID NO：233]  H2651N1K  CDRL3-10  QQYDDLLT[SEQ ID NO：234]  H24751N1K  CDRL3-11  QQYDNLPLT[SEQ ID NO：235]  H21091N1K  CDRL3-12  QQYVSLPLT[SEQ ID NO：236]  H11341N1K  CDRL3-13  QQYDNFPFT[SEQ ID NO：237]  H1131N1K  CDRL3-14  QQFDNLPPT[SEQ ID NO：238]  H25501N1K  CDRL3-15  QQYYTTPPT[SEQ ID NO：239]

  参考中所含序列  名称  氨基酸序列/SEQ ID NO.  H1661N1K  CDRL3-16  QQYDNLPFT[SEQ ID NO：240]  H21311N1K  CDRL3-17  QKYNSAPLT[SEQ ID NO：241]  H23601N1K  CDRL3-18  QKYNSGPFT[SEQ ID NO：242]  H25081N1K  CDRL3-19  MQALQTPRT[SEQ ID NO：243]  H25341N1K  CDRL3-20  HQSSSLPFT[SEQ ID NO：244]  H1641N1K  CDRL3-21  QQYGSSPTT[SEQ ID NO：245]  H23801N1K  CDRL3-22  LQYNSYPTT[SEQ ID NO：246]

已描述天然存在的抗体内CDR的结构和特性，同上文。简单的说，在传统抗体中，CDR是嵌入在重链和轻链可变区中的构架内，在其中其构成负责抗原结合和识别的区域。在构架区(称为构架区1-4，即FR1、FR2、FR3和FR4；卡贝特(Kabat)等人，1991，同上文；也参看琼西亚(Chothia)和利斯克(Lesk)，1987，同上文)内，可变区包含至少三个重链或轻链CDR，参看同上文(卡贝特(Kabat)等人，1991，免疫学相关蛋白质的序列(Sequences of Proteins of Immunological Interest)，美国国立卫生研究院公共健康服务部(Public Health Service N.I.H.)，马里兰州贝塞斯达(Bethesda，MD)；也参看琼西亚(Chothia)和利斯克(Lesk)，1987，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)196：901-917；琼西亚(Chothia)等人，1989，自然(Nature)342：877-883)。然而，如本文所述，本文所提供的CDR不仅可以用于界定传统抗体结构的抗原结合结构域，而且还可嵌入多种其它多肽结构中。

一方面，所提供的CDR为(a)选自由以下组成的群组的CDRH：(i)选自由SEQ IDNO：136-147组成的群组的CDRH1；(ii)选自由SEQ ID NO：148-164组成的群组的CDRH2；(iii)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3；以及(iv)含有一个或多个不超过5个、4个、3个、2个或1个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)的CDRH；(B)选自由以下组成的群组的CDRL：(i)选自由SEQ IDNO：191-210组成的群组的CDRL1；(ii)选自由SEQ ID NO：211-224组成的群组的CDRL2；(iii)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3；以及(iv)含有一个或多个不超过5个、4个、3个、2个或1个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)的CDRL。

另一方面，抗原结合蛋白包括1、2、3、4、5或6种表3A和表3B中所列的CDR变异体形式，其各自与表3A和表3B中所列的CDR序列具有至少80％、85％、90％或95％序列一致性。一些抗原结合蛋白包括1、2、3、4、5或6个表3A和表3B中所列的CDR，其各自与这些表中所列的CDR具有不超过1、2、3、4或5个氨基酸的差异。

另一方面，本文所揭露的CDR包括来源于相关单克隆抗体群组的一致序列。如本文所述，“一致序列”是指具有在多个序列间共有的保守氨基酸以及在指定氨基酸序列内变化的可变氨基酸的氨基酸序列。所提供的CDR一致序列包括与CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3中每一者对应的CDR。

使用对相应于抗c-fms抗体的V_H和V_L的CDR进行的标准系统发生分析确定一致序列。通过使CDR在对应于V_H或V_L的相同序列内保持邻接，确定一致序列。简单的说，将对应于V_H或V_L的完整可变结构域的氨基酸序列转换成FASTA格式，以便于进行比较性比对以及推断系统发生。接下来，将这些序列的构架区用人工连接子序列(“GGGAAAGGGAAA”(SEQ ID NO：325))置换，以致能够进行单独CDR的检查，而不会因巧合事件(例如，偶然发现享有共同生殖系构架遗传的不相关抗体)引入任何氨基酸位置加权数偏误，同时仍使CDR在对应于V_H或V_L的相同序列内保持邻接。随后使用利用标准ClutalW样算法的程序进行此格式的V_H或V_L序列的序列相似性比对询问(参看，新辛普森(Thompson)等人，1994，核酸研究(Nucleic Acids Res.)22：4673-4680)。使用空隙产生罚分8.0和空隙扩展罚分2.0。根据序列相似性比对，使用UPGMA(使用算术平均数的非加权成组配对法(unweighted pair group method))或邻接法(Neighbor-Joining method)(参看塞托(Saitou)和奈尔(Nei)，1987，分子生物学和进化(Molecular Biology and Evolution)4：406-425)，此程序同样产生系统演化树(系统发生树图)，由此能经由分枝长度比较和分组来构筑并说明序列群组的相似性和区别。两种方法产生类似结果，但由于UPGMA使用更简单且更为保守的假定设定，故最终使用由所述方法得到的树图。由UPGMA得到的树图绘示于图2中，其中将类似序列组定义为在所述群组内的个别序列间每100个残基具有小于15个取代(参看在树图中用作刻度的图例)，并且用于定义一致序列集合。

如图2所示，关于本文所提供的多种抗原结合蛋白的谱系分析得到三组密切相关的系统发生克隆，称为第A组、第B组和第C组。

第A组各个CDR区的一致序列为：

a.具有通式GYTX₁TSYGIS(SEQ ID NO：307)的CDRH1，其中X₁选自由F和L组成的群组；

b.具有通式WISAYNGNX₁NYAQKX₂QG(SEQ ID NO：308)的CDRH2，其中X₁选自由T和P组成的群组，且X₂选自由L和F组成的群组；

c.具有通式X₁X₂X₃X₄X₄X₅FGEX₆X₇X₈X₉FDY(SEQ ID NO：309)的CDRH3，其中X₁选自由E和D组成的群组，X₂选自由S和Q组成的群组，X₃选自由G和无氨基酸组成的群组，X₄选自由L和无氨基酸组成的群组，X₅选自由W和G组成的群组，X₆选自由V和L组成的群组，X₇选自由E和无氨基酸组成的群组，X₈选自由G和无氨基酸组成的群组，且X₉选自由F和L组成的群组；

d.具有通式KSSX₁GVLX₂SSX₃NKNX₄LA(SEQ ID NO：310)的CDRL1，其中X₁选自由Q和S组成的群组，X₂选自由D和Y组成的群组，X₃选自由N和D组成的群组，且X₄选自由F和Y组成的群组；

e.具有通式WASX₁RES(SEQ ID NO：311)的CDRL2，其中X₁选自由N和T组成的群组；以及

f.具有通式QQYYX₁X₂PX₃T(SEQ ID NO：312)的CDRL3，其中X₁选自由S和T组成的群组，X₂选自由D和T组成的群组，且X₃选自由F和P组成的群组。

第B组各个CDR区的一致序列为：

a.具有通式GFTX₁X₂X₃AWMS(SEQ ID NO：313)的CDRH1，其中X₁选自由F和V组成的群组，X₂选自由S和N组成的群组，且X₃选自由N和T组成的群组；

b.具有通式RIKX₁KTDGX₂TX₃DX₄AAPVKG(SEQ ID NO：314)的CDRH2，其中X₁选自由S和T组成的群组，X₂选自由G和W组成的群组，X₃选自由T和A组成的群组，且X₄选自由Y和N组成的群组；

c.具有通式X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇X₈X₉X₁₀X₁₁X₁₂X₁₃YYGX₁₄DV(SEQ ID NO：315)的CDRH3，其中X₁选自由E、D和G组成的群组，X₂选自由Y、L和无氨基酸组成的群组，X₃选自由Y、R、G和无氨基酸组成的群组，X₄选自由H、G、S和无氨基酸组成的群组，X₅选自由I、A、L和无氨基酸组成的群组，X₆选自由L、V、T、P和无氨基酸组成的群组，X₇选自由T、V、Y、G、W和无氨基酸组成的群组，X₈选自由G、V、S和T组成的群组，X₉选自由S、T、D、N和G组成的群组，X₁₀选自由G、F、P和Y组成的群组，X₁₁选自由G、Y和N组成的群组，X₁₂选自由V和Y组成的群组，X₁₃选自由W、S和Y组成的群组，且X₁₄选自由M、T和V组成的群组；

d.具有通式QASQDIX₁NYLN(SEQ ID NO：316)的CDRL1，其中X₁选自由S和N组成的群组；

e.具有通式DX₁SNLEX₂(SEQ ID NO：317)的CDRL2，其中X₁选自由A和T组成的群组，且X₂选自由T和P组成的群组；以及

f.具有通式QQYDX₁LX₂T(SEQ ID NO：318)的CDRL3，其中X₁选自由N和D组成的群组，且X₂选自由L和I组成的群组。

第C组各个CDR区的一致序列为：

a.具有通式GFTFX₁SYGMH(SEQ ID NO：319)的CDRH1，其中X₁选自由S和I组成的群组；

b.具有通式VIWYDGSNX₁YYADSVKG(SEQ ID NO：320)的CDRH2，其中X₁选自由E和K组成的群组；

c.具有通式SSX₁X₂X₃YX₄MDV(SEQ ID NO：321)的CDRH3，其中X₁选自由G、S和W组成的群组，X₂选自由N、D和S组成的群组，X₃选自由Y和F组成的群组，且X₄选自由D和G组成的群组；

d.具有通式QASX₁DIX₂NX₃LN(SEQ ID NO：322)的CDRL1，其中X₁选自由Q和H组成的群组，X₂选自由S和N组成的群组，且X₃选自由F和Y组成的群组；

e.具有通式DASNLEX₁(SEQ ID NO：323)的CDRL2，其中X₁选自由T和I组成的群组；以及

f.具有通式QX₁YDX₂X₃PX₄T(SEQ ID NO：324)的CDRL3，其中X₁选自由Q和R组成的群组，X₂选自由N和D组成的群组，X₃选自由L和F组成的群组，且X₄选自由F、L和I组成的群组。

在一些情况下，抗原结合蛋白包含至少一个具有一种上述一致序列的CDRH1、CDRH2或CDRH3。在一些情况下，抗原结合蛋白包含至少一个具有一种上述一致序列的CDRL1、CDRL2或CDRL3。在其它情况下，抗原结合蛋白包含至少两个根据上述一致序列的CDRH，和/或至少两个根据上述一致序列的CDRL。一方面，CDRH和/或CDRL来源于不同组A、B和C。在其它情况下，抗原结合蛋白包含至少两个来自同一组A、B或C的CDRH和/或至少两个来自同一组A、B或C的CDRL。在其它方面中，抗原结合蛋白包含来自上述组A、B或C中同一组的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列，和/或来自上述组A、B或C中同一组的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。

因此，所提供的一些抗原结合蛋白包括来自第A组一致序列的1、2、3、4、5或全部6个CDR。由此某些抗原结合蛋白例如包括来自如上文所述的第A组一致序列的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3。所提供的其它抗原结合蛋白包含来自第B组一致序列的1、2、3、4、5或全部6个CDR。由此某些抗原结合蛋白例如包括来自如上文所述的第B组一致序列的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3。所提供的其它抗原结合蛋白包括来自第C组一致序列的1、2、3、4、5或全部6个CDR。由此某些抗原结合蛋白例如包括来自如上文所述的第A组一致序列的CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3。

例示性抗原结合蛋白

根据一方面，提供一种结合c-fms的经分离抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白包含(A)一个或多个选自由以下组成的群组的重链互补决定区(CDRH)：(i)选自由SEQ IDNO：136-147组成的群组的CDRH1；(ii)选自由SEQ ID NO：148-164组成的群组的CDRH2；(iii)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3；以及(iv)含有一个或多个不超过5个、4个、3个、2个或1个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)的CDRH；(B)一个或多个选自由以下组成的群组的轻链互补决定区(CDRL)：(i)选自由SEQ ID NO：191-210组成的群组的CDRL1；(ii)选自由SEQ IDNO：211-224组成的群组的CDRL2；(iii)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3；以及(iv)含有一个或多个不超过5个、4个、3个、2个或1个氨基酸的氨基酸取代、缺失或插入的(i)、(ii)和(iii)的CDRL；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。

在另一实施例中，经分离抗原结合蛋白可包含(A)选自由以下组成的群组的CDRH：(i)选自由SEQ ID NO：136-147组成的群组的CDRH1；(ii)选自由SEQ ID NO：148-164组成的群组的CDRH2；和(iii)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3；(B)选自由以下组成的群组的CDRL：(i)选自由SEQ ID NO：191-210组成的群组的CDRL1；(ii)选自由SEQ ID NO：211-224组成的群组的CDRL2；和(iii)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3；或(C)(A)的一个或多个重链CDRH和(B)的一个或多个轻链CDRL。在一个实施例中，经分离抗原结合蛋白可包括：(A)SEQ ID NO：136-147的CDRH1、SEQ ID NO：148-164的CDRH2和SEQ ID NO：165-190的CDRH3；以及(B)SEQ ID NO：191-210的CDRL1、SEQ ID NO：211-224的CDRL2和SEQ ID NO：225-246的CDRL3。

在另一实施例中，可变重链(VH)与选自由SEQ ID NO：70-101组成的群组的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％序列一致性，和/或可变轻链(VL)与选自由SEQ ID NO：102-135组成的群组的氨基酸序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％序列一致性。在另一实施例中，VH选自由SEQ IDNO：70-101组成的群组，和/或VL选自由SEQ ID NO：102-135组成的群组。

另一方面，还提供一种与含有c-fms的c-fms亚结构域Ig样1-1和Ig样1-2的抗原决定基特异性结合的经分离抗原结合蛋白。

另一方面，提供一种结合c-fms的经分离抗原结合蛋白，所述抗原结合蛋白包括选自由以下组成的群组的CDRH3：(1)选自由SEQ ID NO：165-190组成的群组的CDRH3，(2)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(1)中CDRH3的CDRH3；以及(3)选自由以下组成的群组的CDRH3氨基酸序列：(a)X₁X₂X₃X₄X₄X₅FGEX₆X₇X₈X₉FDY(SEQ ID NO：309)，其中X₁选自由E和D组成的群组，X₂选自由S和Q组成的群组，X₃选自由G和无氨基酸组成的群组，X₄选自由L和无氨基酸组成的群组，X₅选自由W和G组成的群组，X₆选自由V和L组成的群组，X₇选自由E和无氨基酸组成的群组，X₈选自由G和无氨基酸组成的群组，且X₉选自由F和L组成的群组(来源于上述系统发生第A组的CDRH3一致序列)；(b)X₁X₂X₃X₄X₅X₆X₇X₈X₉X₁₀X₁₁X₁₂X₁₃YYGX₁₄DV(SEQ ID NO：315)，其中X₁选自由E、D和G组成的群组，X₂选自由Y、L和无氨基酸组成的群组，X₃选自由Y、R、G和无氨基酸组成的群组，X₄选自由H、G、S和无氨基酸组成的群组，X₅选自由I、A、L和无氨基酸组成的群组，X₆选自由L、V、T、P和无氨基酸组成的群组，X₇选自由T、V、Y、G、W和无氨基酸组成的群组，X₈选自由G、V、S和T组成的群组，X₉选自由S、T、D、N和G组成的群组，X₁₀选自由G、F、P和Y组成的群组，X₁₁选自由G、Y和N组成的群组，X₁₂选自由V和Y组成的群组，X₁₃选自由W、S和Y组成的群组，且X₁₄选自由M、T和V组成的群组(来源于上述系统发生第B组的CDRH3一致序列)；以及(c)SSX₁X₂X₃YX₄MDV(SEQ ID NO：321)，其中X₁选自由G、S和W组成的群组，X₂选自由N、D和S组成的群组，X₃选自由Y和F组成的群组，且X₄选自由D和G组成的群组(来源于上述系统发生第C组的CDRH3一致序列)；或(B)选自由以下组成的群组的轻链互补决定区(CDRL)：(1)选自由SEQ ID NO：225-246组成的群组的CDRL3，(2)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(1)中CDRL3的CDRL3；以及(3)选自由以下组成的群组的CDRL3氨基酸序列：(a)QQYYX₁X₂PX₃T(SEQ ID NO：312)，其中X₁选自由S和T组成的群组，X₂选自由D和T组成的群组，且X₃选自由F和P组成的群组(来源于上述系统发生第A组的CDRL3一致序列)；(b)QQYDX₁LX₂T(SEQ ID NO：318)，其中X₁选自由N和D组成的群组，且X₂选自由L和I组成的群组(来源于上述系统发生第B组的CDRL3一致序列)；以及(c)QX₁YDX₂X₃PX₄T(SEQ ID NO：324)，其中X₁选自由Q和R组成的群组，X₂选自由N和D组成的群组，X₃选自由L和F组成的群组，且X₄选自由F、L和I组成的群组(来源于上述系统发生第C组的CDRL3一致序列)。

在一个实施例中，结合c-fms的抗原结合蛋白包含根据第A、B或C组的一致序列的CDRH3，和/或根据第A、B或C组的一致序列的CDRL3，以及任何上述组的CDRH1和/或CDRH2，和/或任何上述组的CDRL1和/或CDRL2。

在一个实施例中，结合c-fms的经分离抗原结合蛋白包含第A组的CDRH3和/或CDRL3(参看，同上文)，和选自由以下组成的群组的CDR：

(1)选自由以下组成的群组的CDRH1：(a)SEQ ID NO：136-147的CDRH1；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRH1的CDRH1；和(c)选自由GYTX₁TSYGIS(SEQ ID NO：307)组成的群组的CDRH1氨基酸序列，其中X₁选自由F和L组成的群组；

(2)选自由以下组成的群组的CDRH2：(a)SEQ ID NO：148-164的CDRH2；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRH2的CDRH2；和(c)选自由WISAYNGNX₁NYAQKX₂QG(SEQ ID NO：308)组成的群组的CDRH2氨基酸序列，其中X₁选自由T和P组成的群组，且X₂选自由L和F组成的群组；

(3)选自由以下组成的群组的CDRL1：(a)SEQ ID NO：191-210的CDRL1；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRL1的CDRL1；和(c)选自由KSSX₁GVLX₂SSX₃NKNX₄LA(SEQ ID NO：310)组成的群组的CDRL1氨基酸序列，其中X₁选自由Q和S组成的群组，X₂选自由D和Y组成的群组，X₃选自由N和D组成的群组，且X₄选自由F和Y组成的群组；以及

(4)选自由以下组成的群组的CDRL2：(a)SEQ ID NO：211-224的CDRL2；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRL2的CDRL2；和(c)选自由WASX₁RES(SEQ ID NO：311)组成的群组的CDRL2氨基酸序列，其中X₁选自由N和T组成的群组。

在一个实施例中，结合c-fms的经分离抗原结合蛋白包含第B组的CDRH3和/或CDRL3(参看，同上文)，和选自由以下组成的群组的CDR：

(1)选自由以下组成的群组的CDRH1：(a)SEQ ID NO：136-147的CDRH1；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRH1的CDRH1；和(c)选自由GFTX₁X₂X₃AWMS(SEQ ID NO：313)组成的群组的CDRH1氨基酸序列，其中X₁选自由F和V组成的群组，X₂选自由S和N组成的群组，且X₃选自由N和T组成的群组；

(2)选自由以下组成的群组的CDRH2：(a)SEQ ID NO：148-164的CDRH2；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRH2的CDRH2；和(c)选自由RIKX₁KTDGX₂TX₃DX₄AAPVKG(SEQ ID NO：314)组成的群组的CDRH2氨基酸序列，其中X₁选自由S和T组成的群组，X₂选自由G和W组成的群组，X₃选自由T和A组成的群组，且X₄选自由Y和N组成的群组；

(3)选自由以下组成的群组的CDRL1：(a)SEQ ID NO：191-210的CDRL1；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRL1的CDRL1；和(c)选自由QASQDIX₁NYLN(SEQ ID NO：316)组成的群组的CDRL1氨基酸序列，其中X₁选自由S和N组成的群组；以及

(4)选自由以下组成的群组的CDRL2：(a)SEQ ID NO：211-224的CDRL2；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRL2的CDRL2；和(c)选自由DX₁SNLEX₂(SEQ ID NO：317)组成的群组的CDRL2氨基酸序列，其中X₁选自由A和T组成的群组，且X₂选自由T和P组成的群组。

在一个实施例中，结合c-fms的经分离抗原结合蛋白包含第C组的CDRH3和CDRL3(参看，同上文)，和选自由以下组成的群组的CDR：

(1)选自由以下组成的群组的CDRH1：(a)SEQ ID NO：136-147的CDRH1；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRH1的CDRH1；和(c)选自由GFTFX₁SYGMH(SEQ ID NO：319)组成的群组的CDRH1氨基酸序列，其中X₁选自由S和I组成的群组；

(2)选自由以下组成的群组的CDRH2：(a)SEQ ID NO：148-164的CDRH2；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRH2的CDRH2；和(c)选自由VIWYDGSNX₁YYADSVKG(SEQ ID NO：320)组成的群组的CDRH2氨基酸序列，其中X₁选自由E和K组成的群组；

(3)选自由以下组成的群组的CDRL1：(a)SEQ ID NO：191-210的CDRL1；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRL1的CDRL1；和(c)选自由QASX₁DIX₂NX₃LN(SEQ ID NO：322)组成的群组的CDRL1氨基酸序列，其中X₁选自由Q和H组成的群组，X₂选自由S和N组成的群组，且X₃选自由F和Y组成的群组；

(4)选自由以下组成的群组的CDRL2：(a)SEQ ID NO：211-224的CDRL2；(b)氨基酸序列因不超过2个氨基酸的氨基酸添加、缺失或取代而不同于(a)中CDRL2的CDRL2；和(c)选自由DASNLEX₁(SEQ ID NO：323)组成的群组的CDRL2氨基酸序列，其中X1选自由T和I组成的群组。

在另一实施例中，上文所述的经分离抗原结合蛋白包含包括至少一个上述CDRH一致序列的第一氨基酸序列和包括至少一个上述CDRL一致序列的第二氨基酸序列。一方面，所述第一氨基酸序列包含至少两个上述CDRH一致序列，和/或所述第二氨基酸序列包含至少两个上述一致序列。另一方面，所述第一氨基酸序列包含上述第A、B或C组中同一组的至少两个CDRH，和/或所述第二氨基酸序列包含上述第A、B或C组中同一组的至少两个CDRL。在其它方面中，所述第一和第二氨基酸序列分别包含上述第A、B或C组中同一组的至少一个CDRH和一个CDRL。另一方面，所述第一氨基酸序列包含上述第A、B或C组中同一组的CDRH1、CDRH2和CDRH3，和/或所述第二氨基酸序列包含上述第A、B或C组中同一组的CDRL1、CDRL2和CDRL3。

在某些实施例中，所述第一与第二氨基酸序列彼此共价键结。

在另一实施例中，经分离抗原结合蛋白的第一氨基酸序列包括SEQ ID NO：165-190的CDRH3、SEQ ID NO：148-164的CDRH2和SEQ ID NO：136-147的CDRH1，和/或经分离抗原结合蛋白的第二氨基酸序列包含SEQ ID NO：225-246的CDRL3、SEQ IDNO：211-224的CDRL2和SEQ ID NO：191-210的CDRL1。

在另一实施例中，抗原结合蛋白包含如表4A所示的重链序列H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16、H17、H18、H19、H20、H21、H22、H23、H24、H25、H26、H27、H28、H29、H30、H31或H32中的至少两个CDRH序列。在另一实施例中，抗原结合蛋白包含如表4B所示的轻链序列L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33或L34中的至少两个CDRL序列。在另一实施例中，抗原结合蛋白包含如表4A所示的重链序列H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16、H17、H18、H19、H20、H21、H22、H23、H24、H25、H26、H27、H28、H29、H30、H31或H32中的至少两个CDRH序列，和如表4B所示的轻链序列L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33或L34中的至少两个CDRL。

在另一实施例中，抗原结合蛋白包含如表4A所示的重链序列H1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、H15、H16、H17、H18、H19、H20、H21、H22、H23、H24、H25、H26、H27、H28、H29、H30、H31或H32中的CDRH1、CDRH2和CDRH3序列。在另一实施例中，抗原结合蛋白包含如表4B所示的轻链序列L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20、L21、L22、L23、L24、L25、L26、L27、L28、L29、L30、L31、L32、L33或L34中的CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。

在另一实施例中，抗原结合蛋白包含如表4A和表4B所示的H1和L1，或H1和L2，或H2和L31，或H2和L33，或H3和L3，或H4和L4，或H5和L5，或H6和L6，或H7和L7，或H8和L8，或H8和L9，或H9和L32，或H9和L34，或H10和L10，或H11和L11，或H12和L12，或H13和L12，或H14和L13，或H15和L14，或H16和L15，或H17和L16，或H18和L17，或H19和L18，或H20和L20，或H21和L19，或H22和L21，或H24和L22，或H25和L23，或H26和L24，或H27和L25，或H28和L26，或H29和L27，或H30和L28，或H31和L29，或H32和L30中的全部6个CDR。

有关如下文实例中所述制备和鉴别的特定抗体的序列信息概述于表4C中。为便于参考，在一些情况下，在本文中使用参考编号的缩写形式，其中省略参考编号的最后一个数字。因此，举例来说，1.109.1有时简称为1.109；1.109.1SM称为1.109SM；1.2.1称为1.2；1.2.1SM称为1.2SM；2.360.1称为2.360；2.360.1SM称为2.360SM等。

表4A

表4B

表4C

一方面，本文所提供的经分离抗原结合蛋白可以是单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、人类抗体、人类化抗体、嵌合抗体、多特异性抗体或其抗体片段。

在另一实施例中，本文所提供的经分离抗原结合蛋白的抗体片段可以是Fab片段、Fab′片段、F(ab′)₂片段、Fv片段、双功能抗体或单链抗体分子。

在另一实施例中，本文所提供的经分离抗原结合蛋白是人类抗体，并且可为IgG1型、IgG2型、IgG3型或IgG4型。

在另一实施例中，抗原结合蛋白仅由如表4A到表4C中所述的轻链或重链多肽组成。在一些实施例中，抗原结合蛋白仅由可变轻链或可变重链结构域(例如表4A到表4C中所述者)组成。所述抗原结合蛋白可经一个或多个PEG分子聚乙二醇化。

另一方面，本文所提供的经分离抗原结合蛋白可与标记基团偶合，并且可与本文所提供的经分离抗原结合蛋白中的一种抗原结合蛋白竞争结合人类c-fms的细胞外部分。在一个实施例中，本文所提供的经分离抗原结合蛋白当投予患者时，可降低单核细胞趋化性；抑制单核细胞迁移到肿瘤中；或抑制肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞的积累和功能。

如所属领域的技术人员所了解，对于具有一个以上来自所述序列的CDR的任何抗原结合蛋白来说，独立地选自所述序列的CDR的任何组合都适用。因此，可产生具有1、2、3、4、5或6个独立选择的CDR的抗原结合蛋白。然而，如所属领域的技术人员将了解，特定实施例通常利用不重复的CDR的组合，例如抗原结合蛋白通常不是用两个CDRH2区制成等。

所提供的一些抗原结合蛋白将于下文中更为详细地讨论。

抗原结合蛋白和结合抗原决定基以及结合结构域

当提及抗原结合蛋白结合指定残基(例如c-fms或c-fms的细胞外结构域)内的抗原决定基时，例如，这是指抗原结合蛋白与c-fms的指定部分特异性结合。在一些实施例中，抗原结合蛋白与由指定残基(例如，c-fms的指定区段)组成的多肽特异性结合。所述抗原结合蛋白通常不与c-fms或c-fms的细胞外结构域内的每一残基接触。c-fms或c-fms的细胞外结构域内每一单一氨基酸取代或缺失未必会显著影响结合亲和力。

抗原结合蛋白的抗原决定基特异性和结合结构域可用多种方法确定。举例来说，一些方法可使用抗原的截短部分。其它方法利用在一个或多个特定残基处突变的抗原。

关于使用抗原的截短部分的方法，在一种例示性方法中可使用重叠肽的集合。重叠肽是由约15个涵盖抗原序列并以少数氨基酸(例如3个氨基酸)为增量而不同的氨基酸组成。将所述肽固定于微量滴定盘的各个孔内或膜上的不同位置处。可通过使所述肽的一个末端生物素化来实现固定。可任选将同一种肽的不同样品的氨基末端和羧基末端生物素化，并固定于单独孔中以供比较。此方法适用于鉴别末端特异性抗原结合蛋白。可任选包括在相关特定氨基酸处终止的其它肽。此方法适用于鉴别结合c-fms(或c-fms的细胞外结构域)的内部片段的末端特异性抗原结合蛋白。筛选与多种肽中每一者特异性结合的抗原结合蛋白或免疫功能片段。抗原决定基定义为存在抗原结合蛋白所特异性结合的所有肽共有的氨基酸区段。有关定义抗原决定基的特定方法的细节描述于实例12中。

如实例12中所述，在一个实施例中，本文所提供的抗原结合蛋白能够结合包括Ig样结构域1与Ig样结构域2的组合的多肽；然而，其不会结合主要含有单独Ig样结构域1或主要含有单独Ig样结构域2的多肽。因此，所述抗原结合蛋白的结合抗原决定基在三维上是由Ig样1与Ig样2结构域的组合构成。如图8所示，这两个结构域包含c-fms细胞外结构域中的氨基酸20到氨基酸223，其具有以下氨基酸序列：

IPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPALVRIRGEAAQIV(SEQ ID NO：326)。

实例12中用于表示Ig样1结构域的氨基酸序列对应于图8中所示序列的氨基酸20-126(即，SEQ ID NO：1的氨基酸20-126，即IPVIEPSVPELVVKPGATVTLRCVGNGSVEWDGPPSPHWTLYSDGSSSILSTNNATFQNTGTYRCTEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVWFEDQDALLP)。用于表示仅Ig样2结构域的氨基酸序列对应于图8中所示序列的氨基酸85-223(即，SEQ ID NO：1的氨基酸85-223，即TEPGDPLGGSAAIHLYVKDPARPWNVLAQEVVVFEDQDALLPCLLTDPVLEAGVSLVRVRGRPLMRHTNYSFSPWHGFTIHRAKFIQSQDYQCSALMGGRKVMSISIRLKVQKVIPGPPALTLVPALVRIRGEAAQIV)。

因此，在一个实施例中，抗原结合蛋白可与cfms蛋白(例如，成熟全长蛋白质)内的区域结合或特异性结合，其中所述区域具有SEQ ID NO：326中说明的氨基酸序列。在一些实施例中，抗原结合蛋白与基本上由或由如SEQ ID NO：326中所述的氨基酸残基组成的多肽结合或特异性结合。

在另一实施例中，抗原结合蛋白可与由SEQ ID NO：326组成的多肽结合或特异性结合，但不与由图8中所述序列的氨基酸20-126(即，SEQ ID NO：1的氨基酸20-126)组成的多肽结合或特异性结合。另一方面，抗原结合蛋白可与由SEQ ID NO：326组成的多肽结合或特异性结合，但不与由图8中所述序列的氨基酸85-223(即，SEQ ID NO：1的氨基酸85-223)组成的多肽结合或特异性结合。在另一实施例中，抗原结合蛋白可与由SEQ ID NO：326组成的多肽结合或特异性结合，但不与由图8中所述序列的氨基酸20-126(即，SEQ ID NO：1的氨基酸20-126)组成的多肽，或由图8中所述序列的氨基酸85-223(即，SEQ ID NO：1的氨基酸85-223)组成的多肽结合或特异性结合。

在另一方法中，可通过使抗原(例如野生型抗原)中的特定残基突变，并确定抗原结合蛋白是否能结合突变型蛋白质，来鉴别含有与抗体接触或由抗体掩蔽的残基的结构域/区域。通过进行多种个别突变，可鉴别出在结合中起直接作用或与抗体足够接近以致突变能影响抗原结合蛋白与抗原之间的结合的残基。根据这些氨基酸的知识，可阐明含有与抗原结合蛋白接触或由抗体覆盖的残基的抗原的结构域或区域。所述结构域通常包括抗原结合蛋白的结合抗原决定基。此通用方法的一个特定实例利用精氨酸/谷氨酸扫描方案(例如参看，T.南威兹(Nanevicz，T.)等人，1995，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，270：37，21619-21625，和A.祖普尼克(Zupnick，A.)等人，2006，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，281：29，20464-20473)。一般说来，由于精氨酸和谷氨酸带电，而且体积较大，并因此有可能破坏突变所引入的抗原区域中抗原结合蛋白与抗原之间的结合，故用这些氨基酸(通常个别地)取代野生型多肽中的氨基酸。用谷氨酸置换野生型抗原中存在的精氨酸和赖氨酸。获得多种此类个别突变体，并分析所收集到的结合结果以确定何种残基影响结合。

实例14描述针对本文所提供的c-fms结合蛋白的人类c-fms的精氨酸/谷氨酸扫描。利用具有单一突变的各突变型抗原产生一系列95种突变型人类c-fms抗原。测量各突变型c-fms抗原与本文所提供的所选c-fms抗原结合蛋白的结合，并与这些所选结合蛋白结合野生型c-fms抗原(SEQ ID NO：1)的能力相比较。抗原结合蛋白与本文所用突变型c-fms抗原之间的结合减少意味着，抗原结合蛋白的结合亲和力降低(例如，如通过已知方法测量，例如实例中所述的拜尔克测试(Biacore testing))和/或总结合能力降低(例如，如通过抗原结合蛋白浓度对抗原浓度的图中Bmax减小所证实)。结合明显减少表明，突变型残基直接涉及与抗原结合蛋白的结合，或当结合蛋白质与抗原结合时，所述突变型残基紧密邻近结合蛋白。

在一些实施例中，结合明显减少意味着，相对于结合蛋白与野生型c-fms抗原(例如，SEQ ID NO：1中所示的细胞外结构域)之间的结合，抗原结合蛋白与突变型c-fms抗原之间的结合亲和力和/或结合能力降低大于40％、大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％或大于95％。在某些实施例中，结合减少到可检测限值以下。在一些实施例中，当抗原结合蛋白与突变型c-fms抗原的结合小于所观察到的抗原结合蛋白与野生型c-fms抗原(例如，SEQ ID NO：1中所示的细胞外结构域)之间的结合的50％(例如，小于45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％)时，证明结合明显减少。所述结合测量可以使用所属领域中已知的多种结合分析进行。一种此类分析的特定实例描述于实例14中。

在一些实施例中，提供与突变型c-fms抗原的结合明显减少的抗原结合蛋白，其中野生型c-fms抗原(例如SEQ ID NO：1)中的残基经精氨酸或谷氨酸取代。在一个此类实施例中，如与野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)相比较，抗原结合蛋白与具有以下任一个或多个(例如1、2、3或4个)突变的突变型c-fms抗原的结合明显减少：E29R、Q121R、T152R和K185E。在此处所用简写符号中，格式为：野生型残基：在多肽中的位置：突变型残基，其中残基的编号如SEQ ID NO：1中所示。在一些实施例中，如与野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的结合相比较，抗原结合蛋白与具有以下任一个或多个(例如1、2、3、4或5个)突变的突变型c-fms抗原的结合明显减少：E29R、Q121R、S172R、G274R和Y276R。在另一实施例中，如与野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的结合相比较，抗原结合蛋白与含有以下任一个或多个(例如1、2、3、4、5个等，最多23个)突变的突变型c-fms抗原的结合明显减少：R106E、H151R、T152R、Y154R、S155R、W159R、Q171R、S172R、Q173R、G183R、R184E、K185E、E218R、A220R、S228R、H239R、N240R、K259E、G274R、N275R、Y276R、S277R和N282R。在甚至更多实施例中，如与野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的结合相比较，抗原结合蛋白与含有以下任一个或多个(例如1、2、3、4或5个)突变的突变型c-fms抗原的结合明显减少：K102E、R144E、R146E、D174R和A226R。在其它实施例中，如与野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的结合相比较，抗原结合蛋白与含有以下任一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)突变的突变型c-fms抗原的结合明显减少：W50R、A74R、Y100R、D122R、T130R、G161R、Y175R和A179R。

尽管上文所列的突变体形式是参考SEQ ID NO：1中所示的野生型细胞外结构域序列，但应了解在c-fms的等位基因变异体中，指定位置的氨基酸可不同。也涵盖与所述c-fms的等位基因形式的结合明显减少的抗原结合蛋白。因此，在一个实施例中，如与野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的结合相比较，抗原结合蛋白与等位c-fms抗原的结合明显减少，其中如所示，所述等位抗原中的以下一个或多个(例如1、2、3或4个)残基经精氨酸或谷氨酸置换：29R、121R、152R和185E(在多肽中的位置：突变型残基，其中残基的编号如SEQ ID NO：1中所示)。在一些实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与等位c-fms抗原的结合明显减少，其中如所示，以下一个或多个(例如1、2、3、4或5个)残基经精氨酸或谷氨酸置换：29R、121R、172R、274R和276R。在另一实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与等位c-fms抗原的结合明显减少，其中如所示，以下一个或多个(例如1、2、3、4、5个等，最多23个)残基经精氨酸或谷氨酸置换：106E、151R、152R、154R、155R、159R、171R、172R、173R、183R、184E、185E、218R、220R、228R、239R、240R、259E、274R、275R、276R、277R和282R。在甚至更多实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与等位c-fms抗原的结合明显减少，其中如所示，以下任一个或多个(例如1、2、3、4或5个)残基经精氨酸或谷氨酸置换：102E、144E、146E、174R和226R。在其它实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与等位c-fms抗原的结合明显减少，其中如所示，以下任一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)残基经精氨酸或谷氨酸置换：50R、74R、100R、122R、130R、161R、175R和179R。

在一些实施例中，抗原结合蛋白与突变型c-fms抗原的结合明显减少，其中野生型c-fms抗原中所选位置的残基突变成任何其它残基。举例来说，在一个实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与在位置29、121、152和185(其中所述位置如SEQ ID NO：1中所示)中一个或多个(例如1、2、3或4个)位置含有单一氨基酸取代的突变型c-fms抗原的结合明显减少。在一些实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与在SEQ ID NO：1中位置29、121、172、274和276中的一个或多个(例如1、2、3、4或5个)位置含有单一氨基酸取代的突变型c-fms抗原的结合明显减少。在另一实施例中，如与结合野生型c-fms SEQ ID NO：1相比较，抗原结合蛋白与在SEQ ID NO：1中位置106、151、152、154、155、159、171、172、173、183、184、185、218、220、228、239、240、259、274、275、276、277和282中的一个或多个(例如1、2、3、4、5个等，最多23个)位置含有单一氨基酸取代的突变型c-fms抗原的结合明显减少。在甚至更多实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与在SEQ ID NO：1中位置102、144、146、174和226中的一个或多个(例如1、2、3、4或5个)位置含有单一氨基酸取代的突变型c-fms抗原的结合明显减少。在其它实施例中，如与结合野生型c-fms(例如，SEQ ID NO：1)的能力相比较，抗原结合蛋白与在位置50、74、100、122、130、161、175和179中一个或多个(例如1、2、3、4、5、6、7或8个)位置含有单一氨基酸取代的突变型c-fms抗原的结合明显减少。

如上文所述，可由扫描结果鉴别直接涉及结合抗原结合蛋白或由抗原结合蛋白覆盖的残基。因此，这些残基可以指示SEQ ID NO：1中含有抗原结合蛋白所结合的结合区的结构域或区域。如从实例14中所概述的结果可以看出，在一个实施例中，抗原结合蛋白结合含有SEQ ID NO：1中的氨基酸29-185的结构域。在另一实施例中，抗原结合蛋白结合含有SEQ ID NO：1中的氨基酸29-276的区域。在其它实施例中，抗原结合蛋白结合含有SEQ ID NO：1中的氨基酸106-282的区域。在其它实施例中，抗原结合蛋白结合含有SEQ ID NO：1中的氨基酸102-226的区域。在另一实施例中，抗原结合蛋白结合含有SEQ ID NO：1中的氨基酸50-179的区域。在一些实施例中，抗原结合蛋白结合SEQID NO：1全长序列的片段内的前述区域。在其它实施例中，抗原结合蛋白结合由这些区域组成的多肽。在某些实施例中，抗原结合蛋白结合含有SEQ ID NO：1中的氨基酸90-282的区域。在另一实施例中，抗原结合蛋白结合以下一个或两个区域：SEQ ID NO：1中的氨基酸90-185和氨基酸217-282。在另一实施例中，抗原结合蛋白结合以下一个或两个区域：SEQ ID NO：1中的氨基酸121-185和氨基酸217-277。

竞争性抗原结合蛋白

另一方面，提供与一个结合上述抗原决定基的例示性抗体或功能片段竞争特异性结合c-fms的抗原结合蛋白。所述抗原结合蛋白也可结合与本文中的一个例示性抗原结合蛋白结合相同的抗原决定基或重叠抗原决定基。预期与例示性抗原结合蛋白竞争或结合相同的抗原决定基的抗原结合蛋白和片段展现类似的功能特性。例示性抗原结合蛋白和片段包括上述抗原结合蛋白和片段，包括具有表1、2、3和4A-C中所包括的重链和轻链、可变区结构域和CDR者。因此，作为一个特定实例，所提供的抗原结合蛋白包括与具有以下的抗体竞争者：

(a)表4C中所列的抗体中所列的所有6个CDR；

(b)表4C中所列的抗体中所列的VH和VL；或

(c)表4C中所列的抗体中所指定的两个轻链和两个重链。

单克隆抗体

所提供的抗原结合蛋白包括与c-fms结合的单克隆抗体。可使用所属领域中已知的任何技术，例如在完成免疫时程后，通过使从转基因动物采集的脾细胞永生化，来产生单克隆抗体。可使用所属领域中已知的任何技术，例如通过使脾细胞与骨髓瘤细胞融合产生杂交瘤，来使脾细胞永生化。产生杂交瘤的融合程序中使用的骨髓瘤细胞优选为非抗体产生细胞，具有高融合效率，以及使其无法在仅支持所需融合细胞(杂交瘤)生长的某些选择性培养基中生长的酶缺陷。小鼠融合中使用的适当细胞系的实例包括Sp-20、P3-X63/Ag8、P3-X63-Ag8.653、NS1/1.Ag41、Sp210-Ag14、FO、NSO/U、MPC-11、MPC11-X45-GTG 1.7和S194/5XXO Bul；大鼠融合中所使用的细胞系的实例包括R210.RCY3、Y3-Ag1.2.3、IR983F和4B210。适用于细胞融合的其它细胞系为U-266、GM 1500-GRG2、LICR-LON-HMy2和UC729-6。

在一些情况下，通过以下步骤制备杂交瘤细胞系：用c-fms免疫原免疫动物(例如，具有人类免疫球蛋白序列的转基因动物)；从经免疫动物采集脾细胞；将采集到的脾细胞与骨髓瘤细胞系融合，由此产生杂交瘤细胞；由所述杂交瘤细胞建立杂交瘤细胞系；以及鉴别产生与c-fms多肽结合的抗体的杂交瘤细胞系。所述杂交瘤细胞系和由其产生的抗c-fms单克隆抗体都为本申请案的特征。

可使用所属领域中已知的任何技术纯化由杂交瘤细胞系分泌的单克隆抗体。可进一步筛选杂交瘤或mAb，以鉴别出具有特定特性(例如，阻断Wnt诱导的活性的能力)的mAb。所述筛选的实例提供于下文各实例中。

嵌合抗体和人类化抗体

还提供基于上述序列的嵌合抗体和人类化抗体。使用前，可以各种方式对用作治疗剂的单克隆抗体进行修饰。一个实例为嵌合抗体，其为由来自不同抗体的蛋白质区段构成的抗体，这些区段共价联接以产生功能性免疫球蛋白轻链或重链，或其免疫功能部分。一般说来，重链和/或轻链的一部分与来源于特定物种或者属于特定抗体种类或亚类的抗体中的相应序列一致或同源，而所述链的剩余部分与来源于另一物种或者属于另一抗体种类或亚类的抗体中的相应序列一致或同源。有关嵌合抗体的方法，例如参看美国专利第4,816,567号；和默瑞森(Morrison)等人1985，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)81：6851-6855，所述文献都以引用的方式并入本文中。CDR移植例如描述于美国专利第6,180,370号、第5,693,762号、第5,693,761号、第5,585,089号和第5,530,101号中。

一般说来，制造嵌合抗体的目标为产生一种使来自预定患者物种的氨基酸数量最大化的嵌合体。一个实例为“CDR移植”抗体，其中所述抗体包含一个或多个来自特定物种或者属于特定抗体类别或亚类的互补决定区(CDR)，而抗体链的剩余部分与来源于另一物种或者属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列一致或同源。为了能在人类中使用，通常将来自啮齿动物抗体的可变区或所选CDR移植至人类抗体中，置换人类抗体中天然存在的可变区或CDR。

一类适用嵌合抗体为“人类化”抗体。一般说来，人类化抗体是由最初在非人类动物中产生的单克隆抗体产生。此单克隆抗体中的某些氨基酸残基(通常来自所述抗体的非抗原识别部分)经修饰成与相应同型的人类抗体中的相应残基同源。可例如使用各种方法，通过用啮齿动物可变区的至少一部分取代人类抗体的相应区域，来进行人类化(例如参看，美国专利第5,585,089号和第5,693,762号；琼斯(Jones)等人，1986，自然(Nature)321：522-525；瑞奇曼(Riechmann)等人，1988，自然(Nature)332：323-27；维赫文(Verhoeyen)等人，1988，科学(Science)239：1534-1536)。

一方面，将本文所提供的抗体的轻链和重链可变区的CDR(参看表3)移植至来自相同或不同系统发生物种的抗体的构架区(FR)中。举例来说，可将重链和轻链可变区V_H1、V_H2、V_H3、V_H4、V_H5、V_H6、V_H7、V_H8、V_H9、V_H10、V_H11、V_H12、V_H13、V_H14、V_H15、V_H16、V_H17、V_H18、V_H19、V_H20、V_H21、V_H22、V_H23、V_H24、V_H25、V_H26、V_H27、V_H28、V_H29、V_H30、V_H31和V_H32和/或V_L1、V_L2、V_L3、V_L4、V_L5、V_L6、V_L7、V_L8、V_L9、V_L10、V_L11、V_L12、V_L13、V_L14、V_L15、V_L16、V_L17、V_L18、V_L19、V_L20、V_L21、V_L22、V_L23、V_L24、V_L25、V_L26、V_L27、V_L28、V_L29、V_L30、V_L31、V_L32、V_L33和V_L34的CDR移植至一致人类FR中。为了产生一致人类FR，可对来自数个人类重链或轻链氨基酸序列的FR进行比对，以鉴别出一致氨基酸序列。在其它实施例中，本文所揭露的重链或轻链的FR经来自不同重链或轻链的FR置换。一方面，抗c-fms抗体的重链和轻链的FR中的稀有氨基酸未经置换，而其余FR氨基酸经置换。“稀有氨基酸”为在FR中通常不会发现此特定氨基酸的位置中的特定氨基酸。或者，可使用来自一个重链或轻链的经移植可变区与不同于本文所揭露的特定重链或轻链的恒定区的恒定区。在其它实施例中，移植可变区是单链Fv抗体的一部分。

在某些实施例中，来自除人类以外的物种的恒定区可与人类可变区一起使用，以产生杂交抗体。

完全人类抗体

还提供完全人类抗体。多种方法可用于在不将人类暴露于指定抗原的情况下，制备对所述抗原具有特异性的完全人类抗体(“完全人类抗体”)。所提供的一种用于实施完全人类抗体制备的特定方式为小鼠体液免疫系统的“人类化”。将人类免疫球蛋白(Ig)基因座引入内源性Ig基因已失活的小鼠中，是一种在小鼠(一种可以用任何所需抗原免疫的动物)体内产生完全人类单克隆抗体(mAb)的方式。使用完全人类抗体可使有时会因对人类投予作为治疗剂的小鼠mAb或由小鼠得到的mAb所引起的免疫原性和过敏反应减到最少。

可通过免疫能够在不产生内源性免疫球蛋白的情况下产生人类抗体库的转基因动物(通常为小鼠)来制备完全人类抗体。为此，抗原通常具有六个或六个以上邻接氨基酸，并且任选与载体(例如半抗原)连结。例如参看杰克伯威兹(Jakobovits)等人，1993，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90：2551-2555；杰克伯威兹(Jakobovits)等人，1993，自然(Nature)362：255-258；和布鲁格曼(Bruggermann)等人，1993，现代免疫学(Year in Immunol.)7：33。在此种方法的一个实例中，通过使小鼠中编码小鼠重链和轻链免疫球蛋白链的内源性小鼠免疫球蛋白基因座失能，并将含有编码人类重链和轻链蛋白质的基因座的人类基因组DNA大片段插入小鼠基因组中，由此产生转基因动物。随后，对不与人类免疫球蛋白基因座完全互补的经部分改造的动物进行杂交育种，获得具有所有所需免疫系统改造的动物。当投予免疫原时，这些转基因动物产生对免疫原具有免疫特异性而且具有人类而非鼠类氨基酸序列(包括可变区)的抗体。有关所述方法的其它细节，例如参看WO96/33735和WO94/02602。关于用于制备人类抗体的转基因小鼠的其它方法描述于美国专利第5,545,807号、第6,713,610号、第6,673,986号、第6,162,963号、第5,545,807号、第6,300,129号、第6,255,458号、第5,877,397号、第5,874,299号和第5,545,806号；PCT公开案WO91/10741、WO90/04036以及EP546073B1和EP 546073A1中。

上述转基因小鼠(在本文中称为“HuMAb”小鼠)含有编码未重排人类重链([μ]和[γ])和[κ]轻链免疫球蛋白序列的人类免疫球蛋白基因微小基因座(minilocus)，以及使内源[μ]和[κ]链基因座失活的靶向突变(隆伯格(Lonberg)等人，1994，自然(Nature)368：856-85)。因此，小鼠展现较低水平的小鼠IgM或[κ]链表达和对免疫的反应，并且所引入的人类重链和轻链转基因也经历类别转换和体细胞突变，以产生高亲和力人类IgG[κ]单克隆抗体(隆伯格(Lonberg)等人，同上文；隆伯格(Lonberg)和胡斯泽(Huszar)，1995，国际免疫学纵览(Intern.Rev.Immunol.)13：65-93；哈丁格(Harding)和隆伯格(Lonberg)，1995，纽约科学院年鉴(Ann.N.Y Acad.Sci.)764：536-546)。HuMAb小鼠的制备详细描述于以下文献中：泰勒(Taylor)等人，1992，核酸研究(Nucleic AcidsResearch)20：6287-6295；陈(Chen)等人，1993，国际免疫学(International Immunology)5：647-656；图艾伦(Tuaillon)等人，1994，免疫学杂志(J.Immunol.)152：2912-2920；隆伯格(Lonberg)等人，1994，自然(Nature)368：856-859；隆伯格(Lonberg)，1994，药理学实验手册(Handbook of Exp.Pharmacology)113：49-101；泰勒(Taylor)等人，1994，国际免疫学杂志(International Immunology)6：579-591；隆伯格(Lonberg)和胡斯泽(Huszar)，1995，国际免疫学纵览(Intern.Rev.Immunol.)13：65-93；哈丁格(Harding)和隆伯格(Lonberg)，1995，纽约科学院年鉴(Ann.N.Y Acad.Sci.)764：536-546；费斯维尔德(Fishwild)等人，1996，自然生物技术(Nature Biotechnology)14：845-851中；前述参考文献都是以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。另外参看美国专利第5,545,806号、第5,569,825号、第5,625,126号、第5,633,425号、第5,789,650号、第5,877,397号、第5,661,016号、第5,814,318号、第5,874,299号和第5,770,429号，以及美国专利第5,545,807号；国际公开案第WO 93/1227号、第WO 92/22646号和第WO92/03918号，所有所述专利的揭露内容都以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。用于在这些转基因小鼠中产生人类抗体的技术也已揭露于WO 98/24893以及蒙德兹(Mendez)等人，1997，自然-遗传学(Nature Genetics)15：146-156中，所述文献都是以引用的方式并入本文中。举例来说，可使用HCo7和Hco12转基因小鼠品系产生抗c-fms抗体。有关使用转基因小鼠产生人类抗体的其它细节提供于下文各实例中。

使用杂交瘤技术，可产生具有所需特异性的抗原特异性人类mAb，并且所述mAb可选自转基因小鼠，例如上文所述的小鼠。可使用适合载体和宿主细胞来克隆和表达所述抗体，或可从培养杂交瘤细胞中收集所述抗体。

完全人类抗体也可从噬菌体呈现文库得到(如霍格伯姆(Hoogenboom)等人，1991，分子生物学杂志(J.M ol.Biol.)227：381；和麦克斯(Marks)等人，1991，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)222：581所揭露)。噬菌体呈现技术通过在丝状噬菌体的表面上呈现抗体库，随后通过其与所选抗原的结合来选择噬菌体，从而模拟免疫选择。一种此类技术描述于PCT公开案第WO 99/10494号(以引用的方式并入本文)中，其描述使用此种方法分离针对MPL受体和msk受体的具有高亲和力和功能性的激动型抗体。

双特异性或双功能抗原结合蛋白

所提供的抗原结合蛋白也包括双特异性和双功能抗体，其包括如上文所述的一个或多个CDR或者一个或多个可变区。在一些情况下，双特异性或双功能抗体是具有两个不同的重链/轻链对和两个不同结合位点的人工杂交抗体。双特异性抗体可通过包括(但不限于)融合杂交瘤或连接Fab′片段等多种方法产生。例如参看松斯维莱(Songsivilai)和拉奇曼(Lachmann)，1990，临床与实验免疫学(Clin.Exp.Immunol.)79：315-321；柯斯特尼(Kostelny)等人，1992，免疫学杂志(J.Immunol.)148：1547-1553。

各种其它形式

所提供的一些抗原结合蛋白是上文所揭露的抗原结合蛋白(例如，具有表1-4中所列的序列的蛋白质)的变异体形式。举例来说，一些抗原结合蛋白在一个或多个表1-4中所列的重链或轻链、可变区或CDR中具有一个或多个保守性氨基酸取代。

根据常见的侧链特性，可将天然存在的氨基酸分成以下几类：

1)疏水性：正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；

2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln

3)酸性：Asp、Glu；

4)碱性：His、Lys、Arg；

5)影响链定向的残基：Gly、Pro；和

6)芳香族：Trp、Tyr、Phe。

保守性氨基酸取代可能涉及一种所述类别中的成员与同一类别中的另一成员的交换。保守性氨基酸取代可能涵盖非天然存在的氨基酸残基，其通常通过化学肽合成而非生物系统中的合成并入。所述氨基酸残基包括肽模拟物和其它颠倒或倒转形式的氨基酸部分。

非保守性取代可能涉及以一种上述类别中的成员与另一类别的交换。可将所述经取代残基引入与人类抗体同源的抗体区域中，或引入所述分子的非同源区域中。

在进行所述改变的过程中，根据某些实施例，可以考虑氨基酸的亲水性指数(hydropathic index)。通过对各氨基酸赋予数值(“亲水性指数”)，随后沿肽链对所述值反复求平均值，由此计算出蛋白质的亲水性分布。已根据各氨基酸的疏水性和电荷特征赋予其亲水性指数。所述亲水性指数为：异亮氨酸(+4.5)、缬氨酸(+4.2)、亮氨酸(+3.8)、苯丙氨酸(+2.8)、半胱氨酸/胱氨酸(+2.5)、甲硫氨酸(+1.9)、丙氨酸(+1.8)、甘氨酸(-0.4)、苏氨酸(-0.7)、丝氨酸(-0.8)、色氨酸(-0.9)、酪氨酸(-1.3)、脯氨酸(-1.6)、组氨酸(-3.2)、谷氨酸(-3.5)、谷氨酰胺(-3.5)、天冬氨酸(-3.5)、天冬酰胺(-3.5)、赖氨酸(-3.9)和精氨酸(-4.5)。

所属领域中已了解在赋予蛋白质以相互作用生物功能中亲水性分布的重要性(例如参看凯特(Kyte)等人，1982，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)157：105-131)。已知某些氨基酸可取代亲水性指数或得分类似的其它氨基酸，并且仍保持类似生物活性。在根据亲水性指数进行改变时，在某些实施例中，包括亲水性指数在±2以内的氨基酸的取代。在一些方面中，包括亲水性指数在±1以内的氨基酸的取代，而在其它方面中，包括亲水性指数在±0.5以内的氨基酸的取代。

所属领域中还了解，在本案中，可根据亲水性来有效进行类似氨基酸的取代，尤其在打算将由此产生的生物功能性蛋白质或肽用于免疫学实施例中时。在某些实施例中，当受到相邻氨基酸的亲水性影响时，蛋白质的最大局部平均亲水性与其免疫原性和抗原结合或免疫原性相关，也就是说，与所述蛋白质的生物特性相关。

已赋予所述氨基酸残基以下亲水性值：精氨酸(+3.0)、赖氨酸(+3.0)、天冬氨酸(+3.0±1)、谷氨酸(+3.0±1)、丝氨酸(+0.3)、天冬酰胺(+0.2)、谷氨酰胺(+0.2)、甘氨酸(0)、苏氨酸(-0.4)、脯氨酸(-0.5±1)、丙氨酸(-0.5)、组氨酸(-0)、半胱氨酸(-1.0)、甲硫氨酸(-1.3)、缬氨酸(-1.5)、亮氨酸(-1.8)、异亮氨酸(-1.8)、酪氨酸(-2.3)、苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。在根据类似亲水性值进行改变时，在某些实施例中，包括亲水性值在±2以内的氨基酸的取代，在其它实施例中，包括亲水性值在±1以内的氨基酸的取代，而在其它实施例中，包括亲水性值在±0.5以内的氨基酸的取代。在一些情况下，也可根据亲水性，从一级氨基酸序列鉴别出抗原决定基。这些区域也称为“抗原决定核心区”。

例示性保守性氨基酸取代阐明于表5中。

表5：保守性氨基酸取代

  原始残基  例示性取代  Ala  Ser  Arg  Lys

  原始残基  例示性取代  Asn  Gln、His  Asp  Glu  Cys  Ser  Gln  Asn  Glu  Asp  Gly  Pro  His  Asn、Gln  Ile  Leu、Val  Leu  Ile、Val  Lys  Arg、Gln、Glu  Met  Leu、Ile  Phe  Met、Leu、Tyr  Ser  Thr  Thr  Ser  Trp  Tyr  Tyr  Trp、Phe  Val  Ile、Leu

所属领域的技术人员将能够使用众所周知的技术确定本文所述多肽的适当变异体。所属领域的技术人员可通过靶向被认为对活性来说不重要的区域，鉴别出能在不破坏活性的情况下改变的分子的适合区域。所属领域的技术人员也将能够鉴别在类似多肽间保守的分子残基和部分。在其它实施例中，甚至还可以对可能对生物活性或结构重要的区域进行保守性氨基酸取代，而不会破坏生物活性或不会对多肽结构产生不利影响。

此外，所属领域的技术人员可以回顾用于鉴别类似多肽中对活性或结构重要的残基的结构-功能研究。鉴于此类比较，可预测一种蛋白质中与类似蛋白质中对活性或结构重要的氨基酸残基对应的氨基酸残基的重要性。所属领域的技术人员可以选择用化学上类似的氨基酸取代此类预测为重要的氨基酸残基。

所属领域的技术人员也可相对于类似多肽的结构来分析三维结构和氨基酸序列。鉴于此信息，所属领域的技术人员可预测抗体的氨基酸残基关于其三维结构的排列。由于预测为处于蛋白质表面上的氨基酸残基可能涉及与其它分子的重要相互作用，故所属领域的技术人员可选择不改变所述残基。此外，所属领域的技术人员可产生在各所需氨基酸残基处含有单一氨基酸取代的测试变异体。随后可使用针对c-fms中和活性的分析(参看下文的实例)筛选这些变异体，由此得到有关何种氨基酸能改变，而何种氨基酸不能改变的信息。换句话说，根据从这些常规实验收集到的信息，所属领域的技术人员易于确定应避免单独进一步取代或避免进一步取代合并其它突变的氨基酸位置。

多个科技公开案曾致力于二级结构的预测。参看蒙特(Moult)，1996，生物技术近期述评(Curr.Op.in Biotech.)7：422-427；周(Chou)等人，1974，生物化学(Biochem.)13：222-245；周(Chou)等人，1974，生物化学(Biochemistry)113：211-222；周(Chou)等人，1978，酶学及分子生物学相关领域进展(Adv.Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.)47：45-148；周(Chou)等人，1979，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)47：251-276；和周(Chou)等人，1979，生物物理学杂志(Biophys.J.)26：367-384。此外，当前可使用计算机程序来辅助预测二级结构。一种预测二级结构的方法是基于同源性建模。举例来说，序列一致性大于30％或相似性大于40％的两个多肽或蛋白质通常具有类似的结构拓扑学。近来蛋白质结构数据库(CDB)的扩充已经使二级结构(包括多肽结构或蛋白质结构内折叠的潜在数量)的可预测性增强。参看霍尔姆(Holm)等人，1999，核酸研究(Nucl.Acid.Res.)27：244-247。已提出(布伦纳(Brenner)等人，1997，结构生物学新观点(Curr.Op.Struct.Biol.)7：369-376)，指定多肽或蛋白质中存在有限数量的折叠，而且在解析出大量结构后，结构预测就会明显变得更为准确。

其它预测二级结构的方法包括“串线(threading)”(琼斯(Jones)，1997，结构生物学新观点(Curr.Opin.Struct.Biol.)7：377-387；辛普尔(Sippl)等人，1996，结构学(Structure)4：15-19)、“轮廓分析”(profile analysis)(鲍威(Bowie)等人，1991，科学(Science)253：164-170；盖博斯科夫(Gribskov)等人，1990，酶学方法(Meth.Enzym.)183：146-159；盖博斯科夫(Gribskov)等人，1987，国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Sci.)84：4355-4358)和“进化关联(evolutionary linkage)”(参看霍尔姆(Holm)，1999，同上文；和布伦纳(Brenner)，1997，同上文)。

在一些实施例中，进行氨基酸取代，由此：(1)降低对蛋白质水解的敏感性；(2)降低对氧化的敏感性；(3)改变形成蛋白质复合物的结合亲和力；(4)改变配体或抗原结合亲和力；和/或(5)所述多肽赋予其它物理化学或功能特性或改变所述多肽的其它物理化学或功能特性。举例来说，可在天然存在的序列中进行单一或多个氨基酸的取代(在某些实施例中为保守性氨基酸取代)。可在抗体的位于形成分子间接触的结构域外侧的部分中进行取代)。在此类实施例中，可使用实质上不会改变亲本序列的结构特征的保守性氨基酸取代(例如，一个或多个不会破坏表征亲本或天然抗原结合蛋白的二级结构的氨基酸的置换)。业内公认的多肽二级结构和三级结构的实例描述于蛋白质、结构和分子原理(Proteins，Structures and Molecular Principles)(克雷顿(Creighton)编)，1984，纽约：W.H.弗雷曼出版公司(W.H.New York：Freeman and Company)；蛋白质结构导论(Introduction to Protein Structure)(布兰顿(Brandon)和图兹(Tooze)编)，1991纽约：加兰德出版公司(New York：Garland Publishing)；和斯托顿(Thornton)等人，1991，自然(Nature)354：105中，所述文献各自以全文引用的方式并入本文中。

其它优选抗体变异体包括半胱氨酸变异体，其中亲本或天然氨基酸序列中的一个或多个半胱氨酸残基已缺失或经另一氨基酸(例如丝氨酸)取代。半胱氨酸变异体是有用的，尤其当必须将抗体再折叠成生物活性构形时更是如此。半胱氨酸变异体可能具有比天然抗体少的半胱氨酸残基，并且通常具有偶数个半胱氨酸残基以使由不配对半胱氨酸产生的相互作用减到最小。

所揭露的重链和轻链、可变区结构域和CDR都可以用于制备含有能与c-fms多肽特异性结合的抗原结合区的多肽。举例来说，可将表3中所列的一个或多个CDR共价或非共价并入一个分子(例如多肽)中，以产生免疫粘附。免疫粘附可合并CDR作为较大多肽链的一部分，可使CDR与另一多肽链共价连接，或可以非共价方式合并CDR。CDR使免疫粘附能够与相关特定抗原(例如，c-fms多肽或其抗原决定基)特异性结合。

还提供基于本文所述的可变区结构域和CDR的模拟物(mimetics)(例如，“肽模拟物(peptide mimetics或peptidomimetics)”)。所述类似物可以是肽、非肽或肽与非肽区的组合。福切尔(Fauchere)，1986，药物研究进展(Adv.Drug Res.)15：29；韦伯(Veber)和弗雷德纳(Freidiner)，1985，神经科学前沿(TINS)第392页；和伊万斯(Evans)等人，1987，药物化学杂志(J.Med.Chem.)30：1229，所述文献都是以引用的方式并入本文用于任何目的。结构类似于治疗上适用的肽的肽模拟物可用于产生类似治疗或预防作用。通常在计算机分子建模的帮助下开发所述化合物。一般说来，肽模拟物是结构类似于呈现所需生物活性(例如本文中与c-fms特异性结合的能力)的抗体但一个或多个肽键任选通过所属领域中众所周知的方法经选自以下的键联置换的蛋白质：-CH₂NH-、-CH₂S-、-CH₂-CH₂-、-CH-CH-(顺式和反式)、-COCH₂-、-CH(OH)CH₂-和-CH₂SO-。在某些实施例中，用同一类型的D-氨基酸系统性取代一致序列中的一个或多个氨基酸(例如以D-赖氨酸替代L-赖氨酸)，可用于产生更为稳定的蛋白质。此外，可用所属领域中已知的方法(瑞佐(Rizo)和吉瑞斯奇(Gierasch)，1992，生物化学年鉴(Ann.Rev.Biochem.)61：387)，以引用的方式并入)，例如通过添加能够形成使肽环化的分子内二硫桥键的内部半胱氨酸残基，来产生包含一致序列或实质上相同的一致序列变异的限制肽。

还提供本文所述的抗原结合蛋白的衍生物。衍生化抗原结合蛋白可包含赋予抗体或片段以所需特性(例如在特定用途中较长的半衰期)的任何分子或物质。衍生化抗原结合蛋白可例如包含可检测(或标记)部分(例如，放射性、比色、抗原或酶分子)、可检测珠粒(例如磁性珠粒或电致密(例如金)珠粒)，或与另一分子结合的分子(例如生物素或抗生蛋白链菌素)、治疗或诊断部分(例如，放射性、细胞毒性或医药活性部分)，或增加抗原结合蛋白用于特定用途(例如，投予例如人类个体等个体，或其它体内或体外用途)的适用性的分子。可用于使抗原结合蛋白衍生化的分子的实例包括白蛋白(例如，人类血清白蛋白)和聚乙二醇(PEG)。可使用所属领域的技术人员众所周知的技术来制备抗原结合蛋白的白蛋白连接型和聚乙二醇化衍生物。某些抗原结合蛋白包括如本文所述的聚乙二醇化单链多肽。在一个实施例中，将抗原结合蛋白连结或以其它方式连接至转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)或TTR变异体。TTR或TTR变异体可经例如选自由以下组成的群组的化学物质化学修饰：葡聚糖、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇、聚丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇和聚乙烯醇。

其它衍生物包括例如通过表达包含与c-fms抗原结合蛋白的N末端或C末端融合的异源多肽的重组融合蛋白得到的c-fms抗原结合蛋白与其它蛋白质或多肽的共价或聚集连结物。举例来说，连结肽可以是异源信号(或前导)多肽(例如酵母α因子前导肽)，或例如抗原决定基标签等肽。含c-fms抗原结合蛋白的融合蛋白可包含经添加以利于c-fms抗原结合蛋白的纯化或鉴别的肽(例如多聚组氨酸)。也可将c-fms抗原结合蛋白与FLAG肽连接，如霍普(Hopp)等人，1988，生物技术(Bio/Technology)6：1204和美国专利第5,011,912号中所述。FLAG肽具有高抗原性，并且提供特异性单克隆抗体(mAb)能可逆结合的抗原决定基，由此能快速分析和易于纯化所表达的重组蛋白。适用于制备FLAG肽与指定多肽融合的融合蛋白的试剂可在市面上购得(西格玛公司(Sigma)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))。

含有一个或多个c-fms抗原结合蛋白的寡聚物可用作c-fms拮抗剂。寡聚物可以是共价连接或非共价连接的二聚体、三聚体或更高寡聚物的形式。涵盖包含两个或两个以上c-fms抗原结合蛋白的寡聚物以供使用，其中一个实例为均二聚体。其它寡聚物包括杂二聚体、均三聚体、杂三聚体、均四聚体、杂四聚体等。

一个实施例针对包含多个c-fms结合多肽通过与c-fms抗原结合蛋白融合的各个肽部分之间的共价或非共价相互作用联接的寡聚物。所述肽可为肽连接子(间隔子)或具有促进寡聚化的特性的肽。如下文将详细地描述，亮氨酸拉链和某些来源于抗体的多肽是可促进与其连接的c-fms抗原结合蛋白寡聚化的肽。

在特定实施例中，寡聚物包含两个到四个c-fms抗原结合蛋白。寡聚物中的c-fms抗原结合蛋白部分可以是上述任何形式，例如变异体或片段。寡聚物优选包含具有c-fms结合活性的c-fms抗原结合蛋白。

在一个实施例中，寡聚物是使用来源于免疫球蛋白的多肽制备。包含某些异源多肽与抗体来源多肽的各种部分(包括Fc结构域)融合的融合蛋白的制备已描述于例如以下中：艾希克奈(Ashkenazi)等人，1991，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)88：10535；拜恩(Byrn)等人，1990，自然(Nature)344：677；和霍伦保夫(Hollenbaugh)等人，1992″免疫球蛋白融合蛋白的构筑(Construction of Immunoglobulin FusionProteins)″，现代免疫学实验手册(Current Protocols in Immunology)第4增补版，第10.19.1-10.19.11页。

一个实施例针对一种包含通过将c-fms抗原结合蛋白与抗体Fc区融合而产生的两个融合蛋白的二聚体。举例来说，可通过如下方式制备二聚体：将编码融合蛋白的基因融合体插入适当表达载体中，在用重组表达载体转化过的宿主细胞中表达所述基因融合体，并使所表达的融合蛋白组装成极为类似抗体的分子，随后在Fc部分之间形成链间二硫键，由此得到二聚体。

如本文所使用，术语“Fc多肽”包括来源于抗体Fc区的多肽的天然和蛋白突变体形式。也包括含有促进二聚化的铰链区的所述多肽的截短形式。包含Fc部分(和由其形成的寡聚物)的融合蛋白可有益于通过在蛋白质A或蛋白质G柱上进行亲和色谱而轻易地纯化。

PCT申请案WO 93/10151以及美国专利第5,426,048号和第5,262,522号中描述一种适合的Fc多肽，它是从人类IgG1抗体Fc区的N末端铰链区延伸到天然C末端的单链多肽。另一适用的Fc多肽是美国专利第5,457,035号和鲍姆(Baum)等人，1994，欧洲分子生物学协会杂志(EMBO J.)13：3992-4001中所述的Fc蛋白突变体。除氨基酸19已从Leu变为Glu，氨基酸20已从Leu变为Glu，且氨基酸22已从Gly变为Ala外，此蛋白突变体的氨基酸序列与WO 93/10151中所提供的天然Fc的序列一致。蛋白突变体展现较低的对Fc受体的亲和力。

在其它实施例中，例如本文所揭露的c-fms抗原结合蛋白的重链和/或轻链可变部分可取代抗体重链和/或轻链的可变部分。

或者，寡聚物是具有或不具有肽连接子(间隔肽)并且包含多个c-fms抗原结合蛋白的融合蛋白。适合肽连接子为美国专利第4,751,180号和第4,935,233号中所述的连接子。

另一种制备寡聚c-fms抗原结合蛋白衍生物的方法涉及使用亮氨酸拉链。亮氨酸拉链结构域为促进存在所述拉链的蛋白质寡聚化的肽。亮氨酸拉链最初是在数种DNA结合蛋白中鉴别到(兰德琼兹(Landschulz)等人，1988，科学(Science)240：1759)，并且现已在多种不同蛋白质中发现。已知的亮氨酸拉链是天然存在的肽和其二聚或三聚衍生物。适于产生可溶性寡聚蛋白质的亮氨酸拉链结构域的实例描述于PCT申请案WO94/10308中，并且得自肺表面活性蛋白D(SPD)的亮氨酸拉链描述于霍普(Hoppe)等人，1994，欧洲生物化学学会联盟通讯(FEBS Letters)344：191中(以引用的方式并入本文中)。使与其融合的异源蛋白质稳定三聚合的经修饰亮氨酸拉链的用途描述于范斯罗(Fanslow)等人，1994，免疫学专题讨论(Semin.Immunol.)6：267-278中。在一种方法中，在适合宿主细胞中表达包含c-fms抗原结合蛋白片段或衍生物与亮氨酸拉链肽融合的重组融合蛋白，并且从培养物上清液中回收所形成的可溶性寡聚c-fms抗原结合蛋白片段或衍生物。

例如根据下文实例中所述所测量，所提供的一些抗原结合蛋白与c-fms的缔合速率(on-rate，k_a)为至少10⁴/摩尔浓度×秒、至少10⁵/摩尔浓度×秒、至少10⁶/摩尔浓度×秒。所提供的某些抗原结合蛋白具有较低解离速率(dissociation rate或off-rate)。举例来说，一些抗原结合蛋白的k_d值(解离速率)为1×10^-2/秒，或1×10^-3/秒，或1×10^-4s^-1/秒，或1×10^-5/秒。在某些实施例中，抗原结合蛋白的K_D值(平衡结合亲和力(equilibriumbinding affinity))小于25pM、50pM、100pM、500pM、1nM、5nM、10nM、25nM或50nM。

另一方面提供一种在体外或体内(例如，当投予人类个体时)的半衰期为至少一天的抗原结合蛋白。在一个实施例中，抗原结合蛋白的半衰期为至少三天。在另一实施例中，抗体或其部分的半衰期为四天或更长。在另一实施例中，抗体或其部分半衰期的为八天或更长。在另一实施例中，抗体或其抗原结合部分经衍生化或修饰，以使得其半衰期比未衍生化或未经修饰的抗体长。在另一实施例中，抗原结合蛋白含有点突变以增加血清半衰期，例如2000年2月14日公开的WO 00/09560中所述，所述文献是以引用的方式并入本文中。

糖基化

抗原结合蛋白可具有与天然物种中所见不同或从天然物种中所见改变的糖基化模式。如所属领域中已知，糖基化模式可视蛋白质序列(例如，特定糖基化氨基酸残基的存在与否，如下文所讨论)或产生蛋白质的宿主细胞或有机体而定。特定表达系统将于下文中讨论。

多肽的糖基化通常为N连接型或O连接型。N连接型是指碳水化合物部分与天冬酰胺残基的侧链连接。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X为除脯氨酸外的任何氨基酸)是将碳水化合物部分酶促连接至天冬酰胺侧链的识别序列。因此，多肽中任一所述三肽序列的存在都会产生一个潜在糖基化位点。O连接型糖基化是指糖N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种与羟基氨基酸(最通常为丝氨酸或苏氨酸，但也可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸)连接。

宜通过改变氨基酸序列，以使其含有一个或多个上述三肽序列，来实现抗原结合蛋白中糖基化位点的添加(对于N连接型糖基化位点来说)。也可通过向起始序列中添加一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基，或者将一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基取代至起始序列中，来进行改变(对于O连接型糖基化位点来说)。出于便利起见，可通过在DNA层面改变，尤其通过使编码目标多肽的DNA在预先选择的碱基处突变由此产生将翻译成所需氨基酸的密码子，来改变抗原结合蛋白氨基酸序列。

另一种增加抗原结合蛋白上碳水化合物部分的数量的方式是，使糖苷与蛋白质化学或酶促偶合。这些程序的有利之处在于，其不需要在宿主细胞内产生具有糖基化能力以实现N连接型糖基化和O连接型糖基化的蛋白质。视所用偶合模式而定，可将糖连接至(a)精氨酸和组氨酸、(b)游离羧基、(c)游离巯基(例如半胱氨酸的巯基)、(d)游离羟基(例如丝氨酸、苏氨酸或羟基脯氨酸的羟基)、(e)芳香族残基(例如苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸的芳香族残基)或(f)谷氨酰胺的酰胺基团。这些方法描述于1987年9月11日公开的WO 87/05330以及艾普林(Aplin)和瑞斯顿(Wriston)，1981，生物化学评论(CRC Crit.Rev，Biochem.)，第259-306页中。

可用化学或酶促方法去除起始抗原结合蛋白上存在的碳水化合物部分。化学脱糖基化需要将蛋白质暴露于化合物三氟甲烷磺酸或等效化合物。这一处理会导致除连接糖(N-乙酰葡糖胺或N-乙酰半乳糖胺)外的大部分或所有糖裂解，而存留完整多肽。化学脱糖基化描述于哈克姆丁(Hakimuddin)等人，1987，生物化学与生物物理学研究(Arch.Biochem.Biophys.)259：52以及伊杰(Edge)等人，1981，分析生物化学(Anal.Biochem.)118：131中。可使用多种内切糖苷酶和外切糖苷酶来酶促裂解多肽上的碳水化合物部分，如索托库拉(Thotakura)等人，1987，酶学方法(Meth.Enzymol.)138：350中所述。可使用化合物衣霉素(tunicamycin)来防止潜在糖基化位点的糖基化，如杜斯肯(Duskin)等人，1982，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)257：3105所述。衣霉素阻断蛋白质-N-糖苷键联的形成。

因此，本发明的各个方面包括抗原结合蛋白的糖基化变异体，其中糖基化位点的数量和/或类型相比亲本多肽的氨基酸序列已经改变。在某些实施例中，抗体蛋白质变异体包含的N连接型糖基化位点数量多于或少于天然抗体。N连接型糖基化位点以序列：Asn-X-Ser或Asn-X-Thr为特征，其中X所表示的氨基酸残基可以是除脯氨酸外的任何氨基酸残基。取代氨基酸残基以产生此序列，将提供可能用于添加N连接型碳水化合物链的新位点。另外，消除或改变此序列的取代将防止天然多肽中存在的N连接型碳水化合物链增加。举例来说，可通过缺失Asn或通过用不同氨基酸取代Asn来减少糖基化。在其它实施例中，产生一个或多个新的N连接型位点。抗体通常在Fc区中具有N连接型糖基化位点。

标记和效应基团

在一些实施例中，抗原结合蛋白包含一个或多个标记。术语“标记基团”或“标记”是指任何可检测的标记。适合标记基团的实例包括(但不限于)以下：放射性同位素或放射性核种(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、⁹⁰Y、⁹⁹Tc、¹¹¹In、¹²⁵I、¹³¹I)、荧光基团(例如，FITC、若丹明(rhodamin)、镧系元素磷光体)、酶基团(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团或第二报告基因可识别的预定多肽抗原决定基(例如，亮氨酸拉链对序列、二次抗体的结合位点、金属结合结构域、抗原决定基标签)。在一些实施例中，通过各种长度的间隔臂(spacer arm)将标记基团与抗原结合蛋白偶合在一起，以减少可能存在的空间位阻。所属领域中已知多种标记蛋白质的方法，并且当适合时可使用。

术语“效应基团”是指与抗原结合蛋白偶合的充当细胞毒性剂的任何基团。适合效应基团的实例为放射性同位素或放射性核种(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、⁹⁰Y、⁹⁹Tc、¹¹¹In、¹²⁵I、¹³¹I)。其它适合基团包括毒素、治疗性基团或化学治疗性基团。适合基团的实例包括加里刹霉素(calicheamicin)、奥瑞他汀(auristatin)、格尔德霉素(geldanamycin)和美登碱(maytansine)。在一些实施例中，通过各种长度的间隔臂将效应基团与抗原结合蛋白偶合在一起，以减少可能存在的空间位阻。

一般说来，视欲用于检测的分析而定，标记分为多种类别：a)同位素标记，其可以是放射性或重同位素；b)磁性标记(例如，磁性粒子)；c)氧化还原活性部分；d)光学染料；酶基团(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)；e)生物素化基团；和f)第二报告基因可识别的预定多肽抗原决定基(例如，亮氨酸拉链对序列、二次抗体的结合位点、金属结合结构域、抗原决定基标签等)。在一些实施例中，通过各种长度的间隔臂将标记基团与抗原结合蛋白偶合在一起，以减少可能存在的空间位阻。所属领域中已知标记蛋白质的多种方法。

特定标记包括光学染料，包括(但不限于)发色团、磷光体和荧光团，其中荧光团在许多情况下都为特定的。荧光团可以是“小分子”荧光体或蛋白质荧光体。

“荧光标记”是指可以通过固有荧光特性检测的任何分子。适当荧光标记包括(但不限于)荧光素、若丹明、四甲基若丹明、伊红(eosin)、藻红(erythrosin)、香豆素(coumarin)、甲基香豆素、芘、孔雀石绿(Malacite green)、芪(stilbene)、荧光黄(LuciferYellow)、层叠蓝(Cascade BlueJ)、德州红(Texas Red)、IAEDANS、EDANS、BODIPYFL、LC红640、Cy 5、Cy 5.5、LC红705、俄勒冈绿(Oregon green)、埃里克-弗罗系列(Alexa-Fluor)染料(埃里克-弗罗350、埃里克-弗罗430、埃里克-弗罗488、埃里克-弗罗546、埃里克-弗罗568、埃里克-弗罗594、埃里克-弗罗633、埃里克-弗罗660、埃里克-弗罗680)、层叠蓝、层叠黄(Cascade Yellow)和R-藻红蛋白(R-phycoerythrin)(PE)(分子探针公司(Molecular Probes)，俄勒冈州尤金(Eugene，OR))、FITC、若丹明和德州红(皮尔斯公司(Pierce)，伊利诺斯州罗克福德(Rockford，IL))、Cy5、Cy5.5、Cy7(埃默夏生命科学公司(Amersham Life Science)，宾夕法尼亚州匹兹堡(Pittsburgh，PA))。适当光学染料(包括荧光体)描述于理查德P.霍格兰(Richard P.Haugland)的分子探针手册(MOLECULAR PROBES HANDBOOK)中，所述文献以引用的方式清楚地并入本文中。

适当蛋白质荧光体标记也包括(但不限于)绿色荧光蛋白，包括海肾(Renilla)、海笔(Ptilosarcus)或水母(Aequorea)物种的GFP(查菲(Chalfie)等人，1994，科学(Science)263：802-805)、EGFP(科隆达生物技术实验室公司(Clontech Labs.，Inc.)，基因库(Genbank)寄存编号U55762)、蓝色荧光蛋白(BFP，奎特姆生物技术公司(QuantumBiotechnologies，Inc.)，加拿大魁北克(Quebec，Canada)；斯托博(Stauber)，1998，生物技术(Biotechniques)24：462-471；海姆(Heim)等人，1996，现代生物学(Curr.Biol.)6：178-182)、增强型黄色荧光蛋白(EYFP，科隆达生物技术实验室公司(Clontech Labs.，Inc.))、荧光酶(埃克奇(Ichiki)等人，1993，免疫学杂志(J.Immunol.)150：5408-5417)、β半乳糖苷酶(诺兰(Nolan)等人，1988，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)85：2603-2607)和海肾(WO92/15673、WO95/07463、WO98/14605、WO98/26277、WO99/49019；美国专利第5292658号、第5418155号、第5683888号、第5741668号、第5777079号、第5804387号、第5874304号、第5876995号、第5925558号)。

编码c-fms抗原结合蛋白的核酸

也提供编码本文所述的抗原结合蛋白或其部分的核酸，包括编码抗体或其片段、衍生物、蛋白质突变体或其变异体的一条链或两条链的核酸；编码重链可变区或仅CDR的多聚核苷酸；足以用作杂交探针的多聚核苷酸；用于鉴别、分析、突变或扩增编码多肽的多聚核苷酸的PCR引物或测序引物；用于抑制多聚核苷酸表达的反义核酸；以及前述的互补序列。核酸可具有任何长度。其可以例如为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、750、1000、1500、3000、5000或更多个核苷酸长，和/或可包含一个或多个额外序列，例如调控序列；和/或作为较大核酸(例如载体)的一部分。所述核酸可以是单链或双链，并且可包含RNA和/或DNA核苷酸及其人工变异体(例如肽核酸)。表6显示编码IgG2重链恒定区和IgG2κ轻链恒定区的例示性核酸序列。可将本文所提供的任何可变区与这些恒定区连接，以形成完整重链和轻链序列。然而，应了解，这些恒定区序列只是作为特定实例提供。在一些实施例中，可变区序列与所属领域中已知的其它恒定区序列联接。编码重链和轻链可变区的例示性核酸序列提供于表7中。

表6：编码重链和轻链恒定区的例示性核酸序列

  类型  核酸序列/SEQ ID NO.  IgG2重链  gctagcaccaagggcccatcggtcttccccctggcgccctgctccaggagcacctccgagagcacagcggccctgg  gctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgctctgaccagcggcgtgcac  accttcccagctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcaacttcggcac ccagacctacacctgcaacgtagatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagacagttgagcgcaaatgttgtgt cgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccct catgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaact ggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgt ggtcagcgtcctcaccgttgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcc tcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgccccc atcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccg tggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttc ttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgag gctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga[SEQ ID NO：247]  IgG2κ轻链 cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcct gctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccagga gagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagacta cgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggg gagagtgttag[SEQ ID NO：248]

表7显示编码重链和轻链可变区的例示性核酸序列，其中嵌入各种CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3序列。

表7：编码重链和轻链可变区的例示性核酸序列

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H1109  1N1G1  V_H1  caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggc  ttctggatacaccttcaccgcctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatg  ggatggatcaaccctaacagtggtggcacaaactatgcacagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagg  gacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagcaggctgagatctgacgacacggccgtgtattactgt  gcgagaggtggatatagtggctacgatttgggctactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacg  gtcaccgtctcctca [SEQ ID NO：249]  H113  1N1G1  V_H2  caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcactgtc  tctggtggctccgtcagcagtggtggttactactggagctggatccggcagcccccagggaagggactgga  gtggattgggtatatctattacagtgggagcaccaactacaacccctccctcaagagtcgagtcaccatatcag  tagacacgtccaagaaccagttctccctgaagctgagctctgtgaccgctgcggacacggccgtgtattactgt  gcggccggtatagcagccactggtaccctctttgactgctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  [SEQ.ID NO：250]  H1131  1N1G1  V_H3  caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggc  ttctggatacaccttcaccggctactatatacactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatg  ggatggatcaaccctaacagtggtggcacaaactatgcacagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagg  gacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagcaggctgagatctgacgacacggccgtgtattactgt  gcgagagatcgagggcagctatggttatggtactactactactacggtatggacgtctggggccaagggacc  acggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：251]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H1134  1N1G1  V_H4  caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagc  gtctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggt  ggcagttatatggtatgatggaagtaataaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagag  acaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgc  cagcagcagctggtcctactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：252]  H1143  1N1G1  V_H5  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactgtcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggtt  ggccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagacaacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatc  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  tcaagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatt  actgtaccacaggagggtcattactatggaccgggcccaactactactactacggtatggacgtctggggcca  agggaccacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：253]  H1144  1N1G1  V_H6  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagagtactatggttcggggggggtttggtactacggtatggacgtctggggccaagggaccac  ggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：254]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H116  1N1G1  V_H7  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggttggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatctc  aagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtattac  tgtaccacagatctccgtataactggaactacctattactactactactacggtatggacgtctggggccaaggg  accacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：255]  H12  1N1G1  V_H8  caggttcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggct  tctggttacacctttaccagctatggtatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgg  gatggatcagcgcttacaatggtaacacaaactatgcacagaagctccagggcagagtcaccatgaccacag  acacatccacgagcacagcctacatggagctgaggagcctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtg  cgagagagtcgtggttcggggaggtattctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：256]  H126  1N1G1  V_H9  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctgg attcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagagtactatggttcggggggggtttggtactacggtatggacgtctggggccaagggaccac  ggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：257]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H127  1N1G1  V_H10  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagatggggctacggtggtaactccggggtactactactacggtacggacgtctggggccaagg  gaccacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：258]  H130  1N1G1  VX11  caggttcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggct  tctggttacacctttaccagctatggtatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgg  gatggatcagcgcttacaatggtaacacaaactatgcacagaagctccagggcagagtcaccatgaccacag  acacatccacgagcacagcctacatggagctgaggagcctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtg  cgagagagtcgtggttcggggaggtattttttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：259]  H133  1-1N1G1  V_H12  caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggc  ttctggatacaccttcaccggctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgaatggatg  ggatggatcaaccctaacagtggtggcacaaactatgctcagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagg  gacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagcagactgagatctgacgacacggccttttattactgtg  cgagagacagcaactggtaccacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：260]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H133  1N1G1  V_H13  caggtgcagctggtgcagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggc  ttctggatacaccttcaccggctactatatgcactgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgaatggatg  ggatggatcaaccctaacagtggtggcacaaactatgctcagaagtttcagggcagggtcaccatgaccagg  gacacgtccatcagcacagcctacatggagctgagcagactgagatctgacgacacggccttttattactgtg  cgagagacagcaactggtaccacaactggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  [SEQ ID NO：261]  H134  1N1G1  V_H14  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagatggggctacggtggtaactccggggtactactactacggtacggacgtctggggccaagg  gaccacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：262]  H139  1N1G1  V_H15  gaggtgcaactggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacagcagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagaaggtccctacagtgactacgggtactactactacggtatggacgtctggggccaagggac  cacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：263]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H142  1N1G1  V_H16  caggttcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaagctt  ctggttacacctttaccagctatggtatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatggg  atggatcagcgcttacaatggtaacacaaactatgcacagaagctccagggcagagtcaccatgaccacaga  cacatccacgagcacagcctacatggagctgaggagcctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtgc  gagagagtcgtggttcggggaggtattctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：264]  H164  1N1G1  V_H17  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtacagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagc  ctctggattcaccttcagtagctacgacatgcactgggtccgccaagctacaggaaaaggtctggagtgggtc  tcaggtattggtactgctggtgacacatactatccaggctccgtgaagggccgattcaacatctccagagaaaa  tgccaagaactccttgtatcttcaaatgaacagcctgagagccggggacacggctgtgtattactgtgcaagag  agggcagctggtacggctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca[SEQ ID  NO：265]  H166  1N1G1  V_H18  caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagc  gtctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggt  ggcagttatatggtatgatggaagtaatgaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagag  acaattccaagagcacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgc  gcactcgtccgggaactactacgatatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：266]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  V_H19  V_H19  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtagagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaccgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaacgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagaaggtccctacagtaactacgggtactactactacggtgtggacgtctggggccaagggac  cacggtcaccgtctcctca [SEQ ID NO：267]  H190  1N1G1  V_H20  Caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagc  gtctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggt  ggcagttatatggtatgatggaagtaataaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagag  acaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgc  gagcagctcgtcaaacttctacgatatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctca[SEQ  ID NO：268]  H2103  1N1G2  V_H21  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttacactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcaataacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaagcaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatct  caagagatgattcaaaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtatta  ctgtaccacagaatattaccatattttgactggttcgttctactactcctactacggtatggacgtctggggccaag  ggaccacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：269]  H2131  V_H22  caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcactgtc

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  1N1G2  tctggtggctccatcagtaattactactggagctggatccggcagtccgccgggaagggactggagtggattg  ggcgtatctataccagtgggagcacccactacaacccctccctcaagagtcgaatcatcatgtcagtggacac  gtccaagaaccagttctccctgaagctgagctctgtgaccgccgcggacacggccgtgtattactgtgcgaga  gatcgagtcttctacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctca[SEQ ID  NO：270]  H2291  1N1G2  V_H23  caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagc  gtctggattcaccttcagtagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggt  ggcagttatatggtatgatggaagttataaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagag  acaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgc  gagagaaggggattactccgactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctc  a[SEQ ID NO：271]  H2360  1N1G2  V_H24  caggtccagctggtacagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggtt  tccggatacaccctcactgaattatccatgcactgggtgcgacaggctcctggaaaagggcttgagtggatgg  gaggttttgatcctgaagatggtgaaacaatctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccgagg  acacatctacagacacagtttacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgc  aacaggggttatgattacgtttgggggagttatcgttggccactcctactacggtatggacgtctggggccaag  ggaccacggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：272]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H2369  1N1G2  V_H26  caggtccagctggtacagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggtt  tccggatacaccctcactgaattatccatgcactgggtgcgacaggctcctggaaaagggcttgagtggatgg  gaggttttgatcctgaagatggtgaaacaatctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccgagg  acacatctacagacacagcctacatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgc  aacaagggctggaacgacgttggcctactactactacgctatggacgtctggggccaagggaccacggtca  ccgtctcctca[SEQ ID NO：273]  H2380  1N1G2  V_H27  caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcggagaccctgtccctcacctgcactgtc  tctggtggctccatcagtagttactactggagctggatccggcagcccccagggaagggactggagtggatt  gggtatatctattacagtgggaacaccaactacaacccctccctcaagagtcgattcaccttatcaatagacacg  tccaagaaccagttctccctgaggctgagctctgtgaccgctgcggacacggccgtgtattactgtgcgtgtat  agcaactcggccctttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：274]  H2475  1N1G2  V_H28  caggtgcagctggtggagtctgggggaggcgtggtccagcctgggaggtccctgagactctcctgtgcagc  gtcaggattcaccttcatcagctatggcatgcactgggtccgccaggctccaggcaaggggctggagtgggt  ggcagttatatggtatgatggaagtaataaatactatgcagactccgtgaagggccgattcaccatctccagag  acaattccaagaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgc  ggatagcagtggcgactactacggtatggacgtctggggccaagggaccacggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：275]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H2508  1N1G2  V_H29  caggtccagctggtacagtctggggctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggtt  tccggatacaccctcactgaattatccatgcactgggtgcgacaggctcctggaaaagggcttgagtggatgg  gaggttttgatcctgaagatggtgaaacaatctacgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccgagg  acacatctacagacacagcctatatggagctgagcagcctgagatctgaggacacggccgtgtattactgtgc  aacagcggggctggaaatacggtggttcgacccctggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca  [SEQ ID NO：276]  H2534  1N1G2  V_H30  caggtgcagctgcaggagtcgggcccaggactggtgaagccttcacagaccctgtccctcacctgcactgtc  tctggtggctccatcagcagtggtggttactactggagctggatccgccagcacccagggaagggcctggag  tggattgggtacatctcttacagtggggacacctactacaacccgtccctcaagagtcgacttaccatatcagta  gacacgtctaagcaccagttctccctgaggctgagctctgtgacttccgcggacacggccgtgtattactgtgc  gagtctagacctctacggtgactactttgactactggggccagggaaccctggtcaccgtctcctca[SEQ  ID NO：277]  H2550  1N1G2  V_H31  caggttcagctggtgcagtctggagctgaggtgaagaagcctggggcctcagtgaaggtctcctgcaaggct  tctggttacaccttaaccagctatggtatcagctgggtgcgacaggcccctggacaagggcttgagtggatgg  gatggatcagcgcttacaatggtaacccaaactatgcacagaagttccagggcagagtcaccatgaccacag  acacatccacgagcacagcctacatggagctgaggagcctgagatctgacgacacggccgtgtattactgtg  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  cgagagatcagggattactagggttcggggaactcgaggggctctttgactactggggccagggaaccctg  gtcaccgtctcctca[SEQ ID NO：278]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H265  1N1G2  V_H32  gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtaaagcctggggggtcccttagactctcctgtgcagcc  tctggattcactttcagtaacgcctggatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgggttg  gccgtattaaaaccaaaactgatggtgggacaacagactacgctgcacccgtgaaaggcagattcaccatctc  aagagatgattcacaaaacacgctgtatctgcaaatgaacagcctgaaaaccgaggacacagccgtgtattac  tgtaccacagaatattacggtattgtgactggttcgttttattactactactacggtatggacgtctggggccaagg  gaccacggtcaccgtctcctca [SEQ ID NO：279]  H1109  1N1K  V_L1  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaaaacattagcaactttttagattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaacctcctgatctacg  atgcatccgatttggatccaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctacagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgttagtctcccgctcactttcggcgg  agggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：280]  H1131  1N1K  V_L3  gataatgtgatgacccagactccactctctctgtccgtcacccctggacagccggcctccatctcctgcaagtc  gagtcagagcctcctgcatagtgatgggaagacctatttgtattggtacctgcagaagccaggccagcctcca  cagctcctgatctatgaagcttccaaccggttctctggagtgccagataggttcagtggcagcgggtcaggga  cagatttcacactgaaaatcagccgggtggaggctgaggatgttggggtttattactgcatgcaaagtatacag  cttcctctcactttcggcggagggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：281]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H1134  1N1K  V_L4  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattaacaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctacg  atgcatccaatttggaaataggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagatttcattttcaccat  cagcagtctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatttcccgttcactttcggcgga  gggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：282]  H1143  1N1K  V_L5  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattaacaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctacg  atacatccaatttggaaccaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacaatatgataatctcctcaccttcggccaag  ggacacgactggaaattaaa[SEQ ID NO：283]  H1144  1N1K  V_L6  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcataaaccagggaaagcccctaaactcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctgctcaccttcggcggag  ggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：284]  H116  1N1K  V_L7  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagttcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggtttagtggaagtggatctgggacagattttactttcaccat  cagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctgatcaccttcggccaagg  gacacgactggagattaaa[SEQ ID NO：285]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H12  1N1K  V_L8  gacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcaactgcaagt  ccagccagagtgttttagacagctccgacaataagaactacttagcttggtaccagcagaaaccaggacagcc  tcctaagctgctcatttactgggcatctaaccgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctg  ggacagatttctctctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcaatattatag  tgatccattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaa[SEQID NO：286]  H127  1N1K  V_L10  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggtgacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcaacagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctacagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctgctcactttcggcggag  ggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：287]  H130  1N1K  V_L11  gacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcgactgcaagt  ccagccagggtgttttagacagctccaacaataagaacttcttagcttggtaccagcagaaaccaggacagcc  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  tcctaagctgctcatttactgggcatctaaccgggaatccggggtccctgtccgattcagtggcagcgggtctg  ggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcactttattactgtcagcaatattatag  tgatccattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaa[SEQ ID NO：288]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H133-1  1N1K  V_L12  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggc  aagtcagagcattagtgactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaacctcctgatctatgc  tgcatccagtttgcagagtggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat  cagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttacttctgtcaacagacttacagtgacccattcactttcggccct  gggaccaaagtggatatcaaa[SEQ ID NO：289]  H134  1N1K  V_L13  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagctcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctacagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctgctcactttc  ggcggagggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：290]  H139  1N1K  V_L14  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaggtcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctcctcactttcggcggag  ggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：291]  H142  1N1K  V_L15  gacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgagagggccaccatcgactgcaagt  ccagccagagtgttttagacagctccaacaataagaacttcttagcttggtaccagcagaaaccaggacagcc  tcctaagctgctcatttactgggcatctaaccgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctg  ggacagatttcactctcaccatcagcagcctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcaatattata  gtgatccattcactttcggccctgggaccaaagtggatatcaaa[SEQ ID NO：292]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H164  1N1K  V_L16  gaaattgtgttgacgcagtctccaggcaccctgtctttgtctccaggggaaagagccaccctctcctgcagggc  cagtcagagtgttagcagcggctacttagcctacttagcctggtaccagcagaaacctggccaggctcccag  gctcctcatctatggtgcatccagcacggccactggcatcccagacaggttcagtggcagtgggtctgggaca  gacttcactctcaccatcagcagactggagcctgaagattttgcagtgtattactgtcagcagtatgg  tagctcaccgatcaccttcggccaagggacacgactggagattaaa[SEQ ID NO：293]  H166  1N1K  V_L17  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactttttaaattggtatcagcagagaccagggaaagcccctaagctcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctcccattcactttcggccc  tgggaccaaagtggatatcaaa[SEQ ID NO：294]  H172  1N1K  V_L18  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagattttgcaacatattactgtcaacagtatgataatctcctcactttcggcggagg  gaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：295]  H190  1N1K  V_L19  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacggtatgatgatctcccgatca  ccttcggccaagggacacgactggagattaaa[SEQ ID NO：296]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H2103  1N1K  V_L20  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtgggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattagcaactatttaaattggtatcagcagagaccagggaaagcccctaagctcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctgctcactttcggcggag  ggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：297]  H2131  1N1K  V_L21  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggc  gagtcagggctttagcaattatttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctaagctcctgatctatgc  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  tgcatccactttgcagtcaggggtcccatctcggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat  cagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaaagtataacagtgccccgctcactttcggcg  gagggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：298]  H2360  1N1K  V_L22  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggc  gagtcagggcattaacaattatttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagttcctcagctcctgatctatgt  tgcatccactttgcaatcaggggtcccatctcggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat  cagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaaagtataacagtggcccattcactttcggccc  tgggaccaaagtggatatcaaa[SEQ ID NO：299]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H2369  1N1K  V_L24  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggc  aagtcagagcattagcaggtatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaacctcctgatccatg  ctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatcaaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcacc  atcagcagtctgcaacctgaagattttgcaacttactactgtcaacagagttacattacccctcccagttttggcc  aggggaccaagctggagatcaaa[SEQ ID NO.300]  H2380  1N1K  V_L25  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccgggc  aagtcagggcattagaaatgatttagactggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagcgcctgatctat  gctgcatccagtttgcaaagtggggtcccatctaggttcagcggcagtggatctgggacagaattcactctcac  aatcaacagcctgcagcctgaagattttgcaacttattactgtctacagtataatagttacccgatca  ccttcggccaagggacacgactggagattaaa[SEQ ID NO：301]  H2475  1N1K  V_L26  gacatccagatgatccagtctccttcctccctgtctgcatctgtcggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcacgacattagcaactatttaaattggtatcagcagaaaccagggaaagcccctaagttcctgatctccg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgataatctcccgctcactttcggcg  gagggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：302]  H2508  1N1K  V_L27  H2  508  1N1K  V_L27  gatattgtgatgactcagtctccactctccctgcccgtcacccctggagagccggcctccatctcctgcaggtct  agtcagagcctcctgcatagtaatggatacaactatttggattggtacctgcagaagccagggcagtcaccac  agttcctgatctatttgggttctattcgggcctccggggtccctgacaggttcagtggcagtggatcaggcacag  attttgcactgacaatcagcagagtggaggctgaggatgttggggtttattactgcatgcaagctctacaaactc  ctcggacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa[SEQ ID NO：303]

  参考  名称  核酸序列/SEQ ID NO.  H2534  1N1K  V_L28  H2  534  1N1K  V_L28  gaaattgtgctgactcagtctccagactttcagtctgtgactccaaaggagaaagtcaccatcacctgccgggc  cagtcagtacattggtagtagcttacactggtaccagcagacaccagatcagtctccaaagctcctcatcaact  atgtttcccagtccttctcaggggtcccctcgaggttcagtggcagtggatctgggacagatttcaccctcacca  tcaatagcctggaagctgaagatgctgcaacgtattactgtcatcagagtagtagtttaccattcactttcggccc  tgggaccaaagtggatatcaaa[SEQ ID NO：304]  H2550  1N1K  V_L29  H2  550  1N1K  V_L29  gacatcgtgatgacccagtctccagactccctggctgtgtctctgggcgcgagggccaccatctcctgcaagt  ccagccagagtgttttatacagctccaacaataagaactacttagcttggtaccagcagaaaccaggccagcct  cctaagctgctcatttactgggcatctacccgggaatccggggtccctgaccgattcagtggcagcgggtctg  ggacagatttcactctcaccatcagcaccctgcaggctgaagatgtggcagtttattactgtcagcaatattatac  tactcctccgacgttcggccaagggaccaaggtggaaatcaaa[SEQ ID NO：305]  H265  1N1K  V_L30  H265  1N1K  V_L30  gacatccagatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccaggc  gagtcaggacattaacaactatttaaattggtatcaacagaaaccagggaaagcccctaaactcctgatctacg  atgcatccaatttggaaacaggggtcccatcaaggttcagtggaagtggatctgggacagattttactttcacca  tcagcagcctgcagcctgaagatattgcaacatattactgtcaacagtatgatgatctgctcactttcggcggag  ggaccaaggtggagatcaaa[SEQ ID NO：306]

可从已用c-fms或其免疫原性片段免疫的小鼠的B细胞中分离出编码某些抗原结合蛋白或其部分(例如，全长抗体、重链或轻链、可变结构域，或者CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2或CDRL3)的核酸。可通过例如聚合酶链反应(PCR)等常规程序分离核酸。噬菌体呈现是另一个可用以制备抗体和其它抗原结合蛋白的衍生物的已知技术的实例。在一种方法中，作为相关抗原结合蛋白的组分的多肽是在任何适当的重组表达系统中表达，并且使所表达的多肽组装形成抗原结合蛋白分子。

表6和表7中所提供的核酸仅为例示性的。归因于遗传密码的简并性，表1到表4中所列或在本文中以其它方式描述的各多肽序列也可由除所提供的核酸序列外的大量其它核酸序列编码。所属领域的技术人员将了解，本申请案因此提供有关编码各抗原结合蛋白的各简并核苷酸序列的适当书面描述和实现。

一个方面另外提供在特定杂交条件下与其它核酸(例如，包含表6和表7中所列的核苷酸序列的核酸)杂交的核酸。所属领域中众所周知核酸杂交方法。例如参看现代分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)，纽约约翰威立出版公司(John Wiley & Sons，N.Y.)(1989)，6.3.1-6.3.6。如本文所定义，中等严格杂交条件使用含有5×氯化钠/柠檬酸钠(SSC)、0.5％SDS、1.0mM EDTA(pH 8.0)的预洗溶液，含有约50％甲酰胺、6×SSC的杂交缓冲液以及55℃的杂交温度(或其它类似杂交溶液，例如在42℃杂交温度下，含有约50％甲酰胺者)，和在60℃下利用0.5×SSC、0.1％SDS的洗涤条件。严格杂交条件在45℃下于6×SSC中杂交，随后在68℃下于0.1×SSC、0.2％SDS中洗涤一次或多次。此外，所属领域所技术人员可操纵杂交和/或洗涤条件，以增加或降低杂交严格度，以使包含彼此至少65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％一致的核苷酸序列的核酸通常仍能彼此杂交。

影响杂交条件选择的基本参数和有关建议适合条件的指南已例如描述于萨姆布鲁克(Sambrook)，弗雷奇(Fritsch)和曼尼提斯(Maniatis)(2001，分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，冷泉港实验室出版社(Cold Spring HarborLaboratory Press)，纽约冷泉港(Cold Spring Harbor，N.Y.)，同上文；和现代分子生物学实验技术(Current Protocols in Molecular Biology)，1995，沃斯贝尔(Ausubel)等人编，约翰威立出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)，第2.10和第6.3-6.4节)中，并且所属领域的技术人员例如根据核酸的长度和/或碱基组成可以容易地确定。

可通过突变将改变引入核酸中，由此引起其所编码的多肽(例如抗体或抗体衍生物)的氨基酸序列改变。突变可使用所属领域中已知的任何技术引入。在一个实施例中，可例如使用定点突变诱发方案来改变一个或多个特定氨基酸残基。在另一实施例中，例如使用随机突变诱发方案改变一个或多个随机选择的残基。无论如何进行改变，突变型多肽都能得到表达，并且针对其所需特性进行筛选。

可在不显著改变核酸所编码的多肽的生物活性的情况下，将突变引入所述核酸中。举例来说，可进行核苷酸取代，从而在非必需氨基酸残基处进行氨基酸取代。或者，可将一个或多个突变引入核酸中，由此选择性改变所述核酸所编码的多肽的生物活性。举例来说，突变可使生物活性发生量变或质变。量变的实例包括增加、减少或消除活性。质变的实例包括改变抗体的抗原特异性。在一个实施例中，可使用所属领域中充分确立的分子生物学技术，使编码本文所述的任何抗原结合蛋白的核酸突变，来改变氨基酸序列。举例来说，实例4描述如何使核酸序列(参看表6)突变以将一个或多个氨基酸取代引入某些抗原结合蛋白中，从而产生抗原结合蛋白1.2SM 1.109SM和2.360SM。可以类似方式产生含有其它突变的额外抗原结合蛋白。

另一方面提供适用作检测核酸序列的引物或杂交探针的核酸分子。核酸分子可以仅包含编码全长多肽的核酸序列的一部分，例如可用作探针或引物或者编码多肽活性部分(例如c-fms结合部分)的片段的片段。

基于核酸序列的探针可用于检测核酸或类似核酸，例如编码多肽的转录物。探针可包含标记基团，例如放射性同位素、荧光化合物、酶或酶辅因子。所述探针可用于鉴别表达多肽的细胞。

另一方面提供包含编码多肽或其部分(例如含有一个或多个CDR或者一个或多个可变区结构域的片段)的核酸的载体。载体的实例包括(但不限于)质粒、病毒载体、非游离型哺乳动物载体和表达载体(例如重组表达载体)。重组表达载体可包含呈适于在宿主细胞中表达核酸的形式的核酸。重组表达载体包括一个或多个根据欲用于表达的宿主细胞选择的调控序列，其可操作性连接到欲表达的核酸序列。调控序列包括指导核苷酸序列在多种类型的宿主细胞中组成性表达的调控序列(例如，SV40早期基因增强子、劳氏肉瘤病毒(Rous sarcoma virus)启动子和巨细胞病毒启动子)；指导核苷酸序列仅在某些宿主细胞中表达的调控序列(例如，组织特异性调控序列，参看沃斯(Voss)等人，1986，生物化学前沿(Trends Biochem.Sci.)11：287；曼尼提斯(Maniatis)等人，1987，科学(Science)236：1237，所述文献以全文引用的方式并入本文中)；以及指导核苷酸序列应答特定处理或条件的诱导进行表达的调控序列(例如，哺乳动物细胞中的金属硫蛋白启动子，和原核生物与真核生物系统中的tet应答性和/或链霉素应答性启动子)(参看前文)。所属领域的技术人员应了解，表达载体的设计可视例如欲转化的宿主细胞的选择、所需蛋白质的表达量等因素而定。可将表达载体引入宿主细胞中，由此产生由本文所述的核酸编码的蛋白质或肽，包括融合蛋白或肽。

另一方面提供已引入重组表达载体的宿主细胞。宿主细胞可以是任何原核细胞(例如，大肠杆菌(E.coli))或真核细胞(例如，酵母、昆虫或哺乳动物细胞(例如CHO细胞))。可利用常规转化或转染技术将载体DNA引入原核生物或真核生物细胞中。为了能稳定转染哺乳动物细胞，已知视所用表达载体和转染技术而定，仅一小部分细胞可将外来DNA整合到其基因组中。为了鉴别和选择这些整合体，通常将编码可选择标记(例如，对抗生素的抗性)的基因连同相关基因一起引入宿主细胞中。优选可选择标记包括赋予对例如G418、潮霉素(hygromycin)和甲氨喋呤(methotrexate)等药物的抗性的标记。可通过药物选择(例如，已并有可选标记基因的细胞将存活，而其它细胞将死亡)等方法，鉴别经所引入的核酸稳定转染的细胞。

抗原结合蛋白的制备

所提供的非人类抗体例如可来源于任何产生抗体的动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、驴或非人类灵长类动物(例如猴(例如食蟹猴或恒河猴)或猿(例如黑猩猩))。非人类抗体可例如用于体外细胞培养和基于细胞培养物的应用中，或者针对抗体的免疫反应不会发生或不显著、可以防止、无关紧要或合乎需要的任何其它应用中。在某些实施例中，可通过用全长c-fms或c-fms细胞外结构域免疫来产生抗体。或者，可通过用数个氨基酸免疫来产生某些非人类抗体，所述数个氨基酸是形成与本文所提供的某些抗体结合的抗原决定基的一部分的c-fms区段(参看下文)。所述抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体，或可在宿主细胞中通过表达重组DNA合成。

可如上文所述通过免疫含有人类免疫球蛋白基因座的转基因动物，或通过选择表达人类抗体库的噬菌体呈现文库，来制备完全人类抗体。

可通过包括常规单克隆抗体方法在内的多种技术(例如科勒(Kohler)和米尔斯坦(Milstein)，1975，自然(Nature)256：495中的标准体细胞杂交技术)，制备单克隆抗体(mAb)。或者，也可使用其它单克隆抗体制备技术，例如B淋巴细胞的病毒或致癌转化。一种制备杂交瘤的适合动物系统为鼠类系统，其是已经充分确立的程序。所属领域中已知免疫方案和分离经免疫脾细胞以供融合的技术。在所述程序中，将来自经免疫小鼠的B细胞与适当永生化融合搭配物(例如鼠类骨髓瘤细胞系)融合。需要时，可免疫大鼠或除大鼠外的其它动物来替代小鼠，并且可以将来自所述动物的B细胞与鼠类骨髓瘤细胞系融合以形成杂交瘤。或者，可使用除小鼠外的其它来源的骨髓瘤细胞系。制备杂交瘤的融合程序也是众所周知的。

可以通过用氨基酸桥(短肽连接子)连接重链和轻链可变结构域(Fv区)片段产生单一多肽链来形成所提供的单链抗体。可通过在编码两个可变结构域多肽(V_L和V_H)的DNA之间融合编码肽连接子的DNA，来制备所述单链Fv(scFv)。所得多肽可自身对折形成抗原结合单体，或其可形成多聚体(例如二聚体、三聚体或四聚体)，这视两个可变结构域之间的柔性连接子的长度而定(科特(Kortt)等人，1997，蛋白质工程(Prot.Eng.)10：423；科特(Kort)等人，2001，生物化学工程(Biomol.Eng.)18：95-108)。通过组合包含不同V_L和V_H的多肽，可形成与不同抗原决定基结合的多聚scFv(克雷安库(Kriangkum)等人，2001，生物分子工程(Biomol.Eng.)18：31-40)。所开发的用于制备单链抗体的技术包括美国专利第4,946,778号；博德(Bird)，1988，科学(Science)242：423；胡斯顿(Huston)等人，1988，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)85：5879；沃德(Ward)等人，1989，自然(Nature)334：544；德格拉夫(de Graff)等人，2002，分子生物学方法(Methods Mol Biol.)178：379-387中所述的技术。由本文所提供的抗体得到的单链抗体包括(但不限于)包含表2中所述的重链与轻链可变区的可变结构域组合或者包括表3和表4中所述CDR的轻链与重链可变结构域的组合的scFv。

可使用亚类转换(subclass switching)方法将本文所提供的属于一种亚类的抗体变为不同亚类的抗体。因此，例如可从IgM抗体得到IgG抗体，而也可从IgG抗体得到IgM抗体。此类技术允许制备具有指定抗体(亲本抗体)的抗原结合特异性而且还展现与亲本抗体同型或亚类不同的抗体同型或亚类相关的生物学特性的新颖抗体。可使用重组DNA技术。可将所克隆的编码特定抗体多肽的DNA用于所述程序中，例如编码所需同型的抗体的恒定结构域的DNA。例如参看兰托(Lantto)等人，2002，分子生物学方法(Methods Mol.Biol.)178：303-316。

因此，所提供的抗体包括包含例如上述可变结构域组合且具有所需同型(例如IgA、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE和IgD)者以及其Fab或F(ab′)₂片段。此外，如果需要IgG4，则也可能需要如布鲁姆(Bloom)等人，1997，蛋白质学(Protein Science)6：407(以引用的方式并入本文)中所述在铰链区中引入点突变(例如，CPSCP->CPPCP)，以降低形成会导致IgG4抗体不均一的H链内二硫键的趋势。

此外，也已知得到具有不同特性(即，对抗体所结合的抗原具有不同亲和力)的抗体的技术。一种称为链改组(chain shuffling)的此类技术涉及在丝状噬菌体的表面上呈现免疫球蛋白可变结构域基因库，通常称为噬菌体呈现。如麦克斯(Marks)等人，1992，生物技术(BioTechnology)10：779所述，已使用链改组来制备对半抗原2-苯基噁唑-5-酮具有高亲和力的抗体。

可对表2中所述的重链和轻链可变区或者表3和表4中所述的CDR进行保守性修饰(并对编码核酸进行相应修饰)，以产生具有功能性和生物化学特征的c-fms抗原结合蛋白。达成所述修饰的方法已于上文描述。

可以各种方式对c-fms抗原结合蛋白进行进一步修饰。举例来说，如果欲将其用于治疗目的，则可以将其与聚乙二醇连结(聚乙二醇化)以延长血清半衰期或增强蛋白质传递。或者，可将本发明抗体或其片段的V区与不同抗体分子的Fc区融合。可对用于此目的的Fc区进行修饰，从而使其不结合补体，由此降低当将融合蛋白用作治疗剂时在患者体内诱发细胞溶解的可能性。此外，可将本发明抗体或其功能性片段与人类血清白蛋白连结以增加所述抗体或其片段的血清半衰期。抗原结合蛋白或其片段的另一适用融合搭配物为转甲状腺素蛋白(TTR)。TTR能够形成四聚体，由此抗体-TTR融合蛋白可形成能增加其结合亲和力的多价抗体。

或者，可通过在重链和轻链氨基酸序列中产生对保持(a)取代区域中分子主链的结构，例如折叠片或螺旋构形；(b)目标位点处分子的电荷或疏水性；或(c)大体积侧链的影响显著不同的取代，来实质上改变本文所述的抗原结合蛋白的功能和/或生物化学特征。“保守性氨基酸取代”可能涉及用对所述位置的氨基酸残基的极性或电荷具有极少或无影响的非天然残基取代天然氨基酸残基。参看表3，同上文。另外，如先前关于丙氨酸扫描突变诱发中所述，多肽中的任何天然残基也可以用丙氨酸取代。

所属领域的技术人员可通过应用常规技术实施本发明抗体的氨基酸取代(无论为保守性取代或非保守性取代)。氨基酸取代可用于鉴别本文所提供的抗体中的重要残基，或增加或降低所述抗体对人类c-fms的亲和力，或改变本文所述的其它抗原结合蛋白的结合亲和力。

表达抗原结合蛋白的方法

本文中还提供包含至少一个如上文所述的多聚核苷酸的呈质粒、表达载体、转录或表达序列盒形式的表达系统和构筑体，以及包含所述表达系统或构筑体的宿主细胞。

本文所提供的抗原结合蛋白可用多种常规技术中任一种制备。举例来说，可使用所属领域中已知的任何技术，通过重组表达系统来产生c-fms抗原结合蛋白。例如参看单克隆抗体，杂交瘤：生物分析新纪元(Monoclonal Antibodies，Hybridomas：A NewDimension in Biological Analyses)，肯尼特(Kennet)等人(编)纽约普伦姆出版社(Plenum Press，New York)(1980)；和抗体：实验室手册(Antibodies：A Laboratory Manual)，哈罗(Harlow)和莱恩(Lane)(编)，冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor LaboratoryPress)，纽约冷泉港(Cold Spring Harbor，N.Y.)(1988)。

抗原结合蛋白可在杂交瘤细胞系(例如尤其抗体可在杂交瘤中表达)或除杂交瘤以外的其它细胞系中表达。可使用编码抗体的表达构筑体转化哺乳动物、昆虫或微生物宿主细胞。如美国专利第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号、第4,959,455号中所例示，可使用将多聚核苷酸引入宿主细胞中的任何已知方法进行转化，包括例如将多聚核苷酸包装于病毒或噬菌体中，并通过所属领域中已知的转染程序用所述构筑体转导宿主细胞。所用最佳转化程序将视欲转化何种类型的宿主细胞而定。所属领域中众所周知将异源多聚核苷酸引入哺乳动物细胞中的方法，且包括(但不限于)葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀、聚凝胺(polybrene)介导的转染、原生质体融合、电穿孔、将多聚核苷酸封装于脂质体中、将核酸与带正电脂质混合，以及将DNA直接显微注射到细胞核中。

重组表达构筑体通常包含编码包含以下一种或多种的多肽的核酸分子：一个或多个本文所提供的CDR；轻链恒定区；轻链可变区；重链恒定区(例如，C_H1、C_H2和/或C_H3)；和/或c-fms抗原结合蛋白的另一支架部分。使用标准连接技术将这些核酸序列插入适当表达载体中。在一个实施例中，将重链或轻链恒定区附接至抗c-fms特异性重链或轻链可变区的C末端，并与表达载体连接。通常选择在所使用的特定宿主细胞中具有功能的载体(即，所述载体可与宿主细胞机构相容，由此允许发生基因的扩增和/或表达)。在一些实施例中，将载体用于使用蛋白质报告体(例如二氢叶酸还原酶)进行的蛋白质-片段互补分析中(例如参看美国专利第6,270,964号，其以引用的方式并入本文中)。适当表达载体可购自例如英杰生命技术公司(Invitrogen Life Technologies)或BD生物科学公司(BD Biosciences)(曾称为“科隆达公司(Clontech)”)。适用于克隆和表达所述抗体和片段的其它载体包括比昂奇(Bianchi)和麦克格鲁(McGrew)，2003，生物技术和生物工程(Biotech.Biotechnol.Bioeng.)84：439-44(以引用的方式并入本文中)中所述的载体。其它适当表达载体例如论述于酶学方法(Methods Enzymol.)，第185卷(D.V.郭德尔(D.V.Goeddel)编)，1990，纽约：学术出版社(New York：Academic Press)中。

通常，任何宿主细胞中所用的表达载体都将含有维持质粒以及克隆与表达外源核苷酸序列的序列。在某些实施例中，所述序列(统称为“侧接序列”)通常会包括以下一个或多个核苷酸序列：启动子、一个或多个增强子序列、复制起点、转录终止序列、含有供体和受体拼接位点的完整内含子序列、编码多聚核苷酸分泌的前导序列的序列、核糖体结合位点、聚腺苷酸化序列、用于插入编码欲表达的多肽的核酸的多连接子区和可选择标记元件。各所述序列都将于下文中讨论。

载体可任选含有编码“标签”的序列，即位于c-fms抗原结合蛋白编码序列5′或3′端的寡核苷酸分子；编码多聚组氨酸(例如六聚组氨酸)的寡核苷酸序列；或市售抗体所存在的另一“标签”，例如HA(血球凝集素流感病毒)或myc。此标签通常在多肽表达时与多肽融合，并且可用作亲和纯化或检测宿主细胞中的c-fms抗原结合蛋白的一种方式。亲和纯化可例如通过使用针对标签的抗体作为亲和基质进行的管柱色谱实现。随后可任选通过各种方式，例如使用某些肽酶裂解，从经纯化的c-fms抗原结合蛋白中去除所述标签。

侧接序列可以是同源序列(即，来自与宿主细胞相同的物种和/或品系)、异源序列(即，来自与宿主细胞物种或品系不同的物种)、杂交序列(即，一种以上来源的侧接序列的组合)、合成序列或天然序列。因此，侧接序列的来源可以是任何原核或真核有机体、任何脊椎动物或非脊椎动物有机体或任何植物，只要所述侧接序列可在宿主细胞机构中起作用，并能由宿主细胞机构活化即可。

适用于载体中的侧接序列可用数种所属领域中众所周知的方法中的任一种获得。通常，先前已通过定位技术和/或通过限制性内切核酸酶消化鉴别出适用于本文中的侧接序列，且因此可使用适当限制性内切核酸酶从适当组织来源中分离。在一些情况下，可能已知侧接序列的完整核苷酸序列。在本文中，可使用本文所述的有关核酸合成或克隆的方法合成侧接序列。

不管已知全部还是仅一部分侧接序列，都可以使用聚合酶链反应(PCR)，和/或通过用适当探针(例如寡核苷酸和/或来自相同物种或另一物种的侧接序列片段)筛选基因组文库，获得所述侧接序列。如果侧接序列是未知的，则可以从可能含有例如编码序列或者甚至另一种或多种基因的较大DNA片段中分离出含有侧接序列的DNA片段。可通过限制性内切核酸酶消化产生适当DNA片段，随后使用琼脂糖凝胶纯化、管柱色谱仪(加州查兹沃斯(Chatsworth，CA))色谱分离或所属领域的技术人员已知的其它方法分离，来实现分离。对于实现此目的的适当酶的选择将易于为所属领域的技术人员所了解。

复制起点通常为从市面上购得的所述原核表达载体的一部分，并且所述起点有助于载体在宿主细胞中的扩增。如果所选载体不含复制起点位点，则可以根据已知序列化学合成，并与所述载体连接。举例来说，质粒pBR322(新英格兰生物实验品公司(NewEngland Biolabs)，马萨诸塞州比弗利(Beverly，MA))的复制起点适用于大部分革兰氏阴性细菌(gram-negative bacteria)，而各种病毒起点(例如，SV40、多瘤病毒、腺病毒、水疱性口炎病毒(VSV)或例如HPV或BPV等乳头瘤病毒)适用于在哺乳动物细胞中克隆载体。一般说来，哺乳动物表达载体无需复制起点组件(例如，由于SV40起点也含有病毒早期启动子，故通常仅使用SV40起点)。

转录终止序列通常位于多肽编码区末端的3′处，并用于终止转录。原核细胞中的转录终止序列通常为富含G-C的片段，随后为多聚T序列。尽管所述序列易于由文库克隆或甚至作为载体的一部分在市面上购得，但其也能使用核酸合成方法(例如本文所述的方法)容易地合成。

可选择标记基因编码在选择性培养基中生长的宿主细胞存活和生长所必需的蛋白质。典型选择标记基因编码具有以下特性的蛋白质：(a)赋予原核宿主细胞对抗生素或其它毒素(例如，安比西林(ampicillin)、四环素(tetracycline)或康霉素(kanamycin))的抗性；(b)补足细胞营养缺陷型的缺陷；或(c)提供不能从复合培养基或限定培养基中得到的关键养分。特定可选择标记为康霉素抗性基因、安比西林抗性基因和四环素抗性基因。也可有利地使用新霉素(neomycin)抗性基因进行原核与真核宿主细胞的选择。

可使用其它可选择基因来扩增欲表达的基因。扩增是一种在连续数代重组细胞的染色体内串联重复用于产生对于生长或细胞存活至关重要的蛋白质所需的基因的过程。适用于哺乳动物细胞的可选择标记的实例包括二氢叶酸还原酶(DHFR)和无启动子胸苷激酶基因。使哺乳动物细胞转化体处于选择压力下，其中由于载体中存在可选择基因，故仅所述转化体唯一地适于存活。通过在连续增加培养基中选择剂的浓度的条件下培养经转化的细胞来施加选择压力，由此引起可选择基因与编码另一基因(例如结合c-fms多肽的抗原结合蛋白)的DNA扩增。因此，由所扩增DNA合成增加量的多肽，例如抗原结合蛋白。

核糖体结合位点通常是mRNA翻译启始所必需，而且以夏因-达尔加诺序列(Shine-Dalgarno sequence)(原核生物)或科扎克序列(Kozak sequence)(真核生物)为特征。所述元件通常位于启动子的3′端及欲表达多肽的编码序列的5′端。

在一些情况下，例如当需要在真核宿主细胞表达系统中进行糖基化时，可操纵各种前置序列或前导序列以改良糖基化或产率。举例来说，可改变特定信号肽的肽酶裂解位点，或添加前导序列，这也可能影响糖基化。最终的蛋白质产物可能在-1位(相对于成熟蛋白质的第一个氨基酸)具有一个或多个可能未完全去除的附带表达的额外氨基酸。举例来说，最终的蛋白质产物可能具有一个或两个发现于肽酶裂解位点的氨基酸残基与氨基末端连接。或者，如果酶在成熟多肽内的某些酶裂解位点处剪切，则使用此类区域可能产生呈略微截短形式之所需多肽。

表达和克隆通常将含有由宿主有机体识别并与编码c-fms抗原结合蛋白的分子可操作性连接的启动子。启动子是位于结构基因的起始密码子上游(即，5′端)(通常在约100到1000个碱基对(bp)以内)，控制所述结构基因的转录的非转录序列。启动子通常归类为两类中的一类：可诱导性启动子和组成性启动子。可诱导性启动子应答培养条件的一些改变(例如，养分是否存在或温度改变)而在其控制下启始增加程度的DNA转录。另一方面，组成性启动子始终如一地转录与其可操作性连接的基因，即，对基因表达具有极少控制或无控制。众所周知大量由多种潜在宿主细胞识别的启动子。通过用限制性酶消化，将启动子从来源DNA中去除，并将所需启动子序列插入载体中，由此将适当启动子可操作性连接至编码包含重链或轻链的c-fms抗原结合蛋白的DNA中。

适用于酵母宿主的启动子也为所属领域中众所周知。酵母增强子能有利地与酵母启动子一起使用。众所周知适用于哺乳动物宿主细胞的启动子，且包括(但不限于)从例如以下病毒等病毒的基因组获得的启动子：多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(例如腺病毒2)、牛乳头瘤病毒、禽类肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、B型肝炎病毒和猿猴病毒40(SV40)。其它适当哺乳动物启动子包括异源哺乳动物启动子，例如热休克启动子和肌动蛋白启动子。

值得关注的其它启动子包括(但不限于)：SV40早期启动子(比默斯特(Bemoist)和查鹏(Chambon)，1981，自然(Nature)290：304-310)；CMV启动子(索纳森(Thornsen)等人，1984，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.U.S.A.)81：659-663)；劳氏(Rous)肉瘤病毒的3′长末端重复中所含的启动子(山本(Yamamoto)等人，1980，细胞(Cell)22：787-797)；疱疹胸苷激酶启动子(瓦格纳(Wagner)等人，1981，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.U.S.A.)78：1444-1445)；金属硫蛋白基因的启动子和调控序列(普林斯特(Prinster)等人，1982，自然(Nature)296：39-42)；和原核启动子，例如β-内酰胺酶启动子(维拉-卡默罗夫(Villa-Kamaroff)等人，1978，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.U.S.A.)75：3727-3731)；或tac启动子(德波尔(DeBoer)等人，1983，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.U.S.A.)80：21-25)。以下展现组织特异性并且已用于转基因动物中的动物转录控制区也值得关注：在胰腺腺泡细胞中具有活性的弹性蛋白酶I基因控制区(斯威夫特(Swift)等人，1984，细胞(Cell)38：639-646；沃尼兹(Ornitz)等人，1986，冷泉港定量生物学专论(Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.)50：399-409；麦克唐纳(MacDonald)，1987，肝脏学(Hepatology)7：425-515)；在胰腺β细胞中具有活性的胰岛素基因控制区(哈纳罕(Hanahan)，1985，自然(Nature)315：115-122)；在淋巴细胞中具有活性的免疫球蛋白基因控制区(格洛斯奇德(Grosschedl)等人，1984，细胞(Cell)38：647-658；亚当斯(Adames)等人，1985，自然(Nature)318：533-538；亚历山大(Alexander)等人，1987，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)7：1436-1444)；在睾丸、乳房、淋巴和肥大细胞中具有活性的小鼠乳腺肿瘤病毒控制区(李德尔(Leder)等人，1986，细胞(Cell)45：485-495)；在肝脏中具有活性的白蛋白基因控制区(皮科特(Pinkert)等人，1987，基因与发育(Genes and Devel.)1：268-276)；在肝脏中具有活性的α胎蛋白基因控制区(克鲁劳夫(Krumlauf)等人，1985，分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)5：1639-1648；哈默(Hammer)等人，1987，科学(Science)253：53-58)；在肝脏中具有活性的α1-抗胰蛋白酶基因控制区(克斯勒(Kelsey)等人，1987，基因与发育(Genes and Devel.)1：161-171)；在骨髓细胞中具有活性的β-球蛋白基因控制区(莫戈姆(Mogram)等人，1985，自然(Nature)315：338-340；柯里斯(Kollias)等人，1986，细胞(Cell)46：89-94)；在脑中的寡树突神经胶质细胞中具有活性的髓鞘碱性蛋白基因控制区(瑞德汉德(Readhead)等人，1987，细胞(Cell)48：703-712)；在骨骼肌中具有活性的肌凝蛋白轻链2基因控制区(萨尼(Sani)，1985，自然(Nature)314：283-286)；以及在下视丘中具有活性的促性腺激素释放激素基因控制区(马森(Mason)等人，1986，科学(Science)234：1372-1378)。

可将增强子序列插入载体中以增加高级真核生物对编码包含轻链或重链的人类c-fms抗原结合蛋白的DNA的转录。增强子是DNA的顺式作用元件，通常为约10-300个碱基对长，其对启动子起作用以增加转录。增强子相对定向并且与位置无关，已在转录单元的5′和3′端位置发现。已知数种从哺乳动物基因得到的增强子序列(例如，球蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α胎蛋白和胰岛素)。然而，通常使用来自病毒的增强子。所属领域中已知的SV40增强子、巨细胞病毒早期启动子增强子、多瘤病毒增强子和腺病毒增强子是用于活化真核启动子的例示性增强元件。尽管增强子可能位于载体中编码序列的5′或3′端，但通常其位于启动子5′方向的位点。可将编码适当天然或异源信号序列(前导序列或信号肽)的序列并入表达载体中，以促进抗体的细胞外分泌。信号肽或前导序列的选择视欲供产生抗体的宿主细胞的类型而定，且异源信号序列可置换天然信号序列。在哺乳动物宿主细胞中起作用的信号肽的实例包括以下：美国专利第4,965,195号中所述的白细胞介素-7(IL-7)的信号序列；克斯曼(Cosman)等人，1984，自然(Nature)312：768中所述的白细胞介素-2受体的信号序列；欧洲专利第0367 566号中所述的白细胞介素-4受体信号肽；美国专利第4,968,607号中所述的第I型白细胞介素-1受体信号肽；欧洲专利第0 460 846号中所述的第II型白细胞介素-1受体信号肽。

所提供的表达载体可由起始载体(例如市售载体)构筑。此类载体可能含有或可能不含有所有所需侧接序列。如果载体中不存在一个或多个本文所述的侧接序列，则可独立地获得所述序列，并与连接到所述载体中。所属领域中众所周知用于获得各侧接序列的方法。

在已经构筑载体，并且已将编码包含轻链、重链或轻链和重链的c-fms抗原结合序列的核酸分子插入所述载体的适当位点中后，可将完成的载体插入适当宿主细胞中以进行扩增和/或多肽表达。可用众所周知的方法，包括转染、感染、磷酸钙共沉淀、电穿孔、显微注射、脂质体转染、DEAE-葡聚糖介导的转染或其它已知技术，将有关抗原结合蛋白的表达载体转化至所选宿主细胞中。所选方法将部分随欲使用的宿主细胞的类型而变。这些方法和其它适当方法为所属领域的技术人员众所周知，并且例如描述于萨姆布鲁克(Sambrook)等人，2001，同上文中。

当在适当条件下培养时，宿主细胞将合成抗原结合蛋白，随后可从培养基(如果宿主细胞将其分泌到培养基中)或直接从产生所述蛋白质的宿主细胞中(如果未分泌)收集。适当宿主细胞的选择将视多种因素而定，例如所需表达量、活性所需或必需的多肽修饰(例如糖基化或磷酸化)以及折叠成生物活性分子的容易性。

所属领域中众所周知可用作宿主以供表达的哺乳动物细胞系，并且包括(但不限于)可美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)获得的永生化细胞系，包括(但不限于)中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、海拉细胞(HeLa cell)、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人类肝细胞癌细胞(例如Hep G2)和多种其它细胞系。在某些实施例中，可通过确定何种细胞系具有高表达量并组成性产生具有c-fms结合特性的抗原结合蛋白来选择细胞系。在另一实施例中，可选择无法产生自身抗体但能够产生和分泌异源抗体的B细胞谱系中的细胞系。

使用人类c-fms抗原结合蛋白达到诊断和治疗目的

抗原结合蛋白适用于检测生物样品中的c-fms和鉴别产生c-fms的细胞或组织。举例来说，c-fms抗原结合蛋白可用于诊断分析中，例如用于检测和/或定量组织或细胞中所表达的c-fms的结合分析。与c-fms特异性结合的抗原结合蛋白还可以用于治疗有需要的患者的与c-fms相关的疾病。此外，可使用c-fms抗原结合蛋白来抑制c-fms，防止其与其配体CSF-1形成复合物，借此调节细胞或组织中c-fms的生物活性。可供调节的活性的实例包括(但不限于)抑制c-fms的自体磷酸化；降低单核细胞趋化性；抑制单核细胞迁移；抑制肿瘤或患病组织中肿瘤相关巨噬细胞的积累；和/或抑制血管生成。因此，与c-fms结合的抗原结合蛋白能调节和/或阻断与其它结合化合物的相互作用，并由此可能在改善与c-fms相关的疾病中具有治疗用途。

适应症

许多肿瘤细胞分泌CSF-1，而CSF-1又通过同源受体c-fms吸引单核细胞/巨噬细胞，促进其存活并将其活化。已证实，人类肿瘤中CSF-1的含量与这些肿瘤中存在的TAM的数量成正相关(慕多奇(Murdoch)等人，2004，血液学(Blood)104：2224-2234)。数项研究已在患有各种形式癌症的患者中将高TAM数量和患者存活率降低关联起来。近来的研究表明，肿瘤细胞中存在自分泌环。其它研究表明，c-fms在各种发炎性疾病中起作用。因此，利用本文所提供的人类c-fms抗原结合蛋白调控c-fms-CSF-1信号传导，能抑制、干扰或调节至少一种与c-fms相关的生物反应，并因此适用于改善c-fms相关疾病或病状的影响。本文所提供的c-fms结合蛋白也可用于诊断、预防或治疗此类疾病或病状。

与人类c-fms相关的疾病或病状包括患者的发作至少部分是由c-fms与CSF-1配体和/或IL-34的相互作用引起的任何疾病或病状。所述疾病或病状的严重程度也会因c-fms与CSF-1和/或IL-34的相互作用而增加或降低。可用所述抗原结合蛋白治疗的疾病和病状的实例包括各种癌症、发炎性疾病和骨病症。也可使用所述抗原结合蛋白来治疗或预防癌症转移以及与癌症向骨转移相关的骨溶解。TAM含量高与多种癌症中的肿瘤生长有关，所述癌症包括：乳癌(筒井(Tsutsui)等人，2005，肿瘤学报告(Oncol.Rep.)14：425-431；利克(Leek)等人，1999，英国癌症杂志(Br.J.Cancer)79：991-995；利克(Leek)和哈瑞斯(Harris)，2002，乳腺生物学和瘤形成研究杂志(J.Mammary Gland Biol andNeoplasia)7：177-189)、前列腺癌(利斯布莱恩特(Lissbrant)等人.2000，国际肿瘤学杂志(Int.J.Oncol.)17：445-451)、子宫内膜癌(沃哈诺(Ohno)等人，2004，抗癌研究(Anticancer Res.)24：3335-3342)、膀胱癌(哈纳达(Hanada)等人，2000，国际泌尿系统杂志(Int.J.Urol)7：263-269)、肾癌(哈马达(Hamada)等人，2002，抗癌研究(AnticancerRes.)22：4281-4284)、食道癌(李维斯(Lewis)和波兰德(Pollard)，2006，癌症研究(Cancer Res.)66(2)：606-612)、鳞状细胞癌(柯伊德(Koide)等人，2004，美国胃肠病学杂志(Am.J.Gastroenterol.)99：1667-1674)、葡萄膜黑色素瘤(马克提(Makitie)等人，2001，眼科研究与视力学(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：1414-1421)、滤泡性淋巴瘤(法林哈(Farinha)等人，2005，血液学(Blood)106：2169-2174)、肾癌和子宫颈癌(柯瑞马(Kirma)等人，2007，癌症研究(Cancer Res)67：1918-1926)。在乳癌、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、鳞状细胞癌、葡萄膜黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤和卵巢癌的情况下，TAM含量高也表明患者存活率较低。因此，可使用本文所提供的c-fms抗原结合蛋白来抑制肿瘤中TAM的募集和降低肿瘤中TAM的存活率和功能，由此负面影响肿瘤生长，并增加患者存活率。

可供治疗的其它癌症包括(但不限于)实体肿瘤，通常为肺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、脑癌、胰腺癌、头癌、颈癌、肝癌、淋巴瘤和霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、多发性骨髓瘤(法林哈(Farinha)等人，2005，血液学(Blood)106：2169-2174)、黑色素瘤、胃癌、星形细胞癌、胃癌和肺腺瘤。石上(Ishigami)等人，2003，抗癌研究(AnticancerResearch)23：4079-4083；卡如索(Caruso)等人，1999，现代病理学(Modern Pathology)12：386-390；维奇特(Witcher)等人，2004，研究支持(Research Support)104：3335-3342；哈然-吉拉(Haran-Ghera)等人1997，血液学(Blood)89：2537-2545；胡森尼(Hussein)等人，2006国际实验病理学杂志(International Journal of Experimental Pathology)87：163-76；罗(Lau)等人2006英国癌症杂志(British Journal of Cancer.)94：1496-1503；林格(Leung)等人1997，神经病理学报(Acta Neuropathologica.)93：518-527；吉劳多(Giraudo)等人，2004，临床研究杂志(Journal of Clinical Investigation)114：623-633；柯瑞马(Kirma)等人，2007，癌症研究(Cancer Research)67：1918-26；范瑞文斯威(vanRavenswaay)等人，1992，实验研究(Laboratory Investigation)67：166-174。

也可使用抗原结合蛋白来抑制肿瘤生长、进展和/或转移。可使用各种方法监测所述抑制。举例来说，抑制能引起肿瘤尺寸减小和/或降低肿瘤内的代谢活性。可例如通过MRI或PET扫描来测量这两个参数。也可用活组织检查来监测抑制以确定坏死程度、肿瘤细胞死亡程度和肿瘤内的血管分布。可使用已知方法监测转移和与转移相关的骨溶解的程度。

自分泌环的存在表明抑制c-fms活性会影响肿瘤相关巨噬细胞以及肿瘤细胞。因此，在一个实施例中，将具有自分泌环的肿瘤作为主要目标而靶向。在其它实施例中，靶向TAM和肿瘤以提供组合作用。在其它实施例中，靶向使用旁分泌环或自分泌环和旁分泌环的肿瘤。

在某些实施例中，本文所提供的人类c-fms抗原结合蛋白可以单独投予，但也可以与一种或多种其它癌症治疗选择(例如化学疗法、放射疗法或手术)组合使用。如果投予化学治疗剂，则可以在化学治疗剂之前或之后或者同时投予抗原结合蛋白(例如作为同一组合物的一部分)。

可与所提供的抗原结合蛋白组合使用的化学疗法治疗包括(但不限于)抗肿瘤剂，包括烷基化剂，其包括：氮芥剂(nitrogen mustard)，例如氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；亚硝基脲(nitrosoureas)，例如卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)和司莫司汀(semustine)(甲基-CCNU)；泰道^TM(Temodal^TM)(替莫唑胺(temozolamide))、亚乙亚胺/甲基三聚氰胺(ethylenimine/methylmelamine)，例如三亚乙基三聚氰胺(thriethylenemelamine，TEM)、三乙烯(triethylene)、硫代磷酰胺(thiophosphoramide)(塞替派(thiotepa))、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)(HMM，六甲密胺(altretamine))；烷基磺酸酯，例如白消安(busulfan)；三嗪(triazine)，例如达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)；抗代谢物，包括叶酸类似物(例如甲氨喋呤(methotrexate)和三甲曲沙(trimetrexate))、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶(5FU)、脱氧氟尿苷(fluorodeoxyuridine)、吉西他宾(gemcitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)(AraC，阿糖胞苷(cytarabine))、5-氮杂胞苷(5-azacytidine)、2，2′-二氟脱氧胞苷(2，2′-difluorodeoxycytidine))、嘌呤类似物(例如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、2′-脱氧助间型霉素(2′-deoxycoformycin)(喷司他丁(pentostatin))、赤-羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine，EHNA))、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)，2-CdA))；天然产物，包括抗有丝分裂药物，例如紫杉醇(paclitaxel)、长春生物碱(vinca alkaloid)(包括长春花碱(vinblastine，VLB)、长春新碱(vincristine)和长春瑞宾(vinorelbine))、泰索帝(taxotere)、雌莫司汀(estramustine)和磷酸雌莫司汀；鬼臼毒素(pipodophylotoxin)，例如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)；抗生素，例如放线菌素D(actimomycin D)、道诺霉素(daunomycin)(柔红霉素(rubidomycin))、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊达比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycin)、普卡霉素(plicamycin)(米拉霉素(mithramycin))、丝裂霉素C(mitomycinC)和放线菌素(actinomycin)；酶，例如L-天冬酰胺酶；生物反应调节剂，例如干扰素-α、IL-2、G-CSF和GM-CSF；混杂药剂，包括铂配位络合物(例如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin))、蒽醌(anthracenedione)(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、经取代脲(例如羟基脲)、甲基肼衍生物(包括N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如米托坦(mitotane)(o，p-DDD)和氨鲁米特(aminoglutethimide))；激素和拮抗剂，包括肾上腺皮质激素拮抗剂，例如泼尼松(prednisone)和等效物、地塞米松(dexamethasone)和氨鲁米特；健择^TM(Gemzar^TM)(吉西他宾(gemcitabine))、孕激素(progestin)(例如己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetate)和乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))；雌激素，例如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和炔雌醇等效物(ethinyl estradiol equivalent)；抗雌激素，例如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素，包括丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟甲睾酮(fluoxymesterone)/等效物；抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)、促性腺激素释放激素类似物和亮丙立德(leuprolide)；以及非类固醇抗雄激素，例如氟他胺(flutamide)。也可将靶向核外遗传机制的疗法(包括(但不限于)组蛋白脱乙酰化酶抑制剂、脱甲基化剂(例如维达扎(Vidaza)))和转录阻遏释放(ATRA)疗法与抗原结合蛋白组合。

可与抗原结合蛋白一起投予的癌症疗法还包括(但不限于)靶向疗法。靶向疗法的实例包括(但不限于)使用治疗性抗体。例示性治疗性抗体包括(但不限于)小鼠抗体、小鼠-人类嵌合抗体、CDR移植抗体、人类化抗体和完全人类抗体，以及合成抗体，包括(但不限于)通过筛选抗体文库选择的抗体。例示性抗体包括(但不限于)结合肿瘤细胞上存在的细胞表面蛋白Her2、CDC20、CDC33、类粘蛋白糖蛋白和表皮生长因子受体(EGFR)，并任选诱导对呈现这些蛋白质的肿瘤细胞的细胞抑制和/或细胞毒性作用的抗体。例示性抗体也包括赫赛汀^TM(HERCEPTIN^TM)(曲妥珠单抗(trastuzumab))，其可用于治疗乳癌和其它形式的癌症；以及瑞图宣^TM(RITUXAN^TM)(利妥昔单抗(rituximab))、择瓦林^TM(ZEVALIN^TM)(替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、格列卫^TM(GLEEVEC^TM)和林菲赛德^TM(LYMPHOCIDE^TM)(依帕珠单抗(epratuzumab))，其可用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤和其它形式的癌症。某些例示性抗体也包括爱必妥^TM(ERBITUX^TM)(IMC-C225)；尔替诺琳(ertinolib)(易瑞沙(Iressa))；百克沙^TM(BEXXAR^TM)(碘131托西莫单抗(iodine 131tositumomab))；KDR(激酶结构域受体)抑制剂；抗VEGF抗体和拮抗剂(例如，阿瓦斯汀^TM(Avastin^TM)和VEGAF-TRAP)；抗VEGF受体抗体和抗原结合区；抗Ang-1和Ang-2抗体和抗原结合区；针对Tie-2和其它Ang-1和Ang-2受体的抗体；Tie-2配体；针对Tie-2激酶抑制剂的抗体；Hif-1a抑制剂；和坎帕斯^TM(Campath^TM)(阿仑单抗(Alemtuzumab))。在某些实施例中，癌症治疗剂是选择性诱导肿瘤细胞细胞凋亡的多肽，包括(但不限于)TNF相关多肽TRAIL。

化学治疗剂的其它特定实例包括紫杉醇(taxol)、紫杉烷(taxene)(例如，多西紫杉醇(docetaxel)和泰索帝(Taxotere))、经修饰太平洋紫杉醇(例如，艾伯仙(Abraxane)和奥帕消(Opaxio))、多柔比星、舒尼替尼(Sutent)、索拉非尼(Nexavar)和其它多激酶抑制剂，顺铂和卡铂、依托泊苷、吉西他宾和长春花碱。也可将其它激酶的特定抑制剂与抗原结合蛋白组合使用，包括(但不限于)MAPK路径抑制剂(例如，ERK、JNK和p38的抑制剂)、PI3激酶/AKT抑制剂和Pim抑制剂。其它抑制剂包括Hsp90抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如万珂(Velcade))和多种作用机制的抑制剂(例如三氧化砷(Trisenox))。

在某些实施例中，将本文所提供的抗原结合蛋白与一种或多种减少血管生成的抗血管生成剂组合使用。某些所述药剂包括(但不限于)IL-8拮抗剂；坎帕斯、B-FGF；FGF拮抗剂；Tek拮抗剂(塞瑞提(Cerretti)等人，美国公开案第2003/0162712号；塞瑞提(Cerretti)等人，美国专利第6,413,932号，和塞瑞提(Cerretti)等人，美国专利第6,521,424号，其各自以引用的方式并入本文中用于所有目的)；抗TWEAK剂(包括(但不限于)抗体和抗原结合区)；可溶性TWEAK受体拮抗剂(韦雷(Wiley)，美国专利第6,727,225号)；拮抗整合素与其配体结合的ADAM去整合素(distintegrin)结构域(范斯罗(Fanslow)等人，美国公开案第2002/0042368号)；抗eph受体和抗蝶素(anti-ephrin)抗体；抗原结合区或拮抗剂(美国专利第5,981,245号、第5,728,813号、第5,969,110号、第6,596,852号、第6,232,447号、第6,057,124号和其专利家族成员)；抗VEGF剂(例如，特异性结合VEGF的抗体或抗原结合区，或可溶性VEGF受体或其配体结合区)，例如阿瓦斯汀^TM或VEGF-TRAP^TM，和抗VEGF受体剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)，例如帕尼单抗(panitumumab)、易瑞沙^TM(吉非替尼(gefitinib))、塔西瓦^TM(TARCEVA^TM)(尔洛替尼(erlotinib))、抗Ang-1和抗Ang-2剂(例如与其或其受体特异性结合的抗体或抗原结合区，例如Tie-2/TEK)，以及抗Tie-2激酶抑制剂(例如，特异性结合生长因子并抑制生长因子活性的抗体或抗原结合区，例如肝细胞生长因子(HGF，也称为分散因子(Scatter factor))的拮抗剂)，以及特异性结合其受体“c-met”的抗体或抗原结合区；抗PDGF-BB拮抗剂；针对PDGF-BB配体的抗体和抗原结合区；以及PDGFR激酶抑制剂。

可与抗原结合蛋白组合使用的其它抗血管生成剂包括例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂等药剂。适用COX-II抑制剂的实例包括西乐葆^TM(CELEBREX^TM)(塞来昔布(celecoxib))、伐地考昔(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。

在某些实施例中，癌症治疗剂为血管生成抑制剂。某些所述抑制剂包括(但不限于)SD-7784(美国普菲择公司(Pfizer，USA))；西仑吉肽(cilengitide)(德国默克集团(MerckKGaA，Germany)，EPO 770622)；培加尼布八钠(pegaptanib octasodium)(美国吉利德科技公司(Gilead Sciences，USA))；阿尔法斯他汀(Alphastatin)(英国百克塔公司(BioActa，UK))；M-PGA(美国赛尔基因公司(Celgene，USA)，美国专利第5,712,291号)；伊洛马司他(ilomastat)(美国阿瑞发公司(Arriva，USA)，美国专利第5,892,112号)；司马沙尼(semaxanib)(美国普菲择公司(Pfizer，USA)，美国专利第5,792,783号)；瓦他拉尼(vatalanib)(瑞士诺法提斯公司(Novartis，Switzerland))；2-甲氧雌二醇(美国安太米德公司(EntreMed，USA))；TLC ELL-12(爱尔兰厄兰公司(Elan，Ireland))；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(美国艾康公司(Alcon，USA))；α-D148Mab(美国安进公司(Amgen，USA))；CEP-7055(美国赛法隆公司(Cephalon，USA))；抗Vn Mab(荷兰柯鲁思尔公司(Crucell，Netherlands))DAC：抗血管生成剂(加拿大联合化学公司(ConjuChem，Canada))；安吉西丁(Angiocidin)(美国因肯制药公司(InKinePharmaceutical，USA))；KM-2550(日本协和发酵制药株式会社(Kyowa Hakko，Japan))；SU-0879(美国普菲择公司(Pfizer，USA))；CGP-79787(瑞士诺法提斯公司(Novartis，Switzerland)，EP 970070)；ARGENT技术(美国阿瑞德公司(Ariad，USA))；YIGSR-Stealth(美国琼森公司(Johnson & Johnson，USA))；纤维蛋白原E片段(英国百克塔公司(BioActa，UK))；血管生成抑制剂(英国三代有限公司(Trigen，UK))；TBC-1635(美国恩赛斯夫制药公司(Encysive Pharmaceuticals，USA))；SC-236(美国普菲择公司(Pfizer，USA))；ABT-567(美国阿博特公司(Abbott，USA))；黑素抑制素(Metastatin)(美国安太米德公司(EntreMed，USA))；血管生成抑制剂(瑞典托普公司(Tripep，Sweden))；马西平(maspin)(日本上板株式会社(Sosei，Japan))；2-甲氧雌二醇(美国肿瘤学公司(Oncology Sciences Corporation，USA))；ER-68203-00(美国艾凡斯公司(IVAX，USA))；鲨鱼软骨素(Benefin)(美国莱恩实验公司(Lane Labs，USA))；Tz-93(日本津村株式会社(Tsumura，Japan))；TAN-1120(日本武田株式会社(Takeda，Japan))；FR-111142(日本藤泽药品工业株式会社(Fujisawa，Japan)，JP02233610)；血小板因子4(美国瑞普利根公司(RepliGen，USA)，EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(丹麦伯瑞恩公司(Borean，Denmark))；癌症疗法(美国南卡罗来纳大学(University of South Carolina，USA))；贝伐单抗(bevacizumab)(pINN)(美国基因技术公司(Genentech，USA))；血管生成抑制剂(美国苏捷公司(SUGEN，USA))；XL 784(美国艾瑟利斯公司(Exelixis，USA))；XL 647(美国艾瑟利斯公司(Exelixis，USA))；MAb，α5β3整合素，第二代(美国应用分子进化公司(Applied Molecular Evolution，USA)和美国迈德姆恩公司(MedImmune，USA))；基因疗法，视网膜病(英国牛津生物医药公司(Oxford BioMedica，UK))；盐酸恩扎妥林(enzastaurin hydrochloride)(USAN)(美国利丽公司(Lilly，USA))；CEP 7055(美国赛法隆公司(Cephalon，USA)和法国赛诺菲-圣费拉堡公司(Sanofi-Synthelabo，France))；BC 1(意大利热那亚国家癌症研究所(Genoa Institute ofCancer Research，Italy))；血管生成抑制剂(澳大利亚沃奇米亚公司(Alchemia，Australia))；VEGF拮抗剂(美国瑞吉隆公司(Regeneron，USA))；rBPI 21和BPI源性抗血管生成剂(美国消马公司(XOMA，USA))；PI 88(澳大利亚普罗吉公司(Progen，Australia))；西仑吉肽(cilengitide)(pINN)(德国默克集团(Merck KGaA，German)；德国慕尼黑理工大学(Munich Technical University，Germany)；美国斯克利普斯临床和研究基地(Scripps Clinic and Research Foundation，USA))；西妥昔单抗(cetuximab)(INN)(法国艾万提斯公司(Aventis，France))；AVE 8062(日本味之素公司(Ajinomoto，Japan))；AS 1404(新西兰癌症研究实验室(Cancer Research Laboratory，New Zealand))；SG 292(美国特里诺斯公司(Telios，USA))；内皮抑素(Endostatin)(美国波士顿儿童医院(Boston Childrens Hospital，USA))；ATN 161(美国艾特诺公司(Attenuon，USA))；血管抑素(ANGIOSTATIN)(美国波士顿儿童医院(Boston Childrens Hospital，USA))；2-甲氧雌二醇(美国波士顿儿童医院(Boston Childrens Hospital，USA))；ZD 6474(英国奥斯则卡公司(AstraZeneca，UK))；ZD 6126(英国安吉诺根制药公司(AngiogenePharmaceuticals，UK))；PPI 2458(美国普雷塞斯公司(Praecis，USA))；AZD 9935(英国奥斯则卡公司(AstraZeneca，UK))；AZD 2171(英国奥斯则卡公司(AstraZeneca，UK))；瓦他拉尼(vatalanib)(pINN)(瑞士诺法提斯公司(Novartis，Switzerland)和德国夏瑞格公司(ScheringAG，Germany))；组织因子路径抑制剂(美国安太米德公司(EntreMed，USA))；哌加他尼(pegaptanib)(Pinn)(美国吉利德科技公司(Gilead Sciences，USA))；黄根醇(xanthorrhizol)(韩国延世大学(Yonsei University，South Korea))；基于基因的VEGF-2疫苗(美国斯克利普斯临床和研究基地(Scripps Clinic and Research Foundation，USA))；SPV5.2(加拿大萨普泰克制药公司(Supratek，Canada))；SDX 103(美国加州大学圣地亚哥分校(University of California at San Diego，USA))；PX 478(美国普罗公司(ProIX，USA))；米塔斯汀(METASTATIN)(美国安太米德公司(EntreMed，USA))；肌钙蛋白1(troponin 1)(美国哈佛大学(Harvard University，USA))；SU 6668(美国苏捷公司(SUGEN，USA))；OXI 4503(美国奥斯基因公司(OXiGENE，USA))；o-胍(美国戴蒙制药公司(Dimensional Pharmaceuticals，USA))；莫托普胺C(motuporamine C)(加拿大英属哥伦比亚大学(British Columbia University，Canada))；CDP 791(英国塞尔泰克集团(Celltech Group，UK))；阿替莫德(atiprimod)(PINN)(英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，UK))；E 7820(日本卫才药业(Eisai，Japan))；CYC 381(美国哈佛大学(Harvard University，USA))；AE 941(加拿大艾特纳公司(Aeterna，Canada))；血管生成疫苗(美国安太米德公司(EntreMed，USA))；尿激酶型纤溶酶原活化剂抑制剂(美国丹德诺公司(Dendreon，USA))；奥谷帆德(oglufanide)(pINN)(美国梅尔莫特公司(Melmotte，USA))；HIF-1α抑制剂(英国仙诺瓦公司(Xenova，UK))；CEP 5214(美国赛法隆公司(Cephalon，USA))；BAYRES 2622(德国拜耳公司(Bayer，Germany))；安吉西丁(Angiocidin)(美国因克林公司(InKine，USA))；A6(美国安格斯托姆公司(Angstrom，USA))；KR 31372(韩国化学技术研究院(Korea Research Institute of ChemicalTechnology，South Korea))；GW 2286(英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，UK))；EHT 0101(法国埃隆海特公司(ExonHit，France))；CP 868596(美国普菲择公司(Pfizer，USA))；CP 564959(美国OSI公司(OSI，USA))；CP 547632(美国普菲择公司(Pfizer，USA))；786034(英国葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，UK))；KRN 633(日本麒麟啤酒株式会社(Kirin Brewery，Japan))；药物传递系统，眼内，2-甲氧雌二醇(美国安太米德公司(EntreMed，USA))；安吉尼克(anginex)(荷兰马斯特里赫特大学(MaastrichtUniversity，Netherlands)和美国明尼苏达大学(Minnesota University，USA))；ABT 510(美国阿博特公司(Abbott，USA))；ML 993(瑞士诺法提斯公司(Novartis，Switzerland))；VEGI(美国普特姆科技公司(Proteom Tech，USA))；肿瘤坏死因子α抑制剂(美国国立老化研究所(National Institute on Aging，USA))；SU 11248(美国普菲择公司(Pfizer，USA)和美国苏捷公司(SUGEN USA))；ABT 518(美国阿博特公司(Abbott，USA))；YH16(中国烟台荣昌制药公司(Yantai Rongchang，China))；S-3APG(美国波士顿儿童医院(Boston Childrens Hospital，USA)和美国安太米德公司(EntreMed，USA))；MAb，KDR(美国英克隆公司(ImClone Systems，USA))；MAb，α5β1(美国蛋白质设计公司(Protein Design，USA))；KDR激酶抑制剂(英国塞尔泰克集团(Celltech Group，UK)和美国琼森公司(Johnson & Johnson，USA))；GFB 116(美国南佛罗里达大学(SouthFlorida University，USA)和美国耶鲁大学(Yale University，USA))；CS 706(日本三洋株式会社(Sankyo，Japan))；康普瑞汀A4(combretastatin A4)前药(美国亚利桑那州立大学(Arizona State University，USA))；软骨素酶AC(chondroitinase AC)(加拿大IBEX公司(IBEX，Canada))；BAY RES 2690(德国拜耳公司(Bayer，Germany))；AGM1470(美国哈佛大学(Harvard University，USA)、日本武田株式会社(Takeda，Japan)和美国TAP公司(TAP，USA))；AG 13925(美国艾格隆公司(Agouron，USA))；四硫钼酸盐(Tetrathiomolybdate)(美国密歇根大学(University of Michigan，USA))；GCS 100(美国韦恩州立大学(Wayne State University，USA))CV 247(英国艾威医药公司(IvyMedical，UK))；CKD 732(韩国钟根堂制药公司(Chong Kun Dang，South Korea))；MAb，血管内皮生长因子(英国仙诺瓦公司(Xenova，UK))；伊索拉定(irsogladine)(INN)(日本新药株式会社(Nippon Shinyaku，Japan))；RG 13577(法国艾万提斯公司(Aventis，France))；WX 360(德国威利斯公司(Wilex，Germany))；角鲨胺(squalamine)(pINN)(美国吉纳诺公司(Genaera，USA))；RPI 4610(美国希尔纳公司(Sirna，USA))；癌症疗法(澳大利亚马力诺瓦公司(Marinova，Australia))；肝素酶抑制剂(以色列因赛特公司(InSight，Israel))；KL 3106(韩国寇隆公司(Kolon，South Korea))；和厚朴酚(Honokiol)(美国埃默里大学(Emory University，USA))；ZK CDK(德国夏特灵AG公司(ScheringAG，Germany))；ZK Angio(德国夏特灵AG公司(Schering AG，Germany))；ZK 229561(瑞士诺法提斯公司(Novartis，Switzerland)，和德国夏特灵AG公司(Schering AG，Germany))；XMP 300(美国消马公司(XOMA，USA))；VGA 1102(日本大正株式会社(Taisho，Japan))；VEGF受体调节剂(美国药典(Pharmacopeia，USA))；VE-钙粘素-2拮抗剂(美国英克隆公司(ImClone Systems，USA))；血管生成抑制因子(Vasostatin)(美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，USA))；疫苗，Flk-1(美国英克隆公司(ImClone Systems，USA))；TZ 93(日本津村株式会社(Tsumura，Japan))；肿瘤抑素(TumStatin)(美国以色列医院(Beth Israel Hospital，USA))；截短型可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)(美国默克公司(Merck & Co，USA))；Tie-2配体(美国瑞吉隆公司(Regeneron，USA))；凝血栓蛋白1(thrombospondin 1)抑制剂(美国阿列格尼健康、教育和研究基地(Allegheny Health，Education and Research Foundation，USA))；4-(5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-苯磺酰胺；埃雷瓦(Arriva)和C-Met.AVE8062((2S)-2-氨基-3-羟基-N-[2-甲氧基-5-[(1Z)-2-(3，4，5-三-甲氧基苯基)乙烯基]苯基]丙酰胺单盐酸盐)；美替木单抗(metelimumab)(pINN)(免疫球蛋白G4，抗-(人类转化生长因子β1(人类单克隆CAT 192.γ.4-链))，与人类单克隆CAT 192.κ.-链二聚体的二硫化物)；Flt3配体；CD40配体；白细胞介素-2；白细胞介素-12；4-1BB配体；抗4-1BB抗体；TNF拮抗剂和TNF受体拮抗剂，包括TNFR/Fc、TWEAK拮抗剂，和TWEAK-R拮抗剂，包括TWEAK-R/Fc；TRAIL；VEGF拮抗剂，包括抗VEGF抗体；VEGF受体(包括VEGF-R1和VEGF-R2，也称为Flt1和Flk1或KDR)拮抗剂；CD148(也称为DEP-1、ECRTP和PTPRJ，参看高桥(Takahashi)等人，美国肾病学会杂志(J.Am.Soc.Nephrol.)10：213545(1999)，其以引用的方式并入本文中用于任何目的)激动剂；凝血栓蛋白1抑制剂，和Tie-2或Tie-2配体中一者或两者的抑制剂(例如Ang-2)。所属领域中已知多种Ang-2抑制剂，包括已公开的美国专利申请案第20030124129号(对应于PCT申请案第WO03/030833号)和美国专利第6,166,185号中所述的抗Ang-2抗体，所述专利文献的内容是以全文引用的方式并入本文中。此外，所属领域中也已知Ang-2肽抗体(peptibody)，并且可见于例如已公开的美国专利申请案第20030229023号(对应于PCT申请案第WO03/057134号)和已公开的美国专利申请案第20030236193号中，所述专利文献的内容是以全文引用的方式并入本文中用于所有目的。

某些癌症治疗剂包括(但不限于)：沙立度胺(thalidomide)和沙立度胺类似物(N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)邻苯二甲酰亚胺)；替康兰钠(tecogalan sodium)(硫酸化多糖肽聚糖)；TAN 1120(8-乙酰基-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-1-甲氧基-10-[[八氢-5-羟基-2-(2-羟丙基)-4，10-二甲基吡喃并[3，4-d]-1，3，6-二氧氮杂环辛-8-基]氧基]-5，12-并四苯二酮)；萨拉蒂塔(suradista)(7，7′-[羰基双[亚氨基(1-甲基-1H-吡咯-4，2-二基)羰基亚氨基(1-甲基-1H-吡咯-4，2-二基)羰基亚氨基]]双-1，3-萘二磺酸四钠盐)；SU 302；SU 301；SU 1498((E)-2-氰基-3-[4-羟基-3，5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-2-丙烯酰胺)；SU 1433(4-(6，7-二甲基-2-喹喏啉基)-1，2-苯二醇)；ST 1514；SR 25989；可溶性Tie-2；SERM衍生物，法默公司(Pharmos)；司马沙尼(semaxanib)(pINN)(3-[(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；S 836；RG 8803；雷斯汀(RESTIN)；R 440(3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2，5-二酮)；R 123942(1-[6-(1，2，4-噻二唑-5-基)-3-哒嗪基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶胺)；脯氨酰羟化酶抑制剂；进展升高基因(progression elevated gene)；普利司他(prinomastat)(INN)((S)-2，2-二甲基-4-[[p-(4-吡啶基氧基)苯基]磺酰基]-3-硫吗啉甲羟肟酸)；NV 1030；NM 3(8-羟基-6-甲氧基-α-甲基-1-氧代-1H-2-苯并吡喃-3-乙酸)；NF 681；NF 050；MIG；METH 2；METH 1；马纳萨丁B(manassantin B)(α-[1-[4-[5-[4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-3-甲氧基苯基]四氢-3，4-二甲基-2-呋喃基]-2-甲氧基苯氧基]乙基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醇)；KDR单克隆抗体；α5β3整合素单克隆抗体；LY 290293(2-氨基-4-(3-吡啶基)-4H-萘并[1，2-b]-吡喃-3-甲腈)；KP 0201448；KM 2550；整合素特异性肽；INGN 401；GYKI 66475；GYKI 66462；格林斯汀(Greenstatin)(101-354-纤溶酶原(人类))；类风湿性关节炎、前列腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、内皮抑素、结肠直肠癌、ATFBTPI、抗血管生成基因、血管生成抑制剂或血管生成的基因疗法；明胶酶抑制剂、FR111142(4，5-二羟基-2-己烯酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基酯)；福酚美克(forfenimex)(PINN)(S)-α-氨基-3-羟基-4-(羟甲基)苯乙酸)；纤维粘连蛋白拮抗剂(1-乙酰基-L-脯氨酰基-L-组氨酰基-L-丝氨酰基-L-半胱氨酰基-L-天冬酰胺)；成纤维细胞生长因子受体抑制剂；成纤维细胞生长因子拮抗剂；FCE 27164(7，7′-[羰基双[亚氨基(1-甲基-1H-吡咯-4，2-二基)羰基亚氨基(1-甲基-1H-吡咯-4，2-二基)羰基亚氨基]-]双-1，3，5-萘三磺酸六钠盐)；FCE 26752(8，8′-[羰基双[亚氨基(1-甲基-1H-吡咯-4，2-二基)羰基亚氨基(1-甲基-1H-吡咯-4，2-二基)羰基亚氨基]]双-1，3，6-萘三磺酸)；内皮单核细胞活化多肽II；VEGFR反义寡核苷酸；抗血管生成和营养因子；ANCHOR血管生成抑制剂；内皮抑素；Del-1血管生成蛋白质；CT 3577；坎托特汀(contortrostatin)；CM 101；软骨素酶AC；CDP 845；坎斯他汀(CanStatin)；BST 2002；BST 2001；BLS0597；BIBF 1000；抑制蛋白(ARRESTIN)；阿普米格(apomigren)(1304-1388型XV胶原蛋白(人类基因COL15A1α1-链前体))；血管抑制素(angioinhibin)；aaATIII；A 36；乙酸9α-氟甲孕酮((6-α)-17-(乙酰氧基)-9-氟-6-甲基-孕-4-烯-3，20-二酮)；2-甲基-2-邻苯二甲酰亚氨基-戊二酸(2-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2-甲基戊二酸)；经钇90标记的单克隆抗体BC-1；司马沙尼(Semaxanib)(3-(4，5-二甲基吡咯-2-基亚甲基)吲哚啉-2-酮)(C15H14N2O)；PI 88(硫酸化磷酸甘露戊糖)；沃瓦西迪(Alvocidib)(顺-(-)-2-(2-氯苯基)-5，7-二羟基-8-(3-羟基-1-甲基-4-哌啶基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)(C21-H20Cl N O5)；E 7820；SU 11248(5-[3-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-(3Z)-亚基甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸(2-二乙基氨基乙基)酰胺)(C22H27F N4O2)；角鲨胺(Squalamine)((3.β.，5.α.，7.α.)-24-(氢硫酸酯基)-3-[[3-[(4-氨基丁基)氨基丙基]氨基]-胆甾烷-7，24-二醇)(C34H65N3O.sub.5S)；羊毛铬黑T(Eriochrome Black T)；AGM 1470([3R-[3α，4α(2R，3R)，5β，6β]]-(氯乙酰基)-氨基甲酸5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基酯)(C19H28Cl N O6)；AZD 9935；BIBF 1000；AZD2171；ABT 828；KS-白细胞介素-2；子宫球蛋白(Uteroglobin)；A 6；NSC 639366(富马酸1-[3-(二乙基氨基)-2-羟丙基氨基]-4-(环氧-2-基甲基氨基)蒽醌)(C24 H29 N3 O4.C4H4O4)；ISV 616；抗ED-B融合蛋白；HUI 77；肌钙蛋白I(Troponin I)；BC-1单克隆抗体；SPV 5.2；ER 68203；CKD 731(3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2(E)-丙烯酸(3R，4S，5S，6R)-4-[2(R)-甲基-3(R)-3(R)-(3-甲基-2-丁烯基)环氧-2-基]-5-甲氧基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基酯)(C28H38O8)；IMC-1C11；aaATIII；SC 7；CM 101；安吉克(Angiocol)；克林格5(Kringle 5)；CKD 732(3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2(E)-丙烯酸)(C29H41N O6)；U 995；血管能抑素(Canstatin)；SQ 885；CT 2584(1-[11-(十二烷基氨基)-10-羟基十一烷基]-3，7-二甲基黄嘌呤)(C30H55N5O3)；萨默辛(Salmosin)；EMAP II；TX 1920(1-(4-甲基哌嗪基)-2-(2-硝基-1H-1-咪唑基)-1-乙酮)(C10H15N5O3)；α-v β-x抑制剂；CHIR 11509(N-(1-丙炔基)甘氨酰基-[N-(2-萘基)]甘氨酰基-[N-(氨甲酰基甲基)]甘氨酸双(4-甲氧基苯基)甲酰胺)(C36H37N5O6)；BST 2002；BST 2001；B 0829；FR111142；4，5-二羟基-2(E)-己烯酸(3R，4S，5S，6R)-4-[1(R)，2(R)-环氧基-1，5-二甲基-4-己烯基]-5-甲氧基-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基酯(C22H34O7)；和激酶抑制剂，包括(但不限于)N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺；4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；3-[(4-溴-2，6-二氟苯基)甲氧基]-5-[[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]羰基]氨基]-4-异噻唑甲酰胺；N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-喹唑啉胺；3-[5，6，7，13-四氢-9-[(1-甲基乙氧基)甲基]-5-氧代--12H-茚并[2，1-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-12-基]丙基酯N，N-二甲基-甘氨酸；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]4-喹唑啉胺；4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺；N-(3-氯-4-氟苯基)--7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺；N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((3-(1，3-噁唑-5-基)苯基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；2-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；N-[3-(吖丁啶-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-氟-苯甲氨基)-烟碱酰胺；6-氟-N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-(((2S-)-2-吡咯烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-5-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)--3-吡啶甲酰胺；N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-(-(4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3-((((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3--吡啶甲酰胺；N-(4-(五氟乙基)-3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3-((3-吖丁啶基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基-甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；N-(3-(4-哌啶基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(3-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟碱酰胺；2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟碱酰胺；N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟碱酰胺；2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟-甲基-苯基]-烟碱酰胺；N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚--6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟碱酰胺；N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，-4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟碱酰胺；N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3--吡啶基)]甲酰胺；N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；和N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6--基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺，以及以下专利中所揭露的激酶抑制剂：美国专利第6,258,812号、第6,235,764号、第6,630,500号、第6,515,004号、第6,713,485号、第5,521,184号、第5,770,599号、第5,747,498号、第5,990,141号；美国公开案第U.S.20030105091号；和专利合作条约公开案第WO 01/37820号、第WO 01/32651号、第WO 02/68406号、第WO 02/66470号、第WO 02/55501号、第WO 04/05279号、第WO 04/07481号、第WO 04/07458号、第WO 04/09784号、第WO 02/59110号、第WO 99/45009号、第WO98/35958号、第WO 00/59509号、第WO 99/61422号、第WO 00/12089号和第WO00/02871号，所述公开案各自是以引用的方式并入本文中用于所有目的。

本文所提供的抗原结合蛋白也可与生长因子抑制剂组合使用。所述药剂的实例包括(但不限于)可以抑制EGF-R(表皮生长因子受体)反应的药剂，例如EGF-R抗体、EGF抗体，和作为EGF-R抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，例如VEGF受体，和能抑制VEGF的分子；以及erbB2受体抑制剂，例如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如赫赛汀^TM(基因泰克公司(Genentech，Inc.))。EGF-R抑制剂描述于例如美国专利第5,747,498号、WO 98/14451、WO 95/19970和WO 98/02434中。

组合疗法的特定实例例如包括用于治疗乳癌的c-fms抗原结合蛋白与紫杉醇或紫杉烷(例如，多西紫杉醇和泰索帝)或经修饰太平洋紫杉醇(例如，艾伯仙和奥帕消)、多柔比星和/或；用于治疗肾癌之人类c-fms抗原结合蛋白与多激酶抑制剂MKI(舒尼替尼、索拉非尼或706)和/或多柔比星；用于治疗鳞状细胞癌的c-fms抗原结合蛋白与顺铂和/或辐射；用于治疗肺癌的c-fms抗原结合蛋白与紫杉醇和/或卡铂。

除肿瘤学应用外，还可将本文所提供的结合蛋白用于治疗或检测发炎性疾病。在巨噬细胞引起疾病的病理的发炎性疾病中，c-fms抗原结合蛋白降低其它细胞区室中巨噬细胞的含量的能力表明，其对于治疗这些疾病中具有有效作用。数项研究表明，人类c-fms抗原结合蛋白可在调节发炎性疾病(如例如发炎性关节炎、动脉粥样硬化和多发性硬化症)中起作用。

可供治疗的其它疾病包括(但不限于)发炎性肠病、克隆氏病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、类风湿性脊椎炎、强直性脊椎炎、关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、湿疹、接触性皮炎、牛皮癣、中毒性休克综合症、败血症、败血性休克、内毒素休克、哮喘、慢性肺部发炎性疾病、硅肺病(silicosis)、肺类肉瘤病(pulmonarysarcoidosis)、骨质疏松症、再狭窄、心脏和肾再灌注损伤、血栓形成、肾小球肾炎、糖尿病、移植物抗宿主反应、同种异体移植排斥反应、多发性硬化症、肌肉退化症、肌肉萎缩症、阿兹海默氏病(Alzheimer′s disease)和中风。

也可使用抗原结合蛋白来治疗恶病质(cachexia)，这是因为认为由巨噬细胞产生的促炎性细胞因子参与恶病质的病理(斯维特(Sweet)等人，2002，免疫学杂志(J.Immunol.)168：392-399；博达特(Boddaert)等人，2006，肿瘤学新见(Curr.Opin.Oncol.)8：335-340和王(Wang)等人2006内分泌学杂志(J.Endocrinology)190：415-423)。

已知抗原结合蛋白能够用于治疗各种发炎性疾病，故可将其与各种其它消炎剂一起使用或与各种其它消炎剂组合使用。所述药剂的实例包括(但不限于)TNFα抑制剂，例如TNF药物(例如，复迈^TM(HUMIRA^TM)、瑞米凯德^TM(REMICADE^TM))和TNF受体免疫球蛋白分子(例如恩博^TM(ENBREL^TM))、IL-1抑制剂、受体拮抗剂或可溶性IL-1ra(例如，基内雷特(Kineret)或ICE抑制剂)、COX-2抑制剂和金属蛋白酶抑制剂(例如上文所述者)，以及α-2-δ配体(例如，普瑞巴林^TM(PREGABALIN^TM)和诺立汀^TM(NEUROTIN^TM))。

鉴于c-fms在破骨细胞发育和活化中具有重要作用，故在某些实施例中，也可使用抗原结合蛋白治疗各种骨疾病(例如，F.罗夫(Rolf，F.)等人(2008)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)55：340-349，和A.瓦特纳(Watarn，A.)等人(2006)骨骼和矿物质代谢杂志(J.Bone Mineral Metabolism)24：274-282)。因此，抗原结合蛋白可用于治疗罹患涉及过度骨损失的各种医学病症的患者，或者甚至在未必存在过度破骨细胞活性的情况下仍需要形成新骨骼的患者。过度破骨细胞活性与可利用所提供的抗原结合蛋白治疗的多种骨质缺乏病症有关，所述病症包括骨质缺乏病(ostopenia)、骨质疏松症、牙周炎、佩吉特病(Paget′s disease)、由固定不动引起的骨损失、溶骨性转移和关节炎，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊椎炎及其它涉及骨侵蚀等其它病状。已知一些癌症会增加破骨细胞活性，并且诱导骨骼再吸收，例如乳癌和前列腺癌。出现于骨髓中的多发性骨髓瘤也与骨损失有关。

关于癌症的骨转移，通过使用本文所提供的抗原结合蛋白来抑制CSF-1/c-fms轴会通过多种作用机制而产生治疗益处。这些机制将包括通过使由TAM产生的基质降解酶损失来抑制侵入和转移；通过破骨细胞数量和功能的损失来干扰骨髓内的肿瘤细胞定植；通过先前提及的TAM的减少来抑制转移肿瘤生长，以及抑制与骨转移病灶有关的骨溶解(H.奥哈诺(Ohno，H.)等人.(2008)分子癌症治疗学(Molecular CancerTherapeutics.)5：2634-2643)。抗原结合蛋白也可能对骨肉瘤(一种骨骼癌症)具有治疗益处。

也可治疗各种其它低骨量(low bone mass)病状，包括多种形式的骨质疏松症，包括(但不限于)糖皮质激素诱发的骨质疏松症、移植后诱发的骨质疏松症、与化学疗法有关的骨质疏松症(例如，化学疗法诱发的骨质疏松症)、固定不动诱发的骨质疏松症、因机械卸载引起的骨质疏松症以及与使用抗痉挛剂有关的骨质疏松症。可治疗的其它骨疾病包括与肾衰竭有关的骨疾病以及与营养、胃肠和/或肝相关的骨疾病。

也可治疗不同形式的关节炎，实例包括骨关节炎和类风湿性关节炎。也可使用抗原结合蛋白治疗与关节炎(例如类风湿性关节炎)有关的全身性骨损失。在治疗关节炎的过程中，患者可通过在病灶周围或病灶内注射本发明抗原结合蛋白而获益。举例来说，可将抗原结合蛋白注射到发炎关节的相邻位置或直接注射到发炎关节中，由此刺激所述部位处受损骨骼的修复。

本文所述的抗原结合蛋白也可用于各种骨骼修复应用中。举例来说，其可用于延迟与人工关节有关的磨粒骨溶解，加速骨折修复，和增强骨移植物并入已移入所述骨移植物的周围活骨骼中。

当使用本文所提供的抗原结合蛋白治疗骨病症时，可将其单独投予或与其它治疗剂组合投予，例如与癌症治疗剂、抑制破骨细胞活性的药剂或增强成骨细胞活性的其它药剂组合投予。举例来说，可将抗原结合蛋白投予经历放射疗法或化学疗法的癌症患者。与抗原结合蛋白组合使用的化学治疗剂可包括蒽环霉素(anthracycline)、紫杉醇、他莫昔芬、多柔比星、5-氟尿嘧啶、草酸铂(oxaloplatin)、([(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸)和/或用于治疗癌症的其它小分子药物。

抗原结合蛋白可单独用于治疗上文所提及的导致骨量损失的病状，或与治疗有效量的骨生长促进(合成代谢)剂或骨抗再吸收剂组合使用，所述药剂包括(但不限于)：名为BMP-1到BMP-12的骨形态发生因子、转化生长因子β和TGF-β家族成员、成纤维细胞生长因子FGF-1到FGF-10、白细胞介素-1抑制剂(包括IL-1ra、针对IL-1的抗体以及针对IL-1受体的抗体)、TNFα抑制剂(包括依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalibumab)和英利昔单抗(infliximab))、RANK配体抑制剂(包括可溶性RANK、护骨素(osteoprotegerin)以及特异性结合RANK或RANK配体的拮抗抗体)、Dkk-1抑制剂(例如，抗Dkk-1抗体)甲状旁腺激素、E系列前列腺素、二磷酸盐和骨增强矿物质(例如氟化物和钙)。可与抗原结合蛋白和其功能性片段组合使用的合成代谢剂包括甲状旁腺激素和类胰岛素生长因子(IGF)，其中所述IGF优选与IGF结合蛋白复合。适于所述组合治疗的IL-1受体拮抗剂描述于WO89/11540中，而适合可溶性TNF受体-1描述于WO98/01555中。例示性RANK配体拮抗剂揭露于例如WO 03/086289、WO03/002713、美国专利第6,740,511号和第6,479,635号中。所有上述专利和专利申请案都是以引用的方式并入本文中。

也可使用抗原结合蛋白来抑制血管生成(例如肿瘤中)。举例来说，在发炎性血管生成主要受FGF-2驱动的情况下，可使用抗原结合蛋白来减少血管形成。在一些实施例中，使用抗原结合蛋白来抑制VEGF含量较低而肿瘤血管密度较高的肿瘤中的血管生成。

诊断方法

可使用所述抗原结合蛋白进行诊断，由此检测、诊断或监测与c-fms相关的疾病和/或病状。所揭露的抗原结合蛋白提供使用所属领域的技术人员已知的经典免疫组织学方法检测样品中c-fms的存在(例如，提杰森(Tijssen)，1993，酶免疫分析实践和理论(Practice and Theory of Enzyme Immunoassays)，第15卷(R.H.伯顿(R.H.Burdon)和P.H.范尼普伯格(P.H.van Knippenberg)编，爱思维尔出版社(Elsevier)，阿姆斯特丹(Amsterdam))；佐拉(Zola)，1987，分子抗体：技术手册(Monoclonal Antibodies：A Manualof Techniques)，第147-158页(CRC出版公司(CRC Press，Inc.))；杰坎森(Jalkanen)等人，1985，细胞生物学杂志(J.Cell.Biol.)101：976-985；杰坎森(Jalkanen)，1987，细胞生物学杂志(J.Cell.Biol.)105：3087-3096)。c-fms的检测可以在体内或体外进行。

本文所提供的诊断应用包括使用抗原结合蛋白来检测c-fms的表达以及配体与c-fms的结合。可用于检测c-fms存在的方法的实例包括免疫分析，例如酶连免疫吸附剂分析(ELISA)和放射免疫分析(RIA)。

在诊断应用中，通常用可检测的标记基团标记抗原结合蛋白。适合标记基团包括(但不限于)以下：放射性同位素或放射性核种(例如，³H、¹⁴C、¹⁵N、³⁵S、⁹⁰Y、⁹⁹Tc、¹¹¹In、¹²⁵I、¹³¹I)、荧光基团(例如，FITC、若丹明、镧系元素磷光体)、酶基团(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光基团、生物素基团或由第二报告基因识别的预定多肽抗原决定基(例如，亮氨酸拉链对序列、二次抗体的结合位点、金属结合结构域、抗原决定基标签)。在一些实施例中，通过各种长度的间隔臂(spacer arm)将标记基团与抗原结合蛋白偶合在一起，以减少可能存在的空间位阻。所属领域中已知标记蛋白质的多种方法，并且都可以使用。

另一方面，可使用抗原结合蛋白鉴别一种或多种表达c-fms的细胞。在特定实施例中，将抗原结合蛋白用标记基团标记，并检测经标记抗原结合蛋白与c-fms的结合。在另一特定实施例中，在体内检测抗原结合蛋白与c-fms的结合。在另一特定实施例中，使用所属领域中已知的技术分离和测量c-fms抗原结合蛋白。例如参看哈罗(Harlow)和莱恩(Lane)，1988，抗体：实验室手册(Antibodies：A Laboratory Manual)，纽约：冷泉港(New York：Cold Spring Harbor)(1991版和定期增补本)；约翰E.克利根(John E.Coligan)编，1993，现代免疫学实验手册(Current Protocols In Immunology)纽约：约翰威立出版公司(New York：John Wiley & Sons)。

所揭露的另一方面提供对与所提供的抗原结合蛋白竞争结合c-fms的测试分子存在的检测。一种此类分析的实例将涉及在存在或不存在测试分子的情况下检测含有一定量c-fms的溶液中游离抗原结合蛋白的量。游离抗原结合蛋白(即，未与c-fms结合的抗原结合蛋白)的量增加将表明测试分子能够与抗原结合蛋白竞争结合c-fms。在一个实施例中，将抗原结合蛋白用标记基团标记。或者，将测试分子标记，并在存在和不存在抗原结合蛋白的情况下，监测游离测试分子的量。

治疗方法：医药调配物、投药途径

也提供使用抗原结合蛋白的方法。在一些方法中，对患者提供抗原结合蛋白。所述抗原结合蛋白抑制CSF-1与人类c-fms的结合。在一些方法中，投予抗原结合蛋白也可通过抑制CSF-1与人类c-fms的结合来抑制人类c-fms的自体磷酸化。另外，在某些方法中，通过对患者投予有效量的至少一种抗原结合蛋白来降低单核细胞趋化性。在一些方法中，通过投予有效量的抗原结合蛋白来抑制单核细胞迁移至肿瘤中。此外，可通过投予本文所提供的抗原结合蛋白，抑制肿瘤或患病组织中肿瘤相关巨噬细胞的积累。

还提供医药组合物，其包含治疗有效量的一种或多种抗原结合蛋白和医药学上可接受的稀释剂、载剂、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂。另外，包括通过投予所述医药组合物治疗患者的方法。术语“患者”包括人类患者。

可接受的调配物材料在所用剂量和浓度下对接受者无毒。在特定实施例中，提供包含治疗有效量的人类c-fms抗原结合蛋白的医药组合物。

在某些实施例中，可接受的调配物材料优选在所用剂量和浓度下对接受者无毒。在某些实施例中，所述医药组合物可含有改变、维持或保持例如所述组合物的pH值、摩尔渗透浓度、粘度、澄清度、颜色、等渗性、气味、无菌性、稳定性、解离或释放速率、吸收或渗透性的调配材料。在所述实施例中，适当调配材料包括(但不限于)氨基酸(例如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸或赖氨酸)；抗菌剂；抗氧化剂(例如抗坏血酸、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(例如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其它有机酸)；增积剂(例如甘露糖醇或甘氨酸)；螯合剂(例如乙二胺四乙酸(EDTA))；络合剂(例如咖啡碱、聚乙烯吡咯烷酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；二糖；和其它碳水化合物(例如葡萄糖、甘露糖或葡聚糖)；蛋白质(例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮)；低分子量多肽；成盐平衡离子(例如钠)；防腐剂(例如氯苄烷铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、山梨酸或过氧化氢)；溶剂(例如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(例如甘露糖醇或山梨糖醇)；悬浮剂；表面活性剂或湿润剂(例如普流尼克(pluronics)、PEG、脱水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯)、三硝基甲苯(triton)、缓血酸胺、卵磷脂、胆固醇、泰洛沙伯(tyloxapal))；稳定性增强剂(例如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(例如碱金属卤化物，优选氯化钠或氯化钾、甘露糖醇、山梨糖醇)；传递媒剂；稀释剂；赋形剂和/或医药佐剂。参看雷氏药学大全(REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第18版，(A.R.杰诺莫(A.R.Genrmo)编)，1990，默克出版公司(Mack Publishing Company)。

在某些实施例中，所属领域的技术人员将视例如预定投药途径、传递格式和所需剂量来确定最佳医药组合物。例如参看雷氏药学大全(REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES)，同上文。在某些实施例中，所述组合物可能会影响所揭露的抗原结合蛋白的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。在某些实施例中，医药组合物中的主要媒剂或载剂本质上可以是水性或非水性的。举例来说，适当媒剂或载剂可以是注射用水、生理食盐水溶液或人工脑脊髓液，可能会补充有非经肠投药组合物中常见的其它物质。中性缓冲食盐水或混有血清白蛋白的食盐水为其它例示性媒剂。在特定实施例中，医药组合物包含pH值约为7.0-8.5的Tris缓冲液，或pH值约为4.0-5.5的乙酸盐缓冲液，而且可进一步包括山梨糖醇或适当替代物。在某些实施例中，可通过将具有所需纯度的所选组合物与任选使用的调配剂(雷氏药学大全(REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES)，同上文)混合成冻干块状物或水溶液的形式，由此制备人类c-fms抗原结合蛋白组合物供储存待用。另外，在某些实施例中，可使用例如蔗糖等适当赋形剂将人类c-fms抗原结合蛋白调配成冻干产物形式。

可选择医药组合物用于非经肠传递。或者，可选择所述组合物以供吸入或通过消化道(例如经口)传递。所述医药学上可接受的组合物的制备在所属领域的技术范围内。

调配组分优选是以投药部位可接受的浓度提供。在某些实施例中，使用缓冲剂将组合物的pH值维持在生理pH值或略微较低的pH值，通常在约5到约8的pH值范围内。

当打算非经肠投药时，可提供呈包含所需人类c-fms抗原结合蛋白于医药学上可接受的媒剂中的无热原质、非经肠可接受的水溶液形式的治疗组合物。用于非经肠注射的特别适合的媒剂为无菌蒸馏水，其中将人类c-fms抗原结合蛋白调配为经适当保存的无菌等渗溶液。在某些实施例中，所述制备可能涉及调配所需分子与可使可用储积式注射传递的产物控制释放或持续释放的药剂(例如可注射微球体、生物可侵蚀粒子、聚合化合物(例如聚乳酸或聚乙醇酸)、珠粒或脂质体)。在某些实施例中，也可使用透明质酸，其具有在循环中促进持续时间延长的作用。在某些实施例中，可使用可植入药物传递装置来引入所需抗原结合蛋白。

某些医药组合物是调配用于吸入投药。在一些实施例中，将人类c-fms抗原结合蛋白调配成可吸入干粉。在特定实施例中，也可将人类c-fms抗原结合蛋白吸入溶液与推进剂一起调配以供气雾剂传递。在某些实施例中，溶液可雾化。因此，肺部投药和调配方法另外描述于国际专利申请案第PCT/US94/001875号中，其以引用的方式并入本文中，并其描述化学修饰过的蛋白质的肺部传递。一些调配物可经口投予。可在存在或不存在常规用于混配固体剂型(例如片剂和胶囊)的载剂的情况下，调配以此方式投予的人类c-fms抗原结合蛋白。在某些实施例中，可将胶囊设计成当生物可用性最大并且系统前降解(pre-systemic degradation)最小时在胃肠道中的某点处释放调配物的活性部分。可包括额外药剂以促进人类c-fms抗原结合蛋白的吸收。也可使用稀释剂、调味剂、低熔点蜡、植物油、润滑剂、悬浮剂、片剂崩解剂和粘合剂。

一些医药组合物包含有效量的一种或多种人类c-fms抗原结合蛋白与适于制造片剂的无毒赋形剂的混合物。通过将片剂溶解于无菌水或另一适当媒剂中，可以制备出呈单位剂量形式的溶液。适合赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠或碳酸氢钠、乳糖或磷酸钙；或粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。

所属领域的技术人员将显而易知额外的医药组合物，包括涉及持续或控制传递调配物中的人类c-fms抗原结合蛋白的调配物。所属领域的技术人员也已知用于调配各种其它持续或控制传递方式(例如脂质体载体、生物可侵蚀微粒或多孔珠粒和储积式注射)的技术。例如参看国际专利申请案第PCT/US93/00829号，其以引用的方式并入本文中，并描述用于传递医药组合物的多孔聚合微粒的控制释放。持续释放制剂可包括呈成形物品形式的半渗透性聚合物基质，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质可包括聚酯、水凝胶、聚丙交酯(如美国专利第3,773,919号和欧洲专利申请公开案第EP 058481号中所揭露，其各自以引用的方式并入本文中)、L-谷氨酸与L-谷氨酸γ乙酯的共聚物(塞德曼(Sidman)等人，1983，生物聚合物(Biopolymers)2：547-556)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(朗格(Langer)等人，1981，生物医学材料研究杂志(J.Biomed.Mater.Res.)15：167-277和朗格(Langer)，1982，化学技术杂志(Chem.Tech.12：98-105)、乙烯乙酸乙烯酯(朗格(Langer)等人，1981，同上艾)或聚-D(-)-3-羟基丁酸(欧洲专利申请公开案第EP133,988号)。持续释放组合物也可包括可用所属领域中已知的数种方法中的任一种制备的脂质体。例如参看艾普斯坦(Eppstein)等人，1985，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)82：3688-3692；欧洲专利申请公开案第EP 036,676号、第EP 088,046号和第EP 143,949号，所述文献以引用的方式并入本文中。

用于体内投药的医药组合物通常是以无菌制剂的形式提供。可通过用无菌滤膜过滤实现灭菌。当将组合物冻干时，可在冻干和复原之前或之后使用此方法进行灭菌。供非经肠投药的组合物可以冻干形式或溶液形式储存。通常将非经肠组合物置放于具有无菌存取口的容器中，例如静脉内溶液袋或具有可经皮下注射针穿透的塞子的小瓶。

在某些实施例中，将本文所揭露的表达重组抗原结合蛋白的细胞封装以供传递(参看眼科研究和视力学(Invest.Ophthalmol Vis Sci)43：3292-3298，2002，和美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sciences)103：3896-3901，2006)。

在某些调配物中，抗原结合蛋白的浓度为至少10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml或150mg/ml。一些调配物中含有缓冲剂、蔗糖以及聚山梨醇酯。调配物的实例为含有50-100mg/ml抗原结合蛋白、5-20mM乙酸钠、5-10％(质量/体积)蔗糖和0.002-0.008％(质量/体积)聚山梨醇酯的调配物。某些调配物例如含有含65-75mg/ml抗原结合蛋白的9-11mM乙酸钠缓冲液、8-10％(质量/体积)蔗糖和0.005-0.006％(质量/体积)聚山梨醇酯。某些所述调配物的pH值在4.5到6的范围内。其它调配物的pH值为5.0-5.5(例如，pH值为5.0、5.2或5.4)。

在调配出医药组合物后，其可以溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体、晶体或脱水粉末或冻干粉末形式储存于无菌小瓶中。所述调配物可以现成可用形式或投药前复原的形式(例如冻干形式)储存。也提供用于制造单剂量投药单元的试剂盒。某些试剂盒含有具有无水蛋白质的第一容器以及具有水性调配物的第二容器。在某些实施例中，提供含有单腔室和多腔室预填充注射器(例如，液体注射器和分散注射器(lyosyringe))的试剂盒。欲使用的含治疗有效量的人类c-fms抗原结合蛋白的医药组合物将例如视治疗情境和目的而定。所属领域的技术人员将了解，用于治疗的适当剂量含量将部分视所传递的分子、使用人类c-fms抗原结合蛋白的适应症、投药途径和患者的体格(体重、体表或器官尺寸)和/或情况(年龄和平均健康状况)而变化。在某些实施例中，临床医生可滴定剂量，并改变投药途径以获得最佳治疗效果。

典型剂量可视上文所提及的因素在约1μg/kg至约30mg/kg或更多的范围内。在特定实施例中，剂量可在10μg/kg至约30mg/kg、任选0.1mg/kg至约30mg/kg或者0.3mg/kg至约20mg/kg的范围内。在一些应用中，剂量为0.5mg/kg到20mg/kg。在一些情况下，给予0.3mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或20mg/kg的抗原结合蛋白。在一些治疗方案中，剂量时程为每周一次(qW)0.3mg/kg、每周一次0.5mg/kg、每周一次1mg/kg、每周一次3mg/kg、每周一次10mg/kg或每周一次20mg/kg的剂量。

给药频率将视所用调配物中特定人类c-fms抗原结合蛋白的药物动力学参数而定。通常，临床医生投予所述组合物，直到达到获得所需效果的剂量。因此，可将所述组合物以单次剂量或者随时间两次或两次以上剂量形式(其可或可不含相同量的所需分子)或通过植入装置或导管连续输注投予。可通过使用适当剂量-反应数据来确定适当剂量。在某些实施例中，可在较长时间段内对患者投予抗原结合蛋白。长期投予抗原结合蛋白使通常与并非完全人类抗体(例如在非人类动物中针对人类抗原产生的抗体，例如非人类物种中产生的非完全人类抗体或非人类抗体)的抗原结合蛋白相关的不利免疫或过敏反应减到最少。

医药组合物的投药途径与已知方法相符，例如经口；通过静脉内、腹膜内、大脑内(脑实质内)、脑室内、肌肉内、眼内、动脉内、门脉内或病灶内路径注射；利用持续释放系统或植入装置投予。在某些实施例中，可通过团注(bolus injection)或连续输注或者通过植入装置投予组合物。

也可通过植入膜、海绵或者已吸收或封装所需分子的另一适当材料局部投予组合物。在某些实施例中，当使用植入装置时，可将所述装置植入任何适当组织或器官中，并可通过扩散、定时释放团注或持续投药来达成所需分子的传递。

也可能需要离体(ex vivo)使用所揭露的人类c-fms抗原结合蛋白医药组合物。在所述情况下，将从患者中移出的细胞、组织或器官暴露于人类c-fms抗原结合蛋白医药组合物，此后将所述细胞、组织和/或器官植回患者体内。

具体来说，可通过植入已使用例如本文所述方法等方法遗传工程改造成表达和分泌多肽的某些细胞，来传递人类c-fms抗原结合蛋白。在某些实施例中，所述细胞可以是动物细胞或人类细胞，并且可以是自体细胞、异源细胞或异种细胞。在某些实施例中，可使细胞永生化。在其它实施例中，为了降低免疫反应的可能性，可将细胞封装以避免侵入周围组织。在其它实施例中，封装材料通常为生物兼容性半渗透聚合外壳或膜，其允许释放蛋白质产物，但防止患者的免疫系统或来自周围组织的其它有害因素破坏细胞。

以下实例(包括所进行的实验以及所得到的结果)只是出于说明的目的提供，并且不应将其解释为限制随附权利要求书的范围。

实例

分析

AML-5分析

为了确定针对c-fms的抗体是否能结合c-fms并展现阻断c-fms/CSF-1轴的功能活性，使用基于细胞的生物分析。此分析定量测量CSF-1驱动的生长因子依赖性人类骨髓单核细胞系AML5(大学健康网络(University Health Network)，安大略省多伦多(Toronto，Ontario))的增殖。因此，所述分析通过引入阻断此路径的试剂来测量对此增殖的抑制。在此分析中，在递减浓度的抗体存在下，将AML-5细胞与10ng/ml CSF-1一起培育。72小时后，使用阿尔玛蓝^TM(生物资源公司(Biosource))测量细胞增殖，即，根据细胞代谢活性间接测量增殖。

骨髓分析

在与确定抗体是否能与猕猴c-fms交叉反应的类似分析中，在CSF-1驱动的来自原代猴骨髓的单核细胞的增殖过程中测试抗体。与AML-5增殖分析类似，在递减浓度的抗体存在下，将猕猴骨髓细胞与10ng/ml CSF-1一起培育。72小时后，使用阿尔玛蓝^TM测量细胞增殖。

实验中使用的抗体克隆

以下实验包括使用三种抗体克隆，称为1.109、1.2、2.360，这些克隆都是包括两个完整重链和两个完整轻链的四聚体。克隆1.109包含两个重链H1(SEQ ID NO：4)和两个轻链L1(SEQ ID NO：36)，克隆1.2包含两个重链H8(SEQ ID NO：11)和两个轻链L8(SEQ ID NO：43)，而克隆2.360包含两个重链H24(SEQ ID NO：27)和两个轻链L22(SEQ ID NO：57)。

实例1：制备c-fms杂交瘤

各实施例可使用转基因小鼠(XenoMouse)技术来研究针对人类c-fms的完全人类单克隆抗体。出于免疫的目的，使用c-fms-Fc，即具有C末端人类Fc结构域的人类c-fms细胞外结构域(残基1-512，参看图8，SEQ ID：1)。此外，利用c-fms-LZ(一种具有C末端亮氨酸拉链结构域的人类c-fms细胞外结构域(残基1-512))(安进公司批号45640-43)和293T/c-fms细胞系(一种经全长人类c-fms转染的经5型人类腺病毒转化的人类胚肾细胞系)筛选抗c-fms抗体。

用c-fms-Fc将第1组(IgG₁)和第2组(IgG₂)转基因小鼠免疫/增强免疫。利用酶连免疫吸附剂分析(ELISA)测量血清效价，并将来自第1组与第2组的小鼠的脾融合以产生杂交瘤。利用ELISA针对与c-fms-LZ的结合，以及利用荧光微量容量分析技术(fluorometric microvolume assay technology，FMAT)针对与293T/c-fms细胞的结合，来筛选所得多克隆上清液。用荧光活化细胞分选(FACS)，测试总计828份阳性上清液对于CSF-1与c-fms/293T细胞结合的抑制。进一步测试所得168份阳性上清液对于CSF-1诱导的急性骨髓性白血病(AML)-5细胞增殖的抑制。根据筛选，33个杂交瘤经鉴别对CSF-1活性具有拮抗作用，并选用于进行克隆。

实例2：表征抗c-fms杂交瘤

在33个所选杂交瘤中，成功克隆29个(19个IgG1和10个IgG2同型)，并测试这些克隆的上清液对于CSF-1与293T/c-fms细胞结合的抑制，以及对于CSF-1诱导的AML-5细胞增殖的抑制。使用单体c-fms蛋白质进行的低分辨率拜尔克(Biacore)结合分析表明，这29个抗c-fms杂交瘤的K_D值在0.1-43nM的范围内(参看表8)。使用胺偶合将抗人类IgG固定于感应芯片中所有四个流槽上。将粗杂交瘤样品稀释到一半浓度，并捕获于抗IgG表面上。单体c-fms(残基1-512)-pHis是浓度为125nM的分析物。也对29个杂交瘤进行序列谱系分析(参看图2)。

表8：抗c-fms杂交瘤的低分辨率拜尔克结合的结果

  mAb克隆 mAb克隆  k_a(1/Ms)  k_d(1/s)  K_D(nM)  1.109.1  1  3.85E+05  4.36E-05  0.1  2.131.2  2  4.30E+04  1.00E-05  0.2  2.508.1  3  7.49E+04  5.28E-05  0.7  1.33.1.1  4  9.89E+04  1.16E-04  1.2  1.2.1  5  8.17E+05  1.13E-03  1.4  1.42.3  6  6.60E+05  1.07E-03  1.6  1.64.1  7  2.55E+05  6.40E-04  2.5  1.30.2  8  4.06E+05  1.40E-03  3.4  1.134.1  9  1.53E+05  7.03E-04  4.6  2.475.2  10  3.00E+05  1.40E-03  4.7  2.103.1  11  7.51E+04  3.64E-04  4.8  1.39.3  12  1.13E+05  6.08E-04  5.4

  mAb克隆 mAb克隆  k_a(1/Ms)  k_d(1/s)  K_D(nM)  1.72.2  13  1.03E+05  5.68E-04  5.5  2.360.3  14  6.05E+04  3.38E-04  5.6  1.13.2  15  1.20E+05  7.73E-04  6.4  2.65.2  16  1.68E+05  1.60E-03  9.5  1.143.2  17  5.50E+04  5.59E-04  10  1.90.2  18  1.93E+05  2.00E-03  10  1.144.1  19  2.30E+05  2.50E-03  11  1.26.1  20  2.39E+05  2.63E-03  11  2.369.3  21  1.00E+05  1.38E-03  14  1.16.2  22  1.29E+05  2.96E-03  23  1.66.1  23  2.39E+05  5.50E-03  23  2.550.1  24  3.00E+05  7.24E-03  24  2.291.2  25  2.86E+05  9.30E-03  33  1.27.3  26  2.99E+05  1.00E-02  33  1.34.3  27  3.65E+05  1.31E-02  36  1.131.1  28  5.31E+04  2.15E-03  41  2.534.1  29  3.45E+05  1.50E-02  43

根据结合抑制和增殖抑制分析，选择29份上清液中的16份(11份IgG1和5份IgG2同型)供进行进一步表征。通过分别抑制CSF-1诱导的小鼠DRM(来源于戴克斯特型(Dexter type)小鼠骨髓培养物的ras-和myc永生化单核细胞系)细胞和原代猕猴骨髓细胞的增殖，测试与小鼠和猕猴c-fms的交叉反应性。关于细胞增殖，并无上清液抑制小鼠DRM细胞的增殖(数据未显示)，而16份上清液中有13份抑制猕猴骨髓细胞的增殖。也测试上清液对于CSF-1诱导的人类外周血来源的CD14⁺单核细胞增殖的抑制，并在人类AML-5生物分析(参看上文的分析章节)中进行再测试，其结果显示于表9和10中。2-4A5抗体(生物资源公司(Biosource))(一种大鼠抗人类c-fms抗体)用作阳性对照。

四种IgG₁同型抗体在AML-5生物分析中具有小于10pM的效能，并且三种抗体(克隆ID 1.2.1、1.109.3和1.134.1)抑制猕猴骨髓细胞的增殖。在三种抗体中，克隆1.2.1和1.109.3在拜尔克结合分析中对于c-fms具有最高亲和力。两种IgG₂同型抗体2.103.3和2.360.2在AML-5和猕猴骨髓生物分析中展现较高效能，并且在拜尔克分析中对于c-fms展现类似亲和力。在AML-5和猕猴骨髓生物分析中展现较高效能的5种抗体也展现序列多样性。根据所述效能、亲和力和多样性等因素，选择克隆1.2.1、1.109.3和2.360.2进行进一步研究和表征。

表9：抗c-fms杂交瘤上清液的生物分析结果概述

^*NA＝无活性，无交叉反应性；^**ND＝未进行。

表10：抗c-fms杂交瘤上清液的生物分析结果概要

^*NA＝无活性，无交叉反应性；^**ND＝未进行。

实例3：抗体的表达和表征

分离抗体克隆1.2、1.109和2.360的重链和轻链基因，并克隆到构筑体中以表达为IgG₂重链和κ轻链。通过在COS/PKB细胞中瞬时表达来表达抗体，并用蛋白质A色谱法纯化。抗体产量为3.6-7.4mg/kg，此值在此表达系统的预期范围内。

在AML-5增殖分析中，比较所克隆抗体与杂交瘤表达的抗体的活性。在递减浓度的抗体存在下，将AML-5细胞与10ng/ml CSF-1一起培育。72小时后，使用阿尔玛蓝测量细胞增殖(参看图3A与图3B)。重组抗体展现与杂交瘤上清液类似的中和活性，而1.2和1.109从IgG1到IgG2的转化不具有明显影响。如图4所示，重组抗体也在猕猴增殖分析中呈现良好的中和活性。与AML-5增殖分析类似，在递减浓度的抗体存在下，将猕猴骨髓细胞与10ng/ml CSF-1一起培育。72小时后，使用阿尔玛蓝测量细胞增殖。

利用SDS-PAGE和尺寸排阻色谱法(SEC)表征经纯化抗体，得到典型结果，其中例外为克隆1.109轻链，其在SDS-PAGE上迁移比预期大。由于先前在CDR1中注意到N连接型糖基化位点序列，故此例外不是不可预料的。大于预期的迁移表明此糖基化位点被占据。

抗体的N末端测序证实，信号肽与所预期的一样被加工，并且重链N末端谷氨酰胺残基可能会如所预期环化成焦谷氨酸(pyroglutamic acid)。在酶促脱糖基化后，对个别抗体链进行质谱分析。重链的质量证实，N末端谷氨酰胺残基环化成焦谷氨酸，并且不存在C末端赖氨酸残基。并未注意到其它翻译后修饰。克隆1.2SM和2.360轻链的质量证实，其为完整的，而且无翻译后修饰。未获得克隆1.109轻链的质量，这可能是因为糖基化位点对酶去除具有抗性，并因此无法获得确切质量。

实例4：体细胞突变(SM)的校正

如表11所示，IgG2克隆1.2、1.109和2.360抗体与已知生殖系序列的序列比较揭露以下体细胞突变，并且表中编号是对应于图1A和图1B中所示的成熟序列。

表11：相对于最接近的生殖系序列的体细胞突变

  抗体链  体细胞突变  生殖系残基  注释  1.2LC  FR3中的Ser-78  Thr  1.2HC  无  1.109LC  CDR1中的Asn-28；FR2中的  Asn-45  Asp:Lys  Asn-28产生N连接型糖基化位点  1.109HC  无  2.360LC  FR2中的Gln-45  Lys  2.360HC  FR3中的Val-79  Ala

为测试体细胞突变是否能转变成生殖系残基，产生相关构筑体，并且通过在COS/PKB细胞中瞬时表达来表达抗体，并用蛋白质A色谱法纯化。这些抗体称为IgG₂克隆1.2SM、1.109SM和2.360SM(SM＝已回复的体细胞突变)。对于1.109LC，制备两种构筑体。在第一种构筑体中，Asn-28转变成Asp-28以去除N连接型糖基化位点，而在第二种构筑体中，Asn-28转变成Asp-28，且Asn-45转变成Lys-45。产量为1.7-4.5mg/l，此值在此表达系统的预期范围内。

利用SDS-PAGE和尺寸排阻色谱法(SEC)表征经纯化抗体，得到典型结果。关于两种形式的IgG₂克隆1.109SM的SDS-PAGE表明，轻链迁移比亲本抗体轻链快，证实N连接型糖基化位点已去除。N末端测序表明，抗体链的N末端是完整的，并且质谱分析表明，体细胞突变已转变成生殖系残基。

实例5：表征体细胞突变校正过的抗体

在校正体细胞突变后，在AML-5和猕猴骨髓增殖分析中再测试纯化过的IgG₂抗体。在AML-5增殖分析中，IgG₂克隆1.2SM或1.109SM(SM＝已回复的体细胞突变)的IC₅₀值相对于亲本IgG₂抗体并无改变，但IgG₂克隆2.360SM抗体的效能降到1/10倍(参看表12)。

使用拜尔克3000(Biacore 3000)仪器，通过表面电浆共振，测量体细胞突变校正过的抗体与单体c-fms蛋白质的结合亲和力。IgG₂克隆1.2SM抗体的亲和力与亲本抗体基本上无不同，而IgG₂克隆1.109SM和2.360SM抗体的亲和力降到个别亲本抗体约1/2倍(参看表12)。

进一步测试亲本(PT)和SM IgG₂抗体抑制¹²⁵I-hCSF-1与AML-5细胞结合的能力。首先测得¹²⁵I-hCSF-1与AML-5细胞的表观结合亲和力为46pM，并且未经标记的hCSF-1的K_I值为17.8pM(参看实例10)。如表12所示，抗体1.2的K_I值与在AML-5生物分析中的IC₅₀值一致，而且1.2SM得到类似结果。抗体1.109的K_I值与IC₅₀值一致，并且与1.109SM抗体没有不同，但如利用拜尔克所测量，其对于单体c-fms的亲和力损失1/2。抗体2.360不像抗体1.2和1.109一样抑制，并且2.360SM的抑制确实比亲本抗体弱。

表12：亲本抗体(PT)相对于生殖系抗体(SM)的特性

  抗体  AML-5生物  分析IC₅₀(pM)  猕猴骨髓生物分  析IC₅₀(pM)  对¹²⁵I-CSF-1与  AML-5结合的抑  制(K_I)(pM)  利用拜尔克测定的与单  体c-fms的结合亲和力  (K_D)(pM)  1.2  27  78  8.5  516  1.2SM^*  12  81  11.5  548  1.109  27  16  13.5  51  1.109SM^*  23  9.7  102  2.360  60  67  ～160  535  2.360SM^*  ～900  1200

^*SM＝已回复的体细胞突变

在增殖分析中，使用人类或猕猴骨髓单核细胞进一步研究1.2SM抗体的活性。对于人类分析，在递减浓度的抗体1.2SM存在下，将人类细胞与11.1ng/ml重组人类CSF-1一起培育。对于猕猴分析，在递减浓度的抗体1.2SM存在下，将猕猴细胞与29.63ng/ml重组人类CSF-1一起培育。在对照实验中使用人类IgG2抗体。7天后，使用塞尔泰特-吉罗荧光细胞活性检测系统(CellTiter-Glo)(普洛麦格公司(Promega)，威斯康星州麦迪逊(Madison WI))测定ATP含量来测量细胞增殖。进行非线性回归曲线拟合来测定抗体的IC50值。表13展现三组实验的结果。

表13：在细胞增殖分析中克隆1.2SM抗体的活性

实例6：抑制c-fms酪氨酸磷酸化

为了显示抗c-fms IgG₂ mAb 1.109、1.2和2.360能完全或几乎完全地抑制磷酸酪氨酸(pTyr)反应，在CSF-1刺激之前，在37℃下用各种浓度的所述mAb处理293T/c-fms细胞1小时。

使用滴定稀释液的IgG₂ mAb的各种浓度为1.0、0.1、0.01、0.001和0.0001μg/ml。使用浓度各自为10μg/ml的非阻断型抗c-fms单克隆抗体mAb 3-4A4(生物资源国际公司(BioSource，Intl.))和不相关抗体hCD39M105作为对照。用每一使用上文所提及的各种浓度(并且各浓度以10倍稀释变化)的IgG₂(PT)mAb处理血清饥饿的293T/c-fms细胞，随后以50ng/ml 5分钟进行CSF-1刺激5分钟。刺激后，收集全细胞溶解产物，在4℃下用抗c-fms C20多克隆抗体(圣塔克鲁兹生物技术公司(Santa Cruz Biotechnology，Inc.))免疫沉淀过夜，并用免疫印迹法(Western blotting)进行检查，其中利用通用抗pTyr抗体4G10(沃普斯特生物技术公司(Upstate Biotechnology))和抗c-fms C20抗体分别免疫探查所述印迹的c-fms的酪氨酸磷酸化程度和c-fms本身。

为了在24×10cm培养皿上生长293T/c-fms细胞，在37℃下于5％CO₂中，利用4ml胰蛋白酶/烧瓶(吉伯克-英杰公司(Gibco-Invitrogen))收集11个T175烧瓶(约50-60％融合)，并转移到70ml DMEM(吉伯克(Gibco))/10％FBS(JRH生物科技公司(JRHBiosciences))中。随后，向每一10cm培养皿中提供10ml培养基，并用2ml收集到的细胞接种。在37℃下制备DMEM/-FBS培养基历时1小时。通过小心抽吸，从10cm培养皿中移出培养基，尽可能多地移出含FBS的培养基。添加10ml DMEM/-FBS，并在37℃下将混合物培养1小时。

在37℃下血清饥饿1小时后，移出培养基。用4.0ml含Ab样品或单独DMEM/-FBS的连续稀释液提供抗体处理物和无抗体(minus-Ab)对照物，并在37℃下另外再培养1小时，以提供总计2小时的血清饥饿。抗体预处理物和配体刺激描述于表14中。

表14

  培养皿  抗体预处理物  配体刺激  #1  DMEM/-FBS(无抗体)  单独培养基  #2  DMEM/-FBS(无抗体)  CSF-1 #3  1.0μg/ml的克隆1.109  单独培养基 #4  1.0μg/ml的克隆1.2  单独培养基 #5  1.0μg/ml的克隆2.360  单独培养基 #6  1.0μg/ml的3-4A4  单独培养基 #7  1.0μg/ml的M105  单独培养基 #8  1.0μg/ml的克隆1.109  CSF-1 #9  0.1μg/ml的克隆1.109  CSF-1 #10  0.01μg/ml的克隆1.109  CSF-1 #11  0.001μg/ml的克隆1.109  CSF-1 #12  0.001μg/ml的克隆1.109  CSF-1 #13  1.0μg/ml的克隆1.2  CSF-1

  培养皿  抗体预处理物  配体刺激 #14  0.1μg/ml的克隆1.2  CSF-1 #15  0.01μg/ml的克隆1.2  CSF-1 #16  0.001μg/ml的克隆1.2  CSF-1 #17  0.0001μg/ml的克隆1.2  CSF-1 #18  1.0μg/ml的克隆2.360  CSF-1 #19  0.1μg/ml的克隆2.360  CSF-1 #20  0.01μg/ml的克隆2.360  CSF-1 #21  0.001μg/ml的克隆2.360  CSF-1 #22  0.0001μg/ml的克隆2.360  CSF-1 #23  1.0μg/ml的3-4A4  CSF-1 #24  1.0μg/ml的M105  CSF-1

在500μl PBS(吉伯克公司(Gibco))/0.1％BSA(西格玛公司(Sigma))中复原含有50ng/μl CSF-1(研发系统(R&D Systems)/216-MC/批号CC093091)的新小瓶(25微克/瓶)，并保存于冰上。在Ab处理结束前，在DMEM/-FBS(60毫升)中制备1∶1000的CSF-1储备液(60μl)稀释液，历时约5分钟。在37℃下，将293T/c-fms细胞与50ng/mlCSF-1一起培育5分钟。移出上清液，并添加2ml冷溶解缓冲液(100ml PBS/1％曲通(Triton)、100μl 0.5M的EDTA、100μl 1.0M的NaF、200μl 0.5M的β-甘油磷酸、500μl钒酸钠(100×)、10.0μl冈田酸(okadaic acid)(10,000×)和4片完全(Complete)蛋白酶抑制剂)。将溶解产物(2.0ml)与30μl 50％蛋白质A/G琼脂糖(埃默夏生命科学公司(Amersham))组合，并在4℃下于摇床(rocker platform)上培养1小时，以预先清除非特异性结合蛋白质。在旋转所述部分后，将上清液倾析于新的15ml试管上。

将全细胞溶解产物用2.5μg/ml抗c-fms C20(25μl，0.2μg/ml)免疫沉淀。在4℃下于摇床上培养抗体-细胞溶解产物混合物过夜，以探查总c-fms。添加驴抗兔IgG/HRP(在阻断溶液中1∶10,000稀释，杰克逊公司(Jackson))，并在4℃下另外再培养30分钟。使免疫复合物在SDS-PAGE上跑胶，并进行免疫印迹。用抗pTyr 4G10或抗c-fms C20探查免疫印迹，以分别检测pTyr c-fms和总c-fms。

如图5所示，IgG₂克隆(PT)1.109、1.2和2.360在293T3/c-fms分析系统中展现抑制配体诱导的pTyr/c-fms的能力。在CSF-1刺激前，用0.1μg/ml(8.3nM)IgG₂克隆(PT)1.109或1.2处理1小时，使磷酸酪氨酸信号降到背景值。另一方面，1.0μg/ml(83nM)的IgG₂克隆(PT)2.360产生相同抑制。然而，以0.01μg/ml(0.83nM)或更低浓度的抗体处理不会引起pTyr抑制。相比之下，与-mAb/+CSF-1对照组相比，最高剂量(1.0μg/ml)的非阻断型抗c-fms 3-4A4和不相关hCD39M105抗体对于配体诱导的pTyr信号无影响。因此，抑制pTyr形成与阻断CSF-1结合直接关联。

假定在这些分析中所使用的293T/c-fms转染体保持先前测量的约30,000个受体/细胞的细胞表面c-fms密度，则约三百万个细胞将载有约90×10⁶个c-fms，明显低于在4.0ml预处理物中浓度为0.1μg/ml的约5.0×10¹¹个mAb。相对于目标以约10,000倍过量存在的mAb可能会使可用c-fms饱和。此表明8.3nM克隆(PT)1.109或1.2可有效阻断50ng/ml或1.0nM或者约10∶1(mAb∶c-fms)摩尔比的CSF-1的信号传导。在本分析系统中，克隆(PT)1.109和1.2的功效的阈值可能在0.1μg/ml与0.01μg/ml(0.83-8.3nM)之间。

在不添加CSF-1的情况下，用1.0μg/ml IgG₂(PT)mAb处理不会产生高于背景值的pTyr信号。先前利用10μg/ml的所有三种IgG₂(PT)形式进行的实验也表明在相同条件下无pTyr信号。未测量到与这些mAb有关的激动活性。

实例7：使用IgG₂ PT和SM形式抑制配体诱导的pTyr/c-fms

本研究旨在确定当与其各别亲本形式(PT)相比较时，IgG₂克隆1.109、1.2和2.360的生殖系回复突变(SM)形式是否存在任何功能改变。为了制备供本实验用的293T/c-fms细胞，利用4ml胰蛋白酶/烧瓶从5个T175收集生长的细胞(约80-90％融合)，并转移到75ml含10％FBS的DMEM中。向每一24×10cm培养皿中添加9ml培养基，并用3ml收集到的细胞接种。制备DMEM/-FBS培养基，和/或在37℃下加温历时1小时。通过小心抽吸，从10cm培养皿中移出培养基，以便尽可能多地移出含FBS的培养基。添加DMEM/-FBS(10ml)，并在37℃下将混合物培育1小时。制备冷溶解缓冲液，并在冰上保存。

如表15中所述，制备单克隆抗体滴定液，并且在室温下保存。

表15：IgG₂ c-fms单克隆抗体的滴定液

mAb(μg/μL)所用体积  DMEM/-FBS  克隆1.109PT(0.41)  14.6μL  6.0ml  克隆1.109SM(G)(0.34)  17.6μL  6.0ml  克隆1.109SM(F/G)(0.58)  10.3μL  6.0ml  克隆1.2PT(1.57)  3.8μL  6.0ml  克隆1.2SM(0.35)  17.1μL  6.0ml  克隆2.360PT(0.41)  14.6μL  6.0ml  克隆2.360SM(0.55)  10.9μL  6.0ml

  3-4A4(0.2)  15μL  3.0ml

对于各mAb，测试在1.0μg/ml到0.1μg/ml范围内的一系列连续抗体稀释液(300μL+2.7ml DMEM/-FBS)。在37℃下血清饥饿1小时后，移出培养基，并与表13中所述类似制备抗体预处理物和无抗体对照物。抗体预处理物和配体刺激描述于下表16中。

表16

如实例6关于PT形式所述，利用抗c-fms mAb(SM形式)进行对配体诱导的pTyr的抑制。

使用293T/c-fms细胞比较1.0和0.1μg/ml的三种IgG₂mAb的PT形式相对于SM形式的作用的实验表明，其抑制配体诱导的pTyr/c-fms的能力并无差异(参看图6)。克隆1.109和1.2(PT和SM形式)在比2.360(PT形式和SM形式)低的浓度下展现抑制。

当在添加50ng/ml(1.0nM)CSF-1之前，在37℃下用0.1μg/ml(8.3nM)或更高浓度mAb处理293T/c-fms细胞1小时的时候，克隆1.109和1.2(PT或SM)能够在体外防止配体诱导的pTyr/c-fms。这些单克隆抗体阻断pTyr/c-fms形成的能力将导致对CSF-1信号传导、单核细胞迁移和随后TAM积累的抑制。似乎并未见到与这些mAb有关的激动活性，由此可避免以非CSF-1依赖性方式活化受体。mAb当以1.0μg/ml和高达10μg/ml的浓度使用时，未展现激动活性(数据未显示)。

因此，mAb能够在体外防止配体诱导的pTyr/c-fms。

实例8：利用抗c-fms mAb免疫沉淀c-fms

通过使用如上文所述稳定转染的293T/c-fms细胞，达成IgG₂抗c-fms mAb结合并免疫沉淀c-fms的能力。将未经刺激细胞的全细胞溶解产物用各mAb(PT和SM)和抗c-fms C20抗体免疫沉淀过夜，并通过免疫印迹使用C20Ab(圣塔克鲁兹生物技术公司(Santa Cruz Biotechnology，Inc.))作为探针进行检查，以检测c-fms。用单克隆抗体免疫沉淀c-fms。制备在37℃/5％CO₂下生长达到约75％融合的经稳定转染的293T/c-fms的溶解产物，并如表17中所示与单克隆抗体组合。

表17

使用稳定293T/c-fms的未经处理全细胞溶解产物进行的免疫沉淀实验显示，与多克隆抗c-fms C20对照相比，各种mAb(除2.360SM外)具有相当的结合并沉淀c-fms的能力；然而，克隆2.360-SM在本分析中展现较低的能力(参看图7)。

实例9：利用IgG₂mAb免疫沉淀SNP-变异体

单一核苷酸多态现象或SNP是当基因组序列中单一核苷酸(A、G、T或C)改变时出现的DNA序列变异。SNP可能出现在人类基因组的编码区和非编码区。许多SNP对于细胞功能并无影响，但科学家认为其它SNP会偏向于使人患病或对其药物反应具有影响。DNA序列中的变异可能会明显影响一个人对疾病、环境损害(例如，细菌、病毒、毒素和化学品)、药物和其它疗法如何反应。为此，SNP对于生物医学研究、药品研发以及医学诊断具有重要价值。另外，SNP图谱将使科学家能够鉴别出多种与复杂疾病(例如癌症、糖尿病和血管疾病)相关的基因。

可将人类c-fms的细胞外区分成5个免疫球蛋白(Ig)样重复结构域(称为A到E)。有关人类结构域的讨论，例如参看A.哈姆普(Hampe，A.)等人(1989)肿瘤基因研究(Oncogene Res.)4：9-17。有关小鼠蛋白质中的相应结构域，例如参看王(Wang)等人(1993)分子和细胞生物学(Molecular and Cell Biology)13：5348-5359。已显示，结构域A-C包含CSF-1结合区，而结构域D显示在结合配体后会帮助调控受体二聚化。已制备出人类c-fms的三种天然存在的SNP变异体，即Ig结构域C中的A245S、V279M以及Ig结构域D中的H362R(有关c-fms细胞外结构域的氨基酸序列，参看图8)。发现这些SNP存在于CSF-1结合区中或接近CSF-1结合区，并通过利用抗c-fms H-300(针对定位于人类c-fms/CSF-1R的N末端附近的氨基酸11-310产生的兔多克隆抗体；圣塔克鲁兹生物技术公司(Santa Cruz Biotech.，Inc.)，目录号sc-13949)探查免疫印迹来进行检查。

为了研究人类c-fms SNP变异体如何与本文所提供的各种c-fms Ab相互作用，使用表达三种类型的c-fms SNP变异体(如上文所讨论)和野生型(WT)c-fms(以及不相关的载体匹配对照物)的经瞬时转染293T细胞，通过免疫沉淀评定各抗c-fms mAb结合SNP-变异体的能力。

一式两份，在10cm培养皿中用含c-fms A245S、V279M、H362R、WT c-fms以及不相关对照构筑体的哺乳动物表达载体pCIneo转染293T细胞，并使其在37℃/5％CO₂下生长48小时。如上文所述制备细胞溶解产物。将1.0ml含2.5μg/ml抗c-fms mAb和多克隆抗c-fms C20或抗c-kit C19的等分试样添加到如表18中所说明的各细胞溶解产物中。

表18

  试管  转染体  IPAb(μg/μL) IPAb(μL)  1  c-fms  克隆1.2(1.57)  1.6  2  c-fms  克隆1.2SM(0.5)  5.0  3  c-fms  克隆1.109(0.41)  6.1  4  c-fms  克隆1.109SM(0.5)  5.0  5  c-fms  克隆2.360(0.41)  6.1  6  c-fms  克隆2.360SM(0.5)  5.0  7  c-fms  C20(0.2)  12.5  8  c-fms  C19(0.2)  12.5  9  A245S  克隆1.2(1.57)  1.6  10  A245S  克隆1.2SM(0.5)  5.0  11  A245S  克隆1.109(0.41)  6.1  12  A245S  克隆1.109SM(0.5)  5.0  13  A245S  克隆2.360(0.41)  6.0

  试管  转染体  IPAb(μg/μL) IPAb(μL)  14  A245S  克隆2.360SM(0.5)  5.0  15  A245S  C20(0.2)  12.5  16  V279M  克隆1.2(1.57)  1.6  17  V279M  克隆1.2SM(0.5)  5.0  18  V279M  克隆1.109(0.41)  6.1  19  V279M  克隆1.109SM(0.5)  5.0  20  V279M  克隆2.360(0.41)  6.1  21  V279M  克隆2.360SM(0.5)  5.0  22  V279M  C20(0.2)  12.5  23  H362R  克隆1.2(1.57)  1.6  24  H362R  克隆1.2SM(0.5)  5.0  25  H362R  克隆1.109(0.41)  6.1  26  H362R  克隆1.109SM(0.5)  5.0  27  H362R  克隆2.360(0.41)  6.1  28  H362R  克隆2.360SM(0.5)  5.0  29  H362R  C20(0.2)  12.5  30  无抗体对照物  克隆1.2(1.57)  1.6  31  无抗体对照物  克隆1.2SM(0.5)  5.0  32  无抗体对照物  克隆1.109(0.41)  6.1  33  无抗体对照物  克隆1.109SM(0.5)  5.0

  试管  转染体  IPAb(μg/μL) IPAb(μL)  34  无抗体对照物  克隆2.360(0.41)  6.1  35  无抗体对照物  克隆2.360SM(0.5)  5.0  36  无抗体对照物  C20(0.2)  12.5  37  无抗体对照物  C19(0.2)  12.5

如实例6中所述，在4℃下，在摇床(rocker)上培养细胞过夜。

抗体显示与WT对照物相比，其结合SNP形式的能力并无降低(图9)。mAb似乎具有结合多种天然存在的c-fms变异体的能力。

由稳定293T/c-fms的未经处理全细胞溶解产物进行免疫沉淀显示，与多克隆抗c-fms对照物相比，所有所述各种mAb(除2.360SM外)结合并沉淀c-fms的能力都相同；克隆2.360-SM在本分析中展现明显较低的能力。检查各种mAb免疫沉淀来自经瞬时转染293T/c-fms细胞的c-fms和SNP变异体的能力，表明其结合SNP形式的能力并无降低。各种mAb都能结合c-fms SNP则表明，其可识别整个人类中已知存在的变异体谱图上的c-fms蛋白质。

实例10：利用抗c-fms mAb抑制¹²⁵I-hCSF-1结合

通过测量对¹²⁵I-hCSF-1与AML-5细胞结合的抑制，测定抗c-fms mAb与细胞表面表达的人类c-fms的亲和力。

使用¹²⁵I(埃默夏生命科学公司(Amersham))和碘试剂(皮尔斯公司(Pierce))，将重组hCSF-1(安进公司(Amgen))碘化。将75μl PBS、10μg hCSF-1和1mCi ¹²⁵I添加到预先涂布碘试剂的碘化试管中，并在冰上放置15分钟。将混合物转移到平衡过的2ml P6管柱中，在所述管柱中通过凝胶过滤将¹²⁵I-hCSF-1与游离¹²⁵I分离。汇集含有碘化hCSF-1的部分，随后在结合培养基(含2.5％牛白蛋白V部分、20mM Hepes和0.2％叠氮化钠的RPMI-1640，pH 7.2)中稀释到100nM的浓度。根据hCSF-1的初始蛋白质浓度以及由对照实验得到的80％回收率，计算出比活性为4.8×10¹⁵cpm/mmol，在所述对照实验中，使¹²⁵I-hCSF-1等分试样在无额外¹²⁵I的情况下经历碘化方案。

联合各抑制分析进行饱和放射性配体结合实验，以测定hCSF-1与在AML-5细胞表面上表达的c-fms结合的K_D值和K_I值。将混合物提供于96孔圆底微量滴定盘中，其中总体积为150微升/孔。在含有0.2％叠氮化钠的结合培养基中稀释所有试剂，并在4℃下进行实验，以使可能发生的受体内化和脱落减到最少。

对于饱和结合分析，以约1.7nM开始将¹²⁵I-hCSF-1连续稀释两倍，并分配到12个孔中达到约1.5pM浓度。在1,000倍摩尔过量的未经标记hCSF-1存在下，测量单种浓度¹²⁵I-hCSF-1(一式三份，约80pM)的非特异性结合，并假定其为所存在的经放射标记hCSF-1的浓度的线性函数。

对于¹²⁵I-hCSF-1抑制分析，提供初始浓度为5nM的未经标记hCSF-1。抗c-fms 1.2、1.109和2.360(各自为PT和SM)的初始浓度分别为0.312nM、1.25nM和20nM。将各样品连续稀释2倍，放入15个孔中。在分析开始、中间和结束时，将一式三份含有单独结合培养基的孔以及一式三份含有1,000倍摩尔过量的未经标记hCSF-1的孔作为对照，以测定抑制百分比。将单种浓度的¹²⁵I-hCSF-1(约9pM)添加到各孔中。

用PBS洗涤AML-5细胞2次，并且恰好在培育之前将其以1×10⁵个细胞/孔添加到各分析盘中。

在4℃下，在微量轨道式振荡器上培育两种分析4小时，达到平衡所需的时间长度如在时程实验中所测定。将两份60μl各培养混合物等分试样转移到含有200μl邻苯二甲酸酯油的冷400μl聚乙烯离心管中，并在4℃的台式微量离心机(索福公司(Sorvall))中以9615×g旋转1.5分钟，由此使缔合细胞的¹²⁵I-hCSF-1与游离¹²⁵I-hCSF-1分离。将所述油管切开，并将各细胞小球和上清液收集到个别12×75mm玻璃管中，并且装载到康宝来γ计数器(COBRA gamma counter)(派克仪器公司(Packard Instrument Company))上，以测量每分钟计数(cpm)。对从各孔取得的一式两份的等分试样的cpm值取平均值以供分析。

在Prism 3.03版本(格拉夫帕德软件公司(GraphPad Software，Inc.))中，利用非线性回归将饱和结合数据与仅1位点结合方程拟合，以获得46pM ¹²⁵I-hCSF-1结合细胞表面表达的人类c-fms的表观平均K_D值。在Prism中，通过非线性回归，使用在同时进行的结合分析中获得的¹²⁵I-hCSF-1的K_D值，将抑制数据与单一位点竞争抑制方程拟合，由此产生未经标记hCSF-1(表观平均K_I＝17.8pM)以及各抗c-fms mAb的K_I值。报导两次实验的平均K_I值(参看表13)。

实例11：测定单体c-fms与抗c-fms mAb结合的速率和亲和力常数

利用拜尔克法测量人类c-fms(1-512).pHIS(安进公司(Amgen))对抗c-fms mAb的亲和力。在25℃下，使用装备有CM4感应芯片的拜克尔3000仪器(Biacore 3000)(拜克尔AB公司(BiacoreAB))进行实验。感应芯片、胺偶合试剂(EDC(1-乙基-3(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和盐酸乙醇胺，pH8.5)、10mM乙酸钠(pH 5.5)、HBS-EP(0.01M HEPES(pH 7.4)、0.15M NaCl、3mMEDTA、0.005％体积/体积表面活性剂P20)和10mM盐酸甘氨酸(pH 1.5)都是购自拜克尔AB公司。牛血清白蛋白(BSA，博韦民纳标准粉末(Bovuminar Standard Powder))是购自瑟罗吉克公司(Serological Corporation)。埃菲普(AffiniPure)山羊抗人类IgG，Fcγ片段特异性抗体(Fragment Specific)是购自杰克逊免疫研究实验室(JacksonImmunoResearch Laboratories)。

使用标准胺偶合化学，利用HBS-EP作为运行缓冲液(running buffer)，将抗人类IgG，Fcγ特异性捕获抗体共价固定于CM4芯片上。简单的说，利用0.1M NHS与0.4M EDC的1∶1(体积/体积)混合物以5μl/min的流速将各流槽活化7分钟。将10mM乙酸钠(pH5.5)中28μg/ml的山羊抗人类IgG以约2700RU的密度固定。以5μl/min经7分钟注射1M乙醇胺，使残余反应性表面钝化。使用三份以100μl/min注射的50μl 10mM盐酸甘氨酸(pH 1.5)注射液去除任何剩余非共价结合的捕获抗体，并调节各表面。将运行缓冲液转换成含0.1mg/ml BSA的HBS-EP以用于所有剩余步骤。

历时2分钟将0.25μg/ml抗c-fms 1.2或1.2SM以10μl/min注射到一个流槽中的山羊抗人类IgG，Fcγ中，由此获得约47RU的表面密度。将另一含有单独山羊抗人类IgG，Fcγ的流槽用作参考表面。各分析都是以10个循环的缓冲液作为分析物开始，以使信号稳定。一式三份，制备浓度为30、10、3.33、1.11、0.37和0.12nM的人类单体c-fms(1-512).pHIS样品，并将其连同6种缓冲液空白一起以随机次序以100μl/min注射到经捕获抗c-fms和参考表面上。使各复合物缔合2分钟，并解离5分钟。以100μl/min注射具有10mM盐酸甘氨酸(pH 1.5)的30秒脉冲的各c-fms或缓冲液，随后30秒注射缓冲液后，使表面再生。

以类似方式测试其它抗c-fms抗体，但对方案加以改变以说明结合特征的差异。历时1.5分钟将0.5μg/ml抗c-fms 1.109和1.109SM各自以10μl/min注射到山羊抗人类IgG上，由此分别获得59RU和91RU的表面密度。制备浓度为10、3.33、1.11、0.37、0.12和0.041nM的人类c-fms(1-512).pHIS样品以供抗c-fms 1.109结合，并制备除0.041nM样品以外其余都相同的样品组以供抗c-fms 1.109SM结合。使人类单体c-fms(1-512).pHIS与抗c-fms 1.109解离20分钟，并使1.109SM解离15分钟。历时1.5或2分钟将1μg/ml抗c-fms 2.360和2.360SM各自分别以10μl/min注射到山羊抗人类IgG，Fcγ上，由此获得约100RU的表面密度。制备浓度为30、10、3.33、1.11和0.37nM的人类c-fms(1-512)/pHIS样品以供抗c-fms 2.360结合，并制备添加0.12nM样品的相同样品组以供抗c-fms 2.360SM结合。使人类单体c-fms(1-512).pHIS与抗c-fms 2.360解离8分钟，并使2.360SM解离5分钟。

通过减去参考表面反应以去除整体折射指数(bulk refractive index)改变，并随后减去平均缓冲液空白反应以去除来自实验流槽的系统人工产物，由此对数据进行双精度分析(double referenced)。处理数据，并将其与BIAevaluation(4.1版，拜尔克AB公司)中具有局部Rmax的1∶1相互作用模型全拟合，由此获得动力学速率常数k_a和k_d。尽管收集到来自各种c-fms浓度的三份重复样品的数据，但归因于BIAevaluation软件固有参数值的限制，故只能分析两份重复样品的数据。由k_d/k_a的商计算出K_D值。结果显示于表19中。上文所提供的各样品的数据概述于表20中。

表19：通过拜尔克3000仪器所测量的抗c-fms mAb与可溶性单体c-fms蛋白的结合亲和力

^*SM＝已去除体细胞突变

表20：mAb 1.2、1.109和2.360的概述

  单克  隆抗  体 AML-5增 殖IC₅₀  (pM)^*  猕猴骨髓  增殖IC₅₀  (pM)  ¹²⁵I-CSF-1与  AML-5细胞  结合的抑制  (K_I)(pM) 利用拜尔克 (Biacore)测量的 与c-fms的结合亲 和力(K_D)(pM)  表达野生型  c-fms和SNP  的293T细胞  的IP 对配体诱 导的c-fms 的pTyr的 抑制  1.2  27  78  8.5  516  +++  +++  1.2  SM^**  12  81  11.5  548  +++  +++  1.109  27  16  13.5  51  +++  +++  1.109  SM^**  23  9.7  102  +++  +++  2.360  60  67  ～160  535  +++  ++  2.360  SM^**  ～900  1200  ++  ++

^*针对人类目标的原代细胞分析；^**SM＝已去除体细胞突变

实例12.抗c-fms抗体IgG₂克隆1.109、1.2和2.36的抗原决定基定位

c-fms-抗生物素蛋白融合构筑体的制备

c-fms抗生物素蛋白融合表达构筑体绘示于图10中。为表达各融合蛋白，通过PCR扩增人类c-fms细胞外结构域的编码序列，并克隆到pCEP4-抗生物素蛋白(N)中，以使用限制性酶XhoI将c-fms序列与鸡抗生物素蛋白序列的C末端联接。由于鸡抗生物素蛋白的信号序列在pCEP4-抗生物素蛋白(N)载体中保持完整，故不包括c-fms的信号序列。

如上文所述，细胞外结构域含有5个不同的Ig样区。人类c-fms中的不同结构域例如论述于哈姆普(Hampe)等人，1989，肿瘤基因研究(Oncogene Res.)4：9-17中。有关小鼠c-fms中相应结构域的讨论，例如参看王(Wang)等人，1993，分子与细胞生物学(Molecular and Cell Biology)13：5348-5359。制备以下不同抗生物素蛋白构筑体以与指定Ig样结构域(有关细胞外结构域的氨基酸序列，参看图8；SEQ ID No 1)对应。

信号：氨基酸1-19

Ig样1结构域：氨基酸20-126

Ig样1-2结构域：氨基酸20-223

Ig样1-3结构域：氨基酸20-320

Ig样1-4结构域：氨基酸20-418

Ig样1-5结构域：氨基酸20-512

仅Ig样2结构域：氨基酸85-223。

因此，为产生人类c-fms的特定区域(截短形式)以供抗原决定基定位，进行PCR扩增以靶向以下氨基酸：Ig样环1(IPVI-ALLP)、Ig样环1和2(IPVI-AQIV)、Ig样环1-3(IPVI-EGLN)、Ig样环1-4(IPVI-GTLL)和Ig样环1-5(IPVI-PPDE)以及单独Ig样环2(TEPG-AQIV)。括号中标识的序列分别指示各结构域的开始序列和结尾序列(参看图8)。选择所指定特定区域以保留参与二硫键形成的半胱氨酸残基，因为所述键对于维持结构域的天然三维结构重要。另外，单独Ig样环2的构筑体出于相同原因也包括Ig样环1的一些序列。因此，所列结构域的开始氨基酸和结尾氨基酸与上文所列的哈姆普(Hampe)和王(Wang)的论文中所说明的结构域区略有不同。

表达抗生物素蛋白融合蛋白

通过在T75组织培养瓶中瞬时转染人类293T粘附细胞，来表达抗生物素蛋白融合蛋白。在37℃和5％CO₂下，使细胞在具有10％经透析FBS和1×Pen-strep-谷氨酰胺的DMEM(高糖)(生长培养基)中生长和维持。将约3×10⁶个293T细胞接种到含有15ml生长培养基的T75烧瓶中，并使其生长过夜，历时约20小时。随后用pCEP4-抗生物素蛋白(N)-c-fms构筑体转染细胞。在各烧瓶中，在Opti-MEM培养基(英杰公司(Invitrogen))存在下，将15μl DNA与75μl脂质体转染试剂2000(Lipofectamine 2000)(英杰公司(Invitrogen))混合，并将复合物培育20分钟。将转染复合物接种到相应烧瓶中，并在37℃下于Opti-MEM培养基中培养4-5小时。在培养期结束时，用新鲜生长培养基置换Opti-MEM培养基。转染后约48小时，采集条件培养基，并在4℃下以2000×g离心10分钟以去除细胞和碎片，并且将其转移到50ml试管中。也遵循相同方案但不使用DNA(模拟转染(mock transfection))产生对照瓶，得到阴性对照条件培养基以用于结合实验。

检测融合蛋白

使用基于FACS的定量分析测定各c-fms抗生物素蛋白融合蛋白的浓度。将c-fms抗生物素蛋白融合蛋白捕获于6.7μm生物素聚苯乙烯珠粒(斯费罗泰克公司(Spherotech，Inc.)，伊利诺伊斯州利伯蒂维尔(Libertyville Ill.))上。将1×条件培养基(20和200μl)添加到5μl(约3.5×10⁵个)珠粒中，并在室温下于旋转下培养1小时。通过离心去除条件培养基，并用含有0.5％BSA的PBS(BPBS)洗涤样品。在室温下，于箔覆盖下，将抗生物素蛋白珠粒用200μl 0.5μg/ml经FITC标记的山羊抗-抗生物素蛋白抗体(维克特实验室(Vector Labs)，加州柏林格姆(Burlingame，CA))的BPBS溶液染色45分钟。培育后，通过离心再收集珠粒，用BPBS洗涤，并使其再悬浮于0.5ml BPBS中以供分析。使用FACScan(贝克顿狄更森生物技术公司(Becton Dickinson Bioscience)，新泽西州富兰克林拉克斯(Franklin Lakes，NJ))检测FITC荧光。使用利用rAvidin得到的标准曲线，将信号转化成蛋白质质量。为进行抗原决定基定位，使生物素珠粒每3.5×10⁵个珠粒负载约100ng c-fms抗生物素蛋白融合蛋白，并以生长培养基补足体积。

抗体结合FACS分析

将载有标准化量的C-FMS亚结构域融合蛋白的涂有生物素的聚苯乙烯珠粒(斯费罗泰克公司(Spherotech，Inc.))与1μg连结FITC的抗c-fms单克隆抗体(1.109、1.2和2.36)混合于0.2ml BPBS中。在室温下培育1小时后，添加3ml洗涤缓冲液(BPBS)，并通过以750×g离心5分钟来收集抗体-珠粒复合物。在3ml BPBS中洗涤离心块。利用FACS(贝克顿狄更森生物技术公司(Becton Dickinson))分析检测结合于抗生物素蛋白-珠粒复合物的抗体。记录各样品的平均(X)荧光强度。

抗体竞争分析

将单克隆抗体透析或以1mg/ml的浓度再悬浮于PBS(pH 7.4)中以为用荧光素进行标记做准备。将DMSO中5mg/ml的标记储备液中的来自分子探针公司(MolecularProbes)的混有异构体的标记([6-荧光素-5-(和-6)-甲酰氨基]己酸琥珀酰亚氨基酯5(6)-SFX)(F-2181)以摩尔比率9.5∶1(标记∶蛋白质)添加到蛋白质中。在室温下，于暗处将混合物培育1小时。通过在PBS中透析，将经标记抗体与游离标记分离。对于各竞争实验，组合在BPBS中含有20倍过量(20μg/ml)未经标记竞争剂抗体、3.5×10⁵个涂有抗生物素蛋白融合蛋白的生物素珠粒的结合反应。将未经标记的竞争剂抗体预先培育30分钟后，添加经FITC标记的抗体(1μg/ml)。自此时起，所述方法遵循单色彩方法。

可用经FITC标记的抗-抗生物素蛋白抗体，采用FACScan来检测293T细胞中所表达的所有融合蛋白(图11)。为确定何种c-fms Ig样结构域为抗体结合位点，在结合分析中使用所有6种融合蛋白。抗体克隆1.109、1.2和2.36与人类c-fms亚结构域Ig样1-2、Ig样1-3、Ig样1-4和Ig样1-5融合蛋白结合。其不结合单一结构域c-fms Ig样1和Ig样2融合蛋白。为进行比较，将人类c-fms ECD用作阳性对照(图11和图12)。这些结果表明，这三种抗体的抗原决定基主要位于人类c-fms的N末端Ig样环1和Ig样2环处，而且需要存在Ig样环1和Ig样环2区。所述结果还表明，抗体不能直接阻断主要位于Ig样环3处的配体的高亲和力结合位点。归因于作为配体结合关键区的Ig样环1和2，其可能会间接影响配体结合(王(Wang)等人，1993，分子细胞生物学(Molecular Cell Biology)13：5348-5359)。

在三种抗体中，克隆1.109在1μg/ml下相比其它两种抗体具有最高结合信号。竞争数据表明，利用20倍过量的未经标记抗体，三种抗体都能够彼此阻断(参看图13、14和15)。竞争数据还表明，这三种抗体的抗原决定基在Ig样环1和Ig样环2内相似或相邻。

实例13：抗c-fms抗体1.2SM相对于市售抗体的抗原决定基定位

进行本实验以确定本文所揭露的某些人类抗体是结合与众多市售抗体相同的抗原决定基还是不同的抗原决定基。

材料与方法：所测试的市售c-fms抗体

所测试的大鼠和小鼠抗体显示于表21和表22中。

表21：大鼠抗体

 来源  目录号和克隆编号  简写名称 根据制造商的结合区 生物资源公司 (Biosource)  目录号AHT1512，克隆2-4A5-2  2-4A5-2 介于氨基酸349-512之间 美国百乐吉公司 (US Biological)  目录号C2447-53，克隆5J15  5J15 介于氨基酸349-512之间 美国百乐吉公司  目录号C2447-50，克隆O.N.178  0N178  未描述

表22：小鼠抗体

 来源  目录号和克隆编号  简写名称  根据制造商的结合区 研发系统公司 (R&D Systems)  目录号MAB329，克隆61708  MAB329  用作免疫原的细胞外结构域 研发系统公司  目录号MAB3291，克隆61701  MAB3291  用作免疫原的细胞外结构域 研发系统公司  目录号MAB3292，克隆61715  MAB3292  用作免疫原的细胞外结构域

c-fms-抗生物素蛋白融合构筑体以及抗生物素蛋白融合蛋白的表达

如实例12中所述，制备人类c-fms抗生物素蛋白融合表达构筑体。通过在10cm组织培养盘中瞬时转染人类293T粘附细胞来表达抗生物素蛋白融合蛋白。在37℃和5％CO₂下，使细胞在含有5％合格FBS并补充有1×Pen-strep-谷氨酰胺(英杰公司)、1×非必需氨基酸(英杰公司)和1×丙酮酸钠(英杰公司)的DMEM(高糖)(生长培养基)中生长和维持。将约2.5×10⁶个293T细胞接种到含有10ml生长培养基的10cm培养盘中，并生长过夜，历时约20小时。随后用pCEP4-抗生物素蛋白(N)-c-fms构筑体转染细胞。对于每次转染，在无补充物的DMEM培养基(英杰公司)存在下，将7.5μg DNA与45μl FuGene6(罗氏公司(Roche))混合，并将复合物培育20分钟。将转染复合物添加到相应培养盘中，并在37℃下培育过夜。次日早晨，用1×杜贝卡氏磷酸盐缓冲生理盐水(Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline，PBS)(英杰公司)洗涤细胞2次，并补给5ml含有上述补充物加胰岛素、转铁蛋白、硒-X(ITS-X)(英杰公司)的无血清DMEM。转染后约48小时，采集条件培养基，并在4℃下以2000×g离心10分钟，以去除细胞和碎片，并将其转移到15毫升试管中。也遵循相同方案但不使用DNA(模拟转染))产生对照盘，得到无抗体对照条件培养基用于结合实验。

检测融合蛋白

使用基于FACS的定量分析，测定各c-fms抗生物素蛋白融合蛋白的浓度。将抗生物素蛋白融合蛋白捕获于6.7μm生物素聚苯乙烯珠粒(斯费罗泰克公司(Spherotech，Inc.)，伊利诺伊斯州利伯蒂维尔(Libertyville Ill.))上。将1×条件培养基(2、20和200μl)添加到5μl(约3.5×10⁵个)珠粒中，并在室温下于旋转下培育1小时。通过离心去除条件培养基，并用含有2％FBS的PBS(FPBS)洗涤样品。在室温下，于旋转下，将抗生物素蛋白珠粒用500μl1.0μg/ml经FITC标记的山羊抗-抗生物素蛋白抗体(维克特实验室(Vector Labs)，加州柏林格姆(Burlingame，CA))的FPBS溶液染色30分钟。培育后，通过离心再收集珠粒，用FPBS洗涤，并再悬浮于0.5ml FPBS中以供分析。使用FACScan(贝克顿狄更森生物技术公司(Becton Dickinson Bioscience)，新泽西州富兰克林拉克斯(Franklin Lakes，NJ))检测FITC荧光。使用利用rAvidin得到的标准曲线将信号转化成蛋白质质量。为进行抗原决定基定位，使生物素珠粒每3.5×10⁵个珠粒负载约200ng c-fms抗生物素蛋白融合蛋白，并以FPBS补足体积。

抗体结合FACS分析

将载有标准化量的c-fms亚结构域融合蛋白的涂有生物素的聚苯乙烯珠粒(斯费罗泰克公司)与1μg人类抗c-fms单克隆抗体(1.2)小鼠抗c-fms单克隆抗体(MAB 329、MAB 3291和MAB3292[研发系统公司(R&D Systems)])或大鼠抗c-fms单克隆抗体(2-4A5-2[英杰公司]、O.N.178和5J15[美国百乐吉公司(U.S.Biological)])混合于0.2ml FPBS中。在室温下培育1小时后，将抗体-珠粒复合物用1.25ml洗涤缓冲液(FPBS)洗涤3次，同时在各次洗涤之间通过以18,000×g离心1分钟进行收集。随后将抗体用1μg/ml连结FITC的物种适当的山羊二次抗体(南方生物技术公司(Southern Biotech))染色30分钟。重复洗涤步骤，并将抗体-珠粒复合物再悬浮于0.5ml FPBS中以供分析。利用FACS(贝克顿狄更森生物技术公司)分析检测与抗生物素蛋白-珠粒复合物结合的抗体。记录各样品的平均(X)荧光强度。

抗体竞争分析

将单克隆抗体透析或以1mg/ml浓度再悬浮于PBS(pH 7.4)中以为用荧光素进行标记做准备。将DMSO中10mg/ml储备液中的来自分子探针公司(Molecular Probes)的混有异构体的标记([6-荧光素-5-(和-6)-甲酰氨基]己酸琥珀酰亚氨基酯5(6)-SFX)(F-2181)以10∶1(标记∶蛋白质)摩尔比率添加到蛋白质中。在室温下，于暗处将混合物培育1小时。通过在PBS中进行NAP 5管柱色谱，随后进行0.2μm过滤，使经标记抗体与游离标记分离。对于各竞争实验，组合在FPBS中含有25倍过量(25μg/ml)的未经标记竞争剂抗体、3.5×10⁵个涂有抗生物素蛋白融合蛋白的生物素珠粒的结合反应。在预先培育15分钟后，添加经FITC标记的抗体(1μg/ml)。自此时开始，所述方法遵循单色彩方法。

结果和讨论

可用经FITC标记的抗-抗生物素蛋白抗体，通过FACScan检测293T细胞中所表达的所有融合蛋白。如实例12中所述，所测试的数种抗体结合需要Ig1-2抗生物素蛋白融合构筑体中所见的Ig样环1和Ig样环2区两者存在的类似抗原决定基。因此，可利用本文所提供的人类抗体、市售抗人类c-fms抗体以及抗生物素蛋白融合构筑体组的所选成员中的一种进行结合和竞争实验。

与预期相同，所有市售抗体都能够成功结合全长c-fms ECD Ig1-5构筑体。在6种市售抗体中，有一种(MAB 3291)能够结合Ig1-2构筑体，表明其为人类抗c-fms抗原决定基的可能竞争剂。其它结合实验是使用Ig1构筑体进行。MAB3291显示结合Ig1构筑体，表明其抗原决定基完全位于Ig样1结构域内。Ig1和Ig1-2构筑体中所见的MAB329的微小信号经确认为抗体与珠粒的背景结合。

竞争数据表明，商业来源的抗体甚至在25倍过量的竞争剂抗体下也不能阻断代表性人类抗体。

来自结合和竞争实验的组合数据表明，市售抗体结合不为人类抗c-fms抗体所利用的抗原决定基。

实例14：通过c-fms的精氨酸/谷氨酸扫描进行抗c-fms抗体的抗原决定基定位

使用精氨酸/谷氨酸扫描策略来定位与c-fms结合的抗体。精氨酸与谷氨酸侧链带电，而且体积较大，并可能会破坏抗体与c-fms的结合。因此，这种方法可指示当突变时，负面影响抗原结合蛋白与c-fms结合的残基。这表明未突变抗原结合蛋白中的相应残基可能与抗原结合蛋白接触或紧密邻近于抗体，以致用精氨酸或谷氨酸取代足以影响结合。

构筑、表达和表征精氨酸/谷氨酸突变体

选择分布于c-fms前三个Ig结构域中的95个氨基酸进行突变。选择偏向于除半胱氨酸和脯氨酸以外的带电或极性氨基酸，以便降低会产生错误折叠蛋白质的突变的可能性。使非精氨酸氨基酸突变成精氨酸；使精氨酸和赖氨酸突变成谷氨酸。

在96孔格式中合成含有突变型残基的有义和反义寡核苷酸。使用快速改变II(Quikchange II)试剂盒(斯特根公司(Stratagene)，#200523)进行c-fms细胞外结构域-Flag-His标签标记的构筑体(“野生型”)的突变诱发。在96孔培养盘中，在经瞬时转染的293-6E悬浮细胞(NRCC)中表达pTT5载体中经Flag-His标签标记的c-fms的所有突变体构筑体。相继利用针对His标签和针对抗同型埃里克-弗罗系列(Alexa-fluor)抗体的免疫印迹法，表征条件培养基中重组蛋白质的表达量和完整性。使用条件培养基中的蛋白质进行后续抗原决定基定位实验。

通过在伊佩格(ePage)SDS-PAGE电泳装置(英杰公司)上电泳来自各孔的上清液，印迹，并相继用抗His抗体(诺瓦根公司(Novagen))和抗同型埃里克-弗罗系列抗体探查，来表征突变体的表达。表达各突变体构筑体。

测定构形抗原决定基

为确定抗c-fms抗体是否结合c-fms上的构形抗原决定基，在还原和非还原条件下，在免疫印迹上个别地运行三种抗c-fms抗体(1.2SM、1.109SM和2.360)以及c-fms。如通过在还原条件下免疫印迹中缺乏谱带所证实，显示抗体1.2SM和2.360结合构形抗原决定基，而使用抗体1.109SM观察到轻带(light band)，表明其能够结合线性抗原决定基。

拜尔普雷斯(BioPlex)结合分析

使用基于珠粒的多通路分析，同时测量抗体与95c-fms突变体、野生型和阴性对照的结合。在室温下，将100组彩色编码的涂有链霉素的路明埃韦丁(LumAvidin)珠粒(路明克斯公司(Luminex))与生物素化抗5×组氨酸抗体(凯杰公司(Qiagen)，#1019225)结合1小时，随后洗涤。接着在室温下，使各彩色编码的珠粒组与100μl上清液中的c-fms突变体、野生型或阴性对照结合1小时，并洗涤。

汇集各自与特定蛋白质缔合的彩色编码的珠粒组。将所汇集的珠粒等分到96孔过滤板(密理博公司(Millipore)，#MSBVN1250)的96个孔中。将以3倍稀释的100μl抗c-fms抗体(1.2SM、1.109SM和2.360)添加到三个管柱中达到三个相同点，并在室温下培育1小时，并且洗涤。将100μl连结藻红蛋白(PE)的抗人类IgG Fc(杰克逊免疫研究公司(Jackson Immunoresearch)，#109-116-170)的1∶200稀释液添加到各孔中，并在室温下培育1小时，并洗涤。

将珠粒再悬浮于含1％BSA的PBS中，振荡10分钟，并在拜尔普雷斯仪器(拜尔雷德公司(Bio-Rad))上读取。所述仪器通过各珠粒的彩色编码来鉴别各珠粒，并根据PE染料的荧光强度测量与珠粒结合的抗体的量。将抗体与各突变体的结合直接与其与同一池中的野生型的结合相比较。

鉴别与突变型c-fms结合的抗体

凭经验确定在结合过程中分析系统的可变性和变化的显著性。通过使野生型c-fms与所有100组彩色编码的珠粒结合，以实验确定珠粒与珠粒之间以及孔与孔之间的可变性。将珠粒分散于96孔板的各个孔中，并在所述板的所有12个管柱中，利用沿所述板各柱向下的抗c-fms抗体1.2SM的3倍稀释液进行探查。使用曲线拟合，通过测量最大信号、最小信号和斜率的可变性得到EC50值。使用可变性测量值来确定EC50的偏移量值是否显著。

使用加权4参数逻辑曲线拟合(weighted 4Parameter Logistical curve fit)(利用Splus中的VarPower的4PL)绘制抗体结合的平均荧光强度(MFI)的图。使用各池中的三种野生型对照物测定实验可变性。将抗体与突变型抗原的结合与其与各野生型对照物的结合相比较。计算突变体与各野生型对照物之间EC50倍数变化的99％信赖区间(confidenceinterval，CI)，并报告与产生较大p值的野生型对照物的比较。应用使用本杰明-霍奇伯格(Benjamini-Hochberg)错误发现率(False Discovery Rate，FDR)控制的多重性调节。认为EC50的99％CI明显不同于野生型EC50(即具有0.02或更低的经FDR调节的p值)的突变对于蛋白质抗原与抗原结合蛋白之间的特异性结合反应是重要的。此外，如通过使最大MFI信号降低到野生型的30％或更低所证实的减少结合的突变，被认为会显著影响蛋白质抗原与抗原结合蛋白之间的结合。表23中概述明显降低1.2SM、1.109和2.36抗体与人类c-fms细胞外结构域结合的能力的突变的“采样(hits)”或位置。表23中所用符号为：(野生型残基：在多肽中的位置：突变型残基)，其中编号如SEQ IDNO：1中所示。

表23：影响抗体结合的突变的概述

由于突变型蛋白质在表23中所示的特定突变存在下仍保持结合至少一种抗体，故其不太可能因所引入的突变而引起错误折叠或聚集。由于所述抗体仍能够结合抗原，故对于引起所有抗体EC50偏移的突变来说，事实也是如此。尽管如利用分组分析(binninganalysis)所表明，各测试抗体结合类似区域，但能通过抑制抗体与突变型抗原结合的突变来辨识各抗体。一些突变会影响多种抗体，这与抗体属于类似组别的事实相符。

实例15：抑制MDAMB231乳腺癌异种移植物的生长

由于本文所提供的抗原结合蛋白结合人类c-fms，但不结合小鼠c-fms，故利用结合鼠类c-fms的抗体来进行一系列体内实验，以说明抗c-fms抗体治疗癌症的功用。

在玛托吉尔凝胶(Matrigel)存在下，经皮下向无胸腺裸小鼠中植入1千万个MDAMB231人类乳腺癌细胞(1∶1)。自肿瘤细胞植入第一天内开始，在研究持续时间内，每周三次经腹膜内向小鼠注射100μl含400μg抗鼠类c-fms抗体或400μg对照大鼠抗小鼠IgG的PBS。肿瘤测量值和治疗天数绘示于图16中。51天后，对小鼠实施安乐死，并收集肿瘤，并且用福尔马林(formalin)固定。评估H&E染色的切片和F4/80(巨噬细胞标记)靶向的免疫组织化学切片。在对治疗和群组不知情的情况下进行所有评分。来自经抗鼠类c-fms抗体处理的小鼠的切片的染色明显低于经对照物处理的小鼠的染色，由此表明肿瘤相关巨噬细胞数量明显减少。为了能更客观地评估坏死程度，使用Metavue软件捕获AFOG染色切片的数字影像，测量肿瘤的完整横截面积和坏死的横截面积。随后由这些测量值计算各肿瘤的坏死百分比，并绘示于图16中。这些结果表明，抗c-fms抗体能减少肿瘤相关巨噬细胞、增加坏死和抑制MDAMB231乳腺癌异种移植物的生长。

实例16：抑制已建立的NCIH1975肺腺癌异种移植物的生长

在玛托吉尔凝胶(Matrigel)存在下，经皮下向无胸腺裸小鼠中植入1千万个NCIH1975人类肺腺癌细胞(1∶1)。让肿瘤生长到250-300mm³后，在研究持续时间内，每周三次经腹膜内向小鼠注射100μl含400μg抗鼠类c-fms抗体或400μg对照大鼠抗小鼠IgG的PBS。每周一次用30mg/kg泰索帝(阳性对照)处理第三组小鼠。肿瘤测量值和治疗天数绘示于图17中，其显示抗c-fms抗体能够抑制已建立的NCIH1975肺腺癌异种移植物的生长。

上述肿瘤模型说明抑制CSF-1/cfms轴(例如本文所揭露者)活性的抗cfms抗体用于治疗癌症的功用。所述抗体降低巨噬细胞浸润到患病组织中的能力意味着所述抗体也能用于代谢和发炎性疾病中。

实例17：调节CSF-1/CSF-1R相互作用以控制血管生成

为测试CSF-1介导的巨噬细胞的募集、分化和刺激是否参与促进肿瘤或其它正常组织中的血管生成，评估两种不同的中和大鼠抗鼠类CSF-1R单克隆抗体(M279是于内部产生，而另一种FS98是从伊博生物科技公司(Ebiosciences)获得)在体内对小鼠角膜血管生成的影响。投予对照mAb、M279或AFS98单次全身剂量后第5天，测量并分析以下参数：1)与小鼠角膜血管生成反应有关的血管密度；2)小鼠CSF-1的循环量；和3)浸润到角膜和其它组织中的巨噬细胞量。

小鼠角膜囊袋分析

将4mm PVA海绵(M-PACT跨国公司(M-PACT Worldwide)，堪萨斯州尤多拉(Eudora，KS))精确地切成相等的两片，并将其浸入8μl含有2.4μg重组人类FGF-2或48μg重组人类VEGF(研发系统公司(R&D Systems)，明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis，MN))的PBS中。将所述海绵进一步无菌(asceptically)处理成48片适用于角膜囊袋植入的类似尺寸的微小海绵片段(小球)。各海绵片段含有约50ng重组人类FGF-2或1μg重组人类VEGF。使用全身麻醉将雌性C57BL/6小鼠(7-10周龄)麻醉，并通过在每一只眼中置入1滴丙美卡因(Proparacaine)局部麻醉剂来准备眼以供角膜切口。在角膜中间产生一道精细切口，并在角膜基质中沿眼部弯曲在距角膜缘约1mm处产生开口(“囊袋”)。将含有PBS、VEGF或FGF-2的小球置入角膜囊袋中，并经腹膜内用200μl含250μg剂量大鼠IgG(西格玛公司(Sigma)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))的无热原质PBS，或用250μg经纯化大鼠抗小鼠CSF-1R来处理动物。小球植入后第5天，用全身麻醉剂麻醉小鼠，并在装备有英赛特斯珀特(Insight Spot)数字摄影机(其装备有与含有所述小球的子午线(meridian)中的极轴呈45度入射角的近垂直式照明器)的立体显微镜下，使每一只眼(角膜)显影。利用减色滤光镜(埃杜博图像编辑器(Adobe Photoshop))处理这些所获取的数字影像，并使用拜尔奎特(Bioquant)影像分析软件(田纳西州纳什维尔(Nashville，TN))分析，以确定角膜周界总密度内超过匹配可见毛细管阈值的像素的分率。通过使用像素分率测定角膜的总血管密度，其结果表示为血管区域像素数与整只眼区域像素数的比率。

小鼠CSF-1ELISA

根据制造商的说明，使用朵塞特(DUOSET)抗体ELISA系统(研发系统公司)测定作为抗CSF-1R抗体活性的生物标记的小鼠CSF-1的血清含量。

小鼠肝脏和角膜组织中巨噬细胞和血管的免疫定位

为确定抗小鼠CSF-1R抗体对组织中巨噬细胞和血管含量的影响，使用与埃里克斯488(Alexa 488)克隆BM8(1∶1000)连结的大鼠抗小鼠F4/80(巨噬细胞限制性细胞表面糖蛋白)，检测组织巨噬细胞。使用连结有PE克隆390(使用1μg/ml)的CD31大鼠抗小鼠PECAM-1IgG2a，检测内皮细胞。采集组织后，将其冷冻于OCT中以供进一步处理。在室温下，将5μm肝或角膜切片用冷丙酮固定15分钟，随后用PBS洗涤2次。洗涤后，在室温下将各切片于阻断溶液(BS)中培育30分钟。添加在BS中具有上述浓度的F4/80-488和CD31-PE，并在室温下将所述切片培育30分钟，随后用PBS洗涤2次。将载片在固定介质(mounting media)中固定，并利用莱卡-滨松-沃普莱博(Leica-Hamamutsu-Openlab)系统获取荧光影像。

结果与结论：

大鼠抗鼠类CSF-1R中和抗体M279和AFS98将FGF-2明显抑制约80％，但不抑制VEGF诱导的小鼠角膜血管生成(P＜0.01)。与在经大鼠IgG处理的小鼠中所观察到的含量相比，单次剂量的250μg M279或AFS98使鼠类CSF-1血清含量明显增加(45-83倍增加)。小鼠角膜切片的免疫荧光染色/定位(IMF)结果表明，相比单独手术/PBS小球植入，FGF-2和VEGF小球植入会增加巨噬细胞浸润到角膜中。相比对照大鼠IgG处理，M279处理将刺激物(FGF-2与VEGF)诱导的角膜巨噬细胞浸润稳定地减小约85到96％。小鼠肝切片的IMF结果也表明，用M279或AFS98的单一处理将使小鼠肝中F4/80阳性巨噬细胞的数量明显减少约60％，而如CD31IMF所评定，其不会明显改变血管密度(P＜0.01)。巨噬细胞沿血管网络分布，但通常不与血管化小鼠角膜中的微血管共同定位。

当评估两种血管生成刺激物(FGF-2和VEGF)时，阻断CSF-1/CSF-1R相互作用减少了巨噬细胞浸润到组织中，同时根据角膜血管密度成像，可知其仅抑制FGF-2血管生成。根据这些结果，可以看出，发炎性环境指示CSF-1反应性组织巨噬细胞何时能推动/促进血管生成，同时也说明，多个发炎性部位处的组织巨噬细胞需要进行CSF-1/CSF-1R相互作用，以使其保持存在于发炎性病灶处。所述结果表明，在发炎性血管生成主要是由FGF-2驱动的情况下，抑制CSF-1/CSF-1R相互作用能有益地减少新血管形成，尤其是VEGF含量不高但肿瘤血管密度较高的肿瘤中新血管的形成。

实例18：猕猴中的毒理学研究

对猕猴投予1.2SM抗体并测量药效学标记。用于研究c-fms抗原结合蛋白的作用的群组展示于表24中。通过静脉内注射，对猕猴每周投予抗体1.2SM，持续4周，随后为11周的恢复期，其中在第29天时进行末期尸检，并在3个月时进行恢复期尸检。测量药效学标记，包括血清CSF-1含量、酒石酸盐抗性酸性磷酸酶5b(Trap5b)浓度以及结肠巨噬细胞数量。如下文更为详细地描述，每一所述标记的测量值都表明抗体能够结合c-fms和抑制c-fms/CSF-1轴。所述标记的含量也与血液中抗体的含量相关。

表24：毒理学研究群组

  组  剂量(mg/kg)  雄性/雌性数量  M/F末期尸检数量  M/F恢复期尸检数量  1  0  5/5  3/3  2/2  2  20  5/5  3/3  2/2  3  100  5/5  3/3  2/2  4  300  5/5  3/3  2/2

血清CSF-1含量对用抗体1.2SM处理的反应

血清CSF-1含量为一个用以检测抗c-fms抗体存在和活性的生物标记。这可以通过以下证实：小鼠中巨噬细胞对经¹²⁵I标记的CSF-1的选择性降解(RJ突斯琴斯基(Tushinski RJ)等人细胞(Cell)(1982)28：71-81)；CSF-1在剔除c-fms的小鼠的血清中增多的观察结果(戴XM(Dai XM)等人血液学(Blood)(2002)99：111-120)；以及血清CSF-1含量在用抗小鼠c-fms抗体处理的小鼠中升高的示例。

测定在-7、8、29、57、85和99天时收集的血清试样中猕猴CSF-1的相对浓度。遵循分析制造商(研发系统公司人类CSF-1朵塞特ELISA试剂盒(R&D Systems HumanCSF-1DuoSet ELISA kit)；明尼苏达州明尼阿波利斯(Minneapolis，MN))提供的方案，使用酶连免疫吸附剂分析(ELISA)分析样品。通过与人类CSF-1标准曲线相比较，测定猕猴CSF-1浓度。

为测量血清抗体1.2SM的浓度，将小鼠抗1.2SM抗体被动吸附到麦西索普(Maxisorp)微定量板各孔(能肯公司(Nunc))中。在去除过量小鼠抗1.2SM抗体后，用萨普布洛克T20(SuperBlockT20)(皮尔斯公司(Pierce)，伊利诺斯州罗克福德(Rockford，IL))阻断微定量板各孔。通过将抗体1.2SM搀入100％猕猴血清池，制备出标准品和品质对照品(QC)。阻断后，洗涤微定量板各孔。在环境室温下，将标准品、基质空白(NSB)、QC和研究样品解冻，接着在用萨普布洛克T20预处理1/50后，装载于微定量板各孔中。用经固定的小鼠抗1.2SM抗体来捕获样品中的抗体1.2SM。通过洗涤微定量板各孔，去除未结合的抗体1.2SM。洗涤后，将连结辣根过氧化物酶(HRP)的小鼠抗1.2SM二次抗体添加到微定量板各孔中，以结合所捕获的抗体1.2SM。通过洗涤去除未结合的HRP连结抗体。将2组分3，3`，5，5`-四甲基联苯胺(TMB)底物溶液添加到各孔中。使TMB底物溶液与过氧化物反应，并且在HRP存在下产生色度信号，所述信号与初始步骤中捕获试剂所结合的抗体1.2SM的量成正比。停止显色，并且在450nm到650nm下测量色彩强度(光学密度，OD)。使用Watson 7.0.0.01版简化包(reduction package)，使用具有加权因子1/Y的逻辑(自动估算(auto-estimate))(4参数逻辑；4-PL)回归模型来简化数据。

用抗体1.2SM处理猴子会导致血清CSF-1含量明显增加，并且这与抗体血清浓度相关。因此，已发现在投予抗体后CSF-1血清含量增加，并且其在血清中积累，而且在投药完成后其接着降低，并且血清抗体含量降低。所述观察结果与抗体对c-fms/CSF-1轴起作用相符。

Trap5b含量对用抗体1.2SM处理的反应

Trap5b含量为一个抗c-fms抗体的标记。Trap5b由破骨细胞特异性表达，并且是破骨细胞数量的指标。来源于骨髓造血细胞谱系的破骨细胞表达c-fms并利用CSF-1。CSF-1损失会导致剔除CSF-1的(op/op)小鼠中破骨细胞和Trap5b含量降低的观察结果与这一事实相符(戴XM(Dai XM)等人，血液学(Blood)(2002)99：111-120)。

使用伯恩塔普(BoneTRAP)分析(免疫诊断系统有限公司(ImmunodiagnosticSystems Limited)，亚利桑那州喷泉山(Fountain Hills，AZ))测定个体体内TRAP5b的数量。如上文所述测定抗体1.2SM的血清浓度。针对在-7、8、29、57、85以及99天时收集的血清试样测定在血清中TRAP5b和抗体1.2SM的含量。

在给药期第29天时，用1.2SM抗体处理的所有个体的Trap5b都减少。在用抗体1.2SM处理后，血清Trap5b浓度随着血清抗体浓度的降低而增加。用抗体1.2SM处理与血清Trap5b浓度的降低相关。

巨噬细胞对用抗体1.2SM处理的反应

巨噬细胞的数量可作为抗体1.2SM在猕猴中的活性的另一指标，利用CD-68染色组织的激光扫描细胞分析术(laser scanning cytometry，LSC)测定结肠组织中所存在的巨噬细胞的数量。在第29天尸检时，从3只动物/性别/组收集结肠样品，并在第100天尸检时从2只动物/性别/组收集结肠样品。将各组织样品收集于OCT(最佳切削温度(Optimal Cutting Temperature))介质(樱花精机有限公司(Sakura Finetek)，加利福尼亚州托兰斯(Torrance，California))中，并在干冰/丁烷浴中冷冻。使用利用抗CD68或同型抗体进行的常规免疫组织化学来对巨噬细胞染色。使用激光扫描细胞分析术(LSC)计数二氨基联苯胺(DAB)阳性事件。使用2扫描方法，其中在平台上用光电二极管检测器定量激光吸收。第一低分辨率通过(low resolution pass)可标识载片上所述切片的位置，随后的较高分辨率通过可获取场影像。使用LSC相关的iCyte软件进行DAB染色的定量分析。

表25概述处理后立即(第29天)以及不再投予抗体1.2SM的恢复期后(第99天)结肠巨噬细胞数量的改变。如自所述表中可以看出，投予抗体1.2SM可降低群落巨噬细胞的数量，而在中断治疗后巨噬细胞数量增加，由此证明抗体的活性。

表25：抗体1.2SM对巨噬细胞群的影响

实例19：使用c-fms结合蛋白治疗患者的肿瘤

诊断患有恶性肿瘤的人类患者。用有效量的本文所述的c-fms结合蛋白治疗患者。在投予c-fms结合蛋白后，测量(例如，利用MRI或PET扫描)肿瘤的尺寸和/或代谢活性。发现回应于c-fms结合蛋白的投予，肿瘤尺寸和/或代谢活性或者肿瘤生长、生存力、转移的其它指标明显降低。

实例20：使用c-fms结合蛋白降低恶性肿瘤患者体内的TAM

诊断患有恶性肿瘤的人类患者。用有效量的本文所述的c-fms结合蛋白治疗患者。在投予c-fms结合蛋白后，测量TAM的数量。发现回应于c-fms结合蛋白的投予，TAM的数量明显减少。

实例21：使用c-fms结合蛋白治疗恶病质

诊断患有癌症的人类患者。用有效量的本文所述的c-fms结合蛋白治疗患者。在投予c-fms结合蛋白后，评定恶病质的程度。发现回应于c-fms结合蛋白的投予，恶病质的程度明显降低。

实例22：使用c-fms结合蛋白减少血管形成

诊断患有恶性肿瘤的人类患者。用有效量的本文所述的c-fms结合蛋白治疗患者。在投予c-fms结合蛋白后，进行肿瘤的活组织检查，并评定血管形成量。发现回应于c-fms结合蛋白的投予，肿瘤血管形成的量和/或功能明显降低。

实例23：使用c-fms结合蛋白治疗发炎性关节炎

诊断患有发炎性关节炎的人类患者。用有效量的本文所述的c-fms结合蛋白治疗患者。在投予c-fms结合蛋白后，评定发炎程度和/或骨密度。发现回应于c-fms结合蛋白的投予，发炎程度和/或骨质溶解明显降低。

所标识的所有专利和其它公开案都是以引用的方式并入本文中，以描述和揭露例如所述公开案中所述的可能与本文所述结合使用的方法。所述公开案仅提供本申请案申请日期前的揭露内容。就此点看，在任何方面都不应解释为承认本发明的发明者无权由于现有发明或任何其它原因而使所述揭示案的日期提前。所有有关日期的陈述或有关所述文献内容的说明都是基于申请者可用的信息，并且不应构成有关这些文献的日期或内容的正确性的任何许可。

序列表

<110>安美基公司

<120>人类C-FMS抗原结合蛋白

<130>APMOL.007VPC

<150>60/957,148

<151>2007-08-21

<150>61/084,588

<151>2008-07-29

<160>326

<170>FastSEQ for Windows Version 4.0

<210>1

<211>512

<212>PRT

<213>智人

<400>1

Met Gly Pro Gly Val Leu Leu Leu Leu Leu Val Ala Thr Ala Trp His

 1                  5                    10                    15

Gly Gln Gly Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val

              20                        25                    30

Lys Pro Gly Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val

         35                    40                    45

Glu Trp Asp Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly

     50                    55                    60

Ser Ser Ser Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly

65                    70                    75                    80

Thr Tyr Arg Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala

                  85                    90                    95

Ile His Leu Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala

              100                   105                   110

Gln Glu Val Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu

         115                   120                   125

Leu Thr Asp Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg

    130                   135                   140

Gly Arg Pro Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His

145                   150                   155                   160

Gly Phe Thr Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln

                   165                   170                   175

Cys Ser Ala Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg

              180                   185                   190

Leu Lys Val Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val

         195                    200                    205

Pro Ala Glu Leu Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val Cys

     210                    215                    220

Ser Ala Ser Ser Val Asp Val Asn Phe Asp Val Phe Leu Gln His Asn

225                    230                    235                    240

Asn Thr Lys Leu Ala Ile Pro Gln Gln Ser Asp Phe His Asn Asn Arg

                  245                    250                    255

Tyr Gln Lys Val Leu Thr Leu Asn Leu Asp Gln Val Asp Phe Gln His

              260                    265                    270

Ala Gly Asn Tyr Ser Cys Val Ala Ser Asn Val Gln Gly Lys His Ser

         275                    280                    285

Thr Ser Met Phe Phe Arg Val Val Glu Ser Ala Tyr Leu Asn Leu Ser

     290                    295                    300

Ser Glu Gln Asn Leu Ile Gln Glu Val Thr Val Gly Glu Gly Leu Asn

305                    310                    315                    320

Leu Lys Val Met Val Glu Ala Tyr Pro Gly Leu Gln Gly Phe Asn Trp

                  325                    330                    335

Thr Tyr Leu Gly Pro Phe SerAsp His Gln Pro Glu Pro Lys Leu Ala

             340                    345                    350

Asn Ala Thr Thr Lys Asp Thr Tyr Arg His Thr Phe Thr Leu Ser Leu

         355                    360                    365

Pro Arg Leu Lys Pro Ser Glu Ala Gly Arg Tyr Ser Phe Leu Ala Arg

     370                    375                    380

Asn Pro Gly Gly Trp Arg Ala Leu Thr Phe Glu Leu Thr Leu Arg Tyr

385                    390                    395                    400

Pro Pro Glu Val Ser Val Ile Trp Thr Phe Ile Asn Gly Ser Gly Thr

                   405                    410                    415

Leu Leu Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Pro Gln Pro Asn Val Thr Trp Leu

              420                    425                    430

Gln Cys Ser Gly His Thr Asp Arg Cys Asp Glu Ala Gln Val Leu Gln

          435                    440                    445

Val Trp Asp Asp Pro Tyr Pro Glu Val Leu Ser Gln Glu Pro Phe His

     450                    455                    460

Lys Val Thr Val Gln Ser Leu Leu Thr Val Glu Thr Leu Glu His Asn

465                    470                    475                    480

Gln Thr Tyr Glu Cys Arg Ala His Asn Ser Val Gly Ser Gly Ser Trp

                  485                    490                    495

Ala Phe Ile Pro Ile Ser Ala Gly Ala His Thr His Pro Pro Asp Glu

               500                    505                    510

<210>2

<211>326

<212>PRT

<213>智人

<400>2

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

 1                   5                     10                     15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

              20                     25                     30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

         35                     40                     45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

    50                     55                     60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65                     70                     75                     80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

                  85                     90                     95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

              100                    105                    110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

          115                    120                    125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

     130                    135                    140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145                    150                    155                    160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

                   165                    170                    175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

              180                    185                    190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

         195                    200                    205

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

     210                    215                    220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

225                    230                    235                    240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                  245                    250                    255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

              260                    265                    270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

         275                    280                    285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

    290                    295                    300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305                    310                    315                    320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                   325

<210>3

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>3

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

 1                   5                      10                      15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

             20                      25                      30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

         35                      40                      45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

     50                      55                      60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65                      70                      75                      80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

                    85                      90                      95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

               100                    105

<210>4

<211>451

<212>PRT

<213>智人

<400>4

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr

              20                      25                      30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

    50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                   85                      90                      95

Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met

              100                    105                    110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

          115                    120                    125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

     130                    135                    140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145                    150                    155                    160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

                    165                    170                    175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

              180                    185                    190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys

          195                    200                    205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu

    210                    215                    220

Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala

225                    230                    235                    240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

                   245                    250                    255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

               260                    265                    270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

         275                    280                    285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe

     290                    295                    300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305                    310                    315                    320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile

                   325                    330                    335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

              340                    345                    350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

          355                    360                    365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

    370                    375                    380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385                    390                    395                    400

Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

                  405                    410                    415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

              420                    425                    430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

          435                    440                    445

Pro Gly Lys

     450

<210>5

<211>447

<212>PRT

<213>智人

<400>5

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

 1                  5                     10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly

              20                      25                      30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

         35                      40                      45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser

      50                      55                      60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65                      70                      75                      80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

                   85                      90                      95

Cys Ala Ala Gly Ile Ala Ala Thr Gly Thr Leu Phe Asp Cys Trp Gly

              100                    105                    110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

          115                    120                    125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

     130                    135                    140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145                    150                    155                    160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

                   165                    170                    175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

              180                    185                    190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

          195                    200                    205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys

     210                    215                    220

Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225                    230                    235                    240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

                  245                    250                    255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

             260                    265                    270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

         275                    280                    285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

     290                    295                    300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305                    310                    315                    320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

                  325                    330                    335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

              340                    345                    350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

          355                    360                    365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

      370                    375                    380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385                    390                    395                    400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

                  405                    410                    415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

             420                    425                    430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                    440                    445

<210>6

<211>452

<212>PRT

<213>智人

<400>6

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

              20                     25                     30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                     40                     45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                     55                     60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                     70                     75                     80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                     90                     95

Ala Arg Asp Arg Gly Gln Leu Trp Leu Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

              100                    105                    110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

         115                    120                    125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr

     130                    135                    140

Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145                    150                    155                    160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

                    165                    170                    175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

              180                    185                    190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr

          195                    200                    205

Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val

     210                    215                    220

Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val

225                    230                    235                    240

Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

                   245                    250                    255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

              260                    265                    270

His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

          275                    280                    285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

     290                    295                    300

Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn

305                    310                    315                    320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro

                  325                    330                    335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

              340                    345                    350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

          355                    360                    365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

     370                    375                    380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385                    390                    395                    400

Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

                 405                    410                    415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

              420                    425                    430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

         435                    440                    445

Ser Pro Gly Lys

     450

<210>7

<211>445

<212>PRT

<213>智人

<400>7

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                     25                     30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                     40                     45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                     55                     60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                     70                     75                     80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                     90                     95

Ala Ser Ser Ser Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

               100                    105                    110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

         115                    120                    125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

     130                    135                    140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145                    150                    155                    160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

                  165                    170                    175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

              180                    185                    190

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

          195                    200                    205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

      210                    215                    220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

225                    230                    235                    240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

                   245                    250                    255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

              260                    265                    270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

         275                    280                    285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

     290                    295                    300

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305                    310                    315                    320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

                  325                    330                    335

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

              340                    345                    350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

         355                    360                    365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

     370                    375                    380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

385                    390                    395                    400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

                  405                    410                    415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

             420                    425                    430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                    440                    445

<210>8

<211>455

<212>PRT

<213>智人

<400>8

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ala

              20                     25                     30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

          35                     40                     45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Asn Ala Ala

     50                     55                     60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                     70                     75                     80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                     90                     95

Tyr Cys Thr Thr Gly Gly Ser Leu Leu Trp Thr Gly Pro Asn Tyr Tyr

              100                    105                    110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

          115                    120                    125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

     130                    135                    140

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145                    150                    155                    160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

                  165                    170                    175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

              180                    185                    190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln

         195                    200                    205

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

     210                    215                    220

Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225                    230                    235                    240

Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

                   245                    250                    255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

             260                    265                    270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

         275                    280                    285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

     290                    295                    300

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

305                    310                      315                    320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

                  325                    330                    335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

               340                    345                    350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

          355                    360                    365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

     370                    375                    380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385                    390                    395                    400

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

                  405                    410                    415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

             420                    425                    430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

         435                    440                    445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

    450                    455

<210>9

<211>452

<212>PRT

<213>智人

<400>9

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                    10                    15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                     25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Val Trp Tyr Tyr Gly

              100                    105                    110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

         115                    120                    125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr

     130                    135                    140

Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145                    150                    155                    160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

                   165                    170                    175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

              180                    185                    190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr

          195                    200                    205

Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val

     210                    215                    220

Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val

225                    230                    235                    240

Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

                   245                    250                    255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

              260                    265                    270

His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Tyr Tal Val Asp Gly Val Glu

          275                    280                    285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

     290                    295                    300

Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn

305                    310                    315                    320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro

                  325                    330                    335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

              340                    345                    350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

          355                    360                    365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

     370                    375                    380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385                    390                    395                    400

Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

                  405                    410                    415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

              420                    425                    430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

          435                    440                    445

Ser Pro Gly Lys

      450

<210>10

<211>455

<212>PRT

<213>智人

<400>10

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                     25                     30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

          35                     40                     45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Trp Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

      50                     55                     60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                     70                     75                     80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                     90                     95

Tyr Cys Thr Thr Asp Leu Arg Ile Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Tyr Tyr

              100                    105                    110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

         115                    120                    125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

     130                    135                    140

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145                    150                    155                    160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

                  165                    170                    175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

              180                    185                    190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln

         195                    200                    205

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

     210                    215                    220

Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225                    230                    235                    240

Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

                   245                    250                    255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

             260                    265                    270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

         275                    280                    285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

     290                    295                    300

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

305                    310                    315                    320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

                  325                    330                    335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

              340                    345                    350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

         355                    360                    365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

     370                    375                    380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385                    390                    395                    400

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

                  405                    410                    415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

              420                    425                    430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

          435                    440                    445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

     450                    455

<210>11

<211>446

<212>PRT

<213>智人

<400>11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

              20                     25                     30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                     40                     45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

      50                     55                     60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                     70                     75                     80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                     90                     95

Ala Arg Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                    105                    110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

         115                    120                    125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

     130                    135                    140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                    150                    155                    160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                  165                    170                    175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

             180                    185                    190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

         195                    200                    205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

     210                    215                    220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225                    230                    235                    240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

                  245                    250                    255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

              260                    265                    270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

         275                    280                    285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

     290                    295                    300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305                    310                    315                    320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

                  325                    330                    335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

              340                    345                    350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

          355                    360                    365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

     370                    375                    380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385                    390                    395                    400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

                  405                    410                    415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

              420                    425                    430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                    440                    445

<210>12

<211>452

<212>PRT

<213>智人

<400>12

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                     25                     30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

          35                     40                     45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                     55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                     70                       75                     80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                     90                     95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Val Trp Tyr Tyr Gly

              100                    105                    110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser

         115                    120                    125

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr

     130                    135                    140

Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

145                    150                    155                    160

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

                    165                    170                    175

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

              180                    185                    190

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr

          195                    200                    205

Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val

      210                    215                    220

Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val

225                    230                    235                    240

Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

                  245                    250                    255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

              260                    265                    270

His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

          275                    280                    285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

      290                    295                    300

Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn

305                    310                    315                    320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro

                  325                    330                    335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

              340                    345                    350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

          355                    360                    365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

     370                    375                    380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385                    390                    395                    400

Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

                  405                    410                    415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

              420                    425                    430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

         435                    440                    445

Ser Pro Gly Lys

     450

<210>13

<211>454

<212>PRT

<213>智人

<400>13

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Ala Thr Val Val Thr Pro Gly Tyr Tyr Tyr

               100                    105                    110

Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

          115                    120                    125

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

      130                    135                    140

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

145                     150                     155                     160

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

                  165                     170                     175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

              180                     185                     190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

          195                     200                     205

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

     210                     215                     220

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225                     230                     235                     240

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

                   245                     250                     255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

              260                     265                     270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

          275                     280                     285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

      290                     295                     300

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

305                     310                     315                     320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

                  325                     330                     335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

              340                     345                     350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

          355                     360                     365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

    370                     375                     380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385                     390                     395                     400

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

                   405                     410                     415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

              420                     425                     430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

          435                     440                     445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

      450

<210>14

<211>446

<212>PRT

<213>智人

<400>14

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Arg Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

          115                     120                     125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

     130                     135                     140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                     150                     155                     160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                  165                     170                     175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

              180                     185                     190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

          195                     200                     205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

      210                     215                     220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225                     230                     235                     240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

                  245                     250                     255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

              260                     265                     270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

          275                     280                     285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

      290                     295                     300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305                     310                     315                     320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

                  325                     330                     335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

              340                     345                     350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

          355                     360                     365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

     370                     375                     380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385                     390                     395                     400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

                  405                     410                     415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

              420                     425                     430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440                     445

<210>15

<211>446

<212>PRT

<213>智人

<400>15

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                      10                      15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

              20                      25                      30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Asp Ser Asn Trp Tyr His Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

          115                     120                     125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

     130                     135                     140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                     150                     155                     160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                   165                     170                     175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

              180                     185                     190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

          195                     200                     205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

      210                     215                     220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225                     230                     235                     240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

                  245                     250                     255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

              260                     265                     270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

          275                     280                     285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

     290                     295                     300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305                     310                     315                     320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

                  325                     330                     335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

              340                     345                     350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

          355                     360                     365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu SerAsn Gly

     370                     375                     380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385                     390                     395                     400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

                  405                     410                     415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

             420                     425                     430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440                     445

<210>16

<211>446

<212>PRT

<213>智人

<400>16

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                      10                      15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

              20                      25                      30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

      50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Asp Ser Asn Trp Tyr His Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

          115                     120                     125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

     130                     135                     140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                     150                     155                     160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                  165                     170                     175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

              180                     185                     190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

          195                     200                     205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

     210                     215                     220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225                     230                     235                     240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

                  245                     250                     255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

              260                     265                     270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

         275                     280                     285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

      290                     295                     300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305                     310                     315                     320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys ThrIle Ser

                    325                     330                     335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

              340                     345                     350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

          355                     360                     365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

      370                     375                     380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385                     390                     395                     400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

                  405                     410                     415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

              420                     425                     430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440                     445

<210>17

<211>454

<212>PRT

<213>智人

<400>17

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                      10                      15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

          35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

      50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Ala Thr Val Val Thr Pro Gly Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

          115                     120                     125

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

     130                     135                     140

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

145                     150                     155                     160

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

                  165                     170                     175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

              180                     185                     190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

          195                     200                     205

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

      210                     215                     220

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225                     230                     235                     240

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

                  245                     250                     255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

              260                     265                     270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

          275                     280                     285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

      290                     295                     300

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

305                     310                     315                     320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

                  325                     330                     335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

              340                     345                     350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

          355                     360                     365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

     370                     375                     380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385                     390                     395                     400

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

                  405                     410                     415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

              420                     425                     430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

          435                     440                     445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

     450

<210>18

<211>453

<212>PRT

<213>智人

<400>18

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                      15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Gly Pro Tyr Ser Asp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

         115                     120                     125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser

     130                     135                     140

Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

145                     150                     155                     160

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

                   165                     170                     175

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

              180                     185                     190

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr

          195                     200                     205

Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr

     210                     215                     220

Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

225                     230                     235                     240

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

                  245                     250                     255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

              260                     265                     270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

          275                     280                     285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

     290                     295                     300

Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu

305                     310                     315                     320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala

                  325                     330                     335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

              340                     345                     350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

         355                     360                     365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

     370                     375                     380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385                     390                     395                     400

Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

                  405                     410                     415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

              420                     425                     430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

          435                     440                     445

Leu Ser Pro Gly Lys

     450

<210>19

<211>446

<212>PRT

<213>智人

<400>19

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

         115                     120                     125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

     130                     135                     140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                     150                     155                     160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                  165                     170                     175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

              180                     185                     190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

          195                     200                     205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

     210                     215                     220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225                     230                     235                     240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

                  245                     250                     255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

              260                     265                     270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

          275                     280                     285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

     290                     295                     300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305                     310                     315                     320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

                  325                     330                     335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

              340                     345                     350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

         355                     360                     365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

     370                     375                     380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385                     390                     395                     400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

                  405                     410                     415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

              420                     425                     430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                     440                     445

<210>20

<211>443

<212>PRT

<213>智人

<400>20

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

 1                  5                      10                      15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ser Gly Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys

     50                      55                      60

Gly Arg Phe Asn Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

65                      70                      75                      80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                  85                      90                      95

Arg Glu Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

             100                     105                     110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

         115                     120                     125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

     130                     135                     140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145                     150                     155                     160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

                  165                     170                     175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser SerAsn

              180                     185                     190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

          195                     200                     205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

     210                     215                     220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225                     230                     235                     240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile SerArg Thr Pro Glu Val Thr

                  245                     250                     255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

              260                     265                     270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

          275                     280                     285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

     290                     295                     300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305                     310                     315                     320

Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys ThrIle Ser Lys Thr Lys

                  325                     330                     335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

              340                     345                     350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

          355                     360                     365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

     370                     375                     380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385                     390                     395                     400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

                  405                     410                     415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

              420                     425                     430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                     440

<210>21

<211>445

<212>PRT

<213>智人

<400>21

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                      10                      15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala His Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

         115                     120                     125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

     130                     135                     140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145                     150                     155                     160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

                  165                     170                     175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

              180                     185                     190

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

         195                     200                     205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

      210                     215                     220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

225                     230                     235                     240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

                  245                     250                     255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

              260                     265                     270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

         275                     280                     285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

     290                     295                     300

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305                     310                     315                     320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

                  325                     330                     335

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

              340                     345                     350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

          355                     360                     365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

     370                     375                     380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

385                     390                     395                     400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

                  405                     410                     415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

              420                     425                     430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440                     445

<210>22

<211>453

<212>PRT

<213>智人

<400>22

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly

 1                  5                     10                      15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

      50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Gly Pro Tyr Ser Asn Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala

          115                     120                     125

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser

     130                     135                     140

Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

145                     150                     155                     160

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

                   165                     170                     175

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

              180                     185                     190

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr

          195                     200                     205

Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr

     210                     215                     220

Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro

225                     230                     235                     240

Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

                  245                     250                     255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

              260                     265                     270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

          275                     280                     285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

    290                     295                     300

Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu

305                     310                     315                     320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala

                  325                     330                     335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

              340                     345                     350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

          355                     360                     365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro SerAsp Ile Ala

     370                     375                     380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385                     390                     395                     400

Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

                  405                     410                     415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

              420                     425                     430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

         435                     440                     445

Leu Ser Pro Gly Lys

     450

<210>23

<211>456

<212>PRT

<213>智人

<400>23

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                      15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr His Ile Leu Thr Gly Ser Phe Tyr Tyr

              100                     105                     110

Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

          115                     120                     125

Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys

      130                     135                     140

Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys

145                     150                     155                     160

Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu

                  165                     170                     175

Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu

              180                     185                     190

Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr

          195                     200                     205

Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val

     210                     215                     220

Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro

225                     230                     235                     240

Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

                  245                     250                     255

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

              260                     265                     270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

         275                     280                     285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

     290                     295                     300

Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln

305                     310                     315                     320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

                 325                     330                     335

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro

              340                     345                     350

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

         355                     360                     365

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

     370                     375                     380

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

385                     390                     395                     400

Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

                  405                     410                     415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

              420                     425                     430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

         435                     440                     445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

     450                     455

<210>24

<211>445

<212>PRT

<213>智人

<400>24

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Ser Ser Ser Ser Asn Phe Tyr Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

         115                     120                     125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

     130                     135                     140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145                    150                     155                     160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

                  165                     170                     175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

              180                     185                     190

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

          195                     200                     205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

     210                     215                     220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

225                     230                     235                     240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

                  245                     250                     255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

              260                     265                     270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

         275                     280                     285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

     290                     295                     300

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305                     310                     315                     320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

                  325                     330                     335

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

              340                     345                     350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

         355                     360                     365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

    370                     375                     380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

385                     390                     395                     400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

                  405                     410                     415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

              420                     425                     430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440                     445

<210>25

<211>443

<212>PRT

<213>智人

<400>25

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

 1                  5                     10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

          35                      40                      45

Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

     50                      55                      60

Ser Arg Ile Ile Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                      70                      75                      80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                   85                      90                      95

Arg Asp Arg Val Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

              100                     105                     110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

          115                     120                     125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

     130                     135                     140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145                     150                     155                     160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

                   165                     170                     175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

              180                     185                     190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

         195                     200                     205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

     210                     215                     220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225                     230                     235                     240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

                  245                     250                     255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

              260                     265                     270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

          275                     280                     285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

     290                     295                     300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305                     310                     315                     320

Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

                  325                     330                     335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

             340                     345                     350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

         355                     360                     365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

     370                     375                     380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385                     390                     395                     400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

                  405                     410                     415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

              420                     425                     430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440

<210>26

<211>447

<212>PRT

<213>智人

<400>26

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

          35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Arg Glu Gly Asp Tyr Ser Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly

              100                     105                     110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

         115                     120                     125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

     130                     135                     140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145                     150                     155                     160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

                  165                     170                     175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

              180                     185                     190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

          195                     200                     205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys

     210                     215                     220

Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225                     230                     235                     240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

                  245                     250                     255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

              260                     265                     270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

         275                     280                     285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

     290                     295                     300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305                     310                     315                     320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

                  325                     330                     335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

              340                     345                     350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

         355                     360                     365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

     370                     375                     380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385                     390                     395                     400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

                 405                     410                     415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

              420                     425                     430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

          435                     440                     445

<210>27

<211>455

<212>PRT

<213>智人

<400>27

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Val Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Thr Gly Val Met Ile Thr Phe Gly Gly ValIle Val Gly His Ser

              100                     105                     110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

          115                     120                     125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

     130                     135                     140

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145                     150                     155                     160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

                  165                     170                     175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

              180                     185                     190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln

          195                     200                     205

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

     210                     215                     220

Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225                     230                     235                     240

Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

                  245                     250                     255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

              260                     265                     270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

          275                     280                     285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

     290                     295                     300

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

305                     310                     315                     320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

                  325                     330                     335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

              340                     345                     350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

          355                     360                     365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

     370                     375                     380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385                     390                     395                     400

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

                  405                     410                     415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

              420                     425                     430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

          435                     440                     445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

     450                     455

<210>28

<211>455

<212>PRT

<213>智人

<400>28

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Thr Gly Val Met Ile Thr Phe Gly Gly Val Ile Val Gly His Ser

              100                     105                     110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

          115                     120                     125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser

      130                     135                     140

Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145                     150                     155                     160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

                  165                     170                     175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

              180                     185                     190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln

          195                     200                     205

Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

     210                     215                     220

Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala

225                     230                     235                     240

Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

                   245                     250                     255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

             260                     265                     270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

         275                     280                     285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

     290                     295                     300

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

305                     310                     315                     320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

                  325                     330                     335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

              340                     345                     350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

          355                     360                     365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

     370                     375                     380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385                     390                     395                     400

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

                  405                     410                     415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

             420                     425                     430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

         435                     440                     445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

     450                     455

<210>29

<211>450

<212>PRT

<213>智人

<400>29

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp ThrAla Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Thr Arg Ala Gly Thr Thr Leu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp

              100                     105                     110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

         115                     120                     125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu

     130                     135                     140

Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145                     150                     155                     160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

                    165                     170                     175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

               180                     185                     190

Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn

          195                     200                     205

Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg

      210                     215                     220

Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly

225                     230                     235                     240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

                  245                     250                     255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

              260                     265                     270

Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

          275                     280                     285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg

    290                     295                     300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305                     310                     315                     320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu

                  325                     330                     335

Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

              340                     345                     350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

          355                     360                     365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

     370                     375                     380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met

385                     390                     395                     400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

                  405                     410                     415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

              420                     425                     430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

         435                     440                     445

Gly Lys

     450

<210>30

<211>442

<212>PRT

<213>智人

<400>30

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

 1                  5                     10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

          35                      40                      45

Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

      50                      55                      60

Ser Arg Phe Thr Leu Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                      70                      75                      80

Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                  85                      90                      95

Cys Ile Ala Thr Arg Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

              100                     105                     110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

          115                     120                     125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

     130                     135                     140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145                     150                     155                     160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

                  165                     170                     175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe

              180                     185                     190

Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

          195                     200                     205

Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro

     210                     215                     220

Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

225                     230                     235                     240

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

                  245                     250                     255

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

              260                     265                     270

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

          275                     280                     285

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val

     290                     295                     300

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

305                     310                     315                     320

Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

                  325                     330                     335

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

              340                     345                     350

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

         355                     360                     365

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

     370                     375                     380

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

385                     390                     395                     400

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

                  405                     410                     415

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

              420                     425                     430

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                     440

<210>31

<211>445

<212>PRT

<213>智人

<400>31

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Asp Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

          115                     120                     125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

     130                     135                     140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145                     150                     155                     160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

                  165                     170                     175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

              180                     185                     190

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

          195                     200                     205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

     210                     215                     220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

225                     230                     235                     240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

                  245                     250                     255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

              260                     265                     270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

         275                     280                     285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

     290                     295                     300

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305                     310                     315                     320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

                 325                     330                     335

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

              340                     345                     350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

          355                     360                     365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

     370                     375                     380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

385                     390                     395                     400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

                  405                     410                     415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

             420                     425                     430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

      435                     440                     445

<210>32

<211>445

<212>PRT

<213>智人

<400>32

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Thr Ala Gly Leu Glu Ile Arg Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

          115                     120                     125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

     130                     135                     140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145                     150                     155                     160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

                  165                     170                     175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

              180                     185                     190

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

         195                     200                     205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

      210                     215                     220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

225                     230                     235                     240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

                   245                     250                     255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

              260                     265                     270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

         275                     280                     285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

     290                     295                     300

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305                     310                     315                     320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

                  325                     330                     335

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

              340                     345                     350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

          355                     360                     365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

     370                     375                     380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

385                     390                     395                     400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

                  405                     410                     415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

             420                     425                     430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                     440                     445

<210>33

<211>446

<212>PRT

<213>智人

<400>33

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

 1                5                      10                      15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

              20                      25                      30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

          35                      40                      45

Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

      50                      55                      60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys His Gln Phe

65                      70                      75                      80

Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

                  85                      90                      95

Cys Ala Ser Leu Asp Leu Tyr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

         115                     120                     125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

     130                     135                     140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145                     150                     155                     160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

                  165                     170                     175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

              180                     185                     190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

          195                     200                     205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

     210                     215                     220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225                     230                     235                     240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

                  245                     250                     255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

              260                     265                     270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

          275                     280                     285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

     290                     295                     300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305                     310                     315                     320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

                  325                     330                     335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

              340                     345                     350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

          355                     360                     365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

     370                     375                     380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385                     390                     395                     400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

                  405                     410                     415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

              420                     425                     430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

         435                     440                     445

<210>34

<211>451

<212>PRT

<213>智人

<400>34

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Asp Gln Gly Leu Leu Gly Phe Gly Glu Leu Glu Gly Leu Phe

              100                     105                     110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

          115                     120                     125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

     130                     135                     140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145                     150                     155                     160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

                     165                     170                     175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

              180                     185                     190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys

          195                     200                     205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu

     210                     215                     220

Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala

225                     230                     235                     240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

                  245                     250                     255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

              260                     265                     270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

         275                     280                     285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe

     290                     295                     300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305                     310                     315                     320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile

                  325                     330                     335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

              340                     345                     350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

          355                     360                     365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

    370                     375                     380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385                     390                     395                     400

Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

                  405                     410                     415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

              420                     425                     430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

          435                     440                     445

Pro Gly Lys

     450

<210>35

<211>456

<212>PRT

<213>智人

<400>35

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Thr Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr Gly Ile Val Thr Gly Ser Phe Tyr Tyr

              100                     105                     110

Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

         115                     120                     125

Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys

     130                     135                     140

Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys

145                     150                     155                     160

Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu

                  165                     170                     175

Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu

              180                     185                     190

Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr

          195                     200                     205

Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val

     210                     215                     220

Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro

225                     230                     235                     240

Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

                   245                     250                     255

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

              260                     265                     270

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

          275                     280                     285

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

    290                     295                     300

Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln

305                     310                     315                     320

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

                  325                     330                     335

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro

              340                     345                     350

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

         355                     360                     365

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

     370                     375                     380

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

385                     390                     395                     400

Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

                   405                     410                     415

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

              420                     425                     430

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

         435                     440                     445

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

     450                     455

<210>36

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>36

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe

              20                      25                      30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Asp Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Ser Leu Pro Leu

                   85                      90                      95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>37

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>37

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe

             20                      25                      30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Asp Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Ser Leu Pro Leu

                    85                      90                      95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>38

<211>219

<212>PRT

<213>智人

<400>38

Asp Asn Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

 1                 5                      10                      15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

              20                      25                      30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro

         35                      40                      45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                      70                      75                      80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser

                  85                      90                      95

Ile Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105                     110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

         115                     120                     125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

     130                     135                     140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145                     150                     155                     160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

                  165                     170                     175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

              180                     185                     190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

          195                     200                     205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215

<210>39

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>39

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Phe

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>40

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>40

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                  165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>41

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>41

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                   85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                   165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>42

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>42

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Ile Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                   165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>43

<211>220

<212>PRT

<213>智人

<400>43

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      9                      095

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

         115                     120                     125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

     130                     135                     140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145                     150                     155                     160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

                  165                     170                     175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

              180                     185                     190

Glu Lys His Lys Val TyrAla Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

          195                     200                     205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215                     220

<210>44

<211>220

<212>PRT

<213>智人

<400>44

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                      95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

         115                     120                     125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

     130                     135                     140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145                     150                     155                     160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

                  165                     170                     175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

              180                     185                     190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

         195                     200                     205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215                     220

<210>45

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>45

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                   85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                   165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>46

<211>220

<212>PRT

<213>智人

<400>46

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asp Cys Lys Ser Ser Gln Gly Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                      95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

          115                     120                     125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

     130                     135                     140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145                     150                     155                     160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

                  165                     170                     175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

              180                     185                     190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

         195                     200                     205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215                     220

<210>47

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>47

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asp Pro Phe

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>48

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>48

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp lle Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                   165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>49

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>49

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

         115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                  165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

          195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>50

<211>220

<212>PRT

<213>智人

<400>50

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asp Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                      95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

         115                     120                     125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

    130                     135                     140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145                     150                     155                     160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

                  165                     170                     175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

              180                     185                     190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

         195                     200                     205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215                     220

<210>51

<211>218

<212>PRT

<213>智人

<400>51

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

 1                   5                    10                    15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly

              20                      25                      30

Tyr Leu Ala Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

         35                      40                      45

Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Thr Ala Thr Gly Ile Pro Asp

     50                      55                      60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65                      70                      75                      80

Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly

                  85                      90                      95

Ser Ser Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg

               100                     105                     110

Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln

          115                     120                     125

Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr

     130                     135                     140

Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser

145                     150                     155                     160

Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr

                  165                     170                     175

Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys

              180                     185                     190

His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro

         195                     200                     205

Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215

<210>52

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>52

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe

                   85                      90                      95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>53

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>53

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

      130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                   165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

          195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>54

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>54

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asp Asp Leu Pro Ile

                   85                      90                      95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                   165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

          195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>55

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>55

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                  165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

          195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>56

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>56

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Phe Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

         115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

    130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                   165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

          195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>57

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>57

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Gln Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Gly Pro Phe

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro SerAsp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>58

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>58

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Gly Pro Phe

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                   165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

          195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>59

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>59

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

         35                      40                      45

His Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Pro

                  85                      90                      95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

          195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>60

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>60

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

              20                      25                      30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

          35                      40                      45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                   165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210

<210>61

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>61

Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser His Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile

         35                      40                      45

Ser Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>62

<211>219

<212>PRT

<213>智人

<400>62

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

 1                  5                     10                     15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

              20                      25                      30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

         35                      40                      45

Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile

65                      70                      75                      80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

                  85                      90                      95

Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105                     110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

          115                     120                     125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

     130                     135                     140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145                     150                     155                     160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

                  165                     170                     175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

              180                     185                     190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

         195                     200                     205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215

<210>63

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>63

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

 1                  5                     10                     15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Ser Ser

              20                      25                      30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Asn Tyr Val Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Phe

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>64

<211>220

<212>PRT

<213>智人

<400>64

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Ala Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

              20                      25                      30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Thr Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                      95

Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

              100                     105                     110

Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

          115                     120                     125

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

     130                     135                     140

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

145                     150                     155                     160

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

                  165                     170                     175

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

              180                     185                     190

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

         195                     200                     205

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215                     220

<210>65

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>65

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                  165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

              180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>66

<211>214

<212>PRT

<213>智人

<400>66

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Ile Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Asn Leu Pro Pro

                  85                      90                      95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ser Lys Arg Thr Val Ala Ala

              100                     105                     110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

          115                     120                     125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

     130                     135                     140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145                     150                     155                     160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

                  165                     170                     175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

              180                     185                     190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

         195                     200                     205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>67

<211>213

<212>PRT

<213>智人

<400>67

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

             20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                      95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro

              100                     105                     110

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr

          115                     120                     125

Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys

     130                     135                     140

Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu

145                     150                     155                     160

Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser

                  165                     170                     175

Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala

             180                     185                     190

Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe

         195                     200                     205

Asn Arg Gly Glu Cys

    210

<210>68

<211>222

<212>PRT

<213>智人

<400>68

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

              20                      25                      30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

         35                      40                      45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                      70                      75                      80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

                  85                      90                      95

Thr His Trp Pro Arg Gly Leu Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val

              100                     105                     110

Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro

          115                     120                     125

Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu

     130                     135                     140

Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn

145                     150                     155                     160

Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser

                  165                     170                     175

Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala

              180                     185                     190

Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly

         195                     200                     205

Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

     210                     215                     220

<210>69

<211>219

<212>PRT

<213>智人

<400>69

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

              20                      25                      30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

         35                      40                      45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Asn Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                      70                      75                      80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

                  85                      90                      95

Thr His Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gly Leu Glu Ile Lys

              100                     105                     110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

          115                     120                     125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

     130                     135                     140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145                     150                     155                     160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

                  165                     170                     175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

              180                     185                     190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

         195                     200                     205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

    210                     215

<210>70

<211>125

<212>PRT

<213>智人

<400>70

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr

              20                      25                      30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met

              100                     105                     110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>71

<211>121

<212>PRT

<213>智人

<400>71

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

 1                  5                     10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly

              20                      25                      30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu

         35                      40                      45

Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser

     50                      55                      60

Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe

65                      70                      75                      80

Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

                  85                      90                      95

Cys Ala Ala Gly Ile Ala Ala Thr Gly Thr Leu Phe Asp Cys Trp Gly

              100                     105                     110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

          115                     120

<210>72

<211>126

<212>PRT

<213>智人

<400>72

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Prs Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

              20                      25                      30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Asp Arg Gly Gln Leu Trp Leu Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

              100                     105                     110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>73

<211>119

<212>PRT

<213>智人

<400>73

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

             20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Tys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Ser Ser Ser Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115

<210>74

<211>129

<212>PRT

<213>智人

<400>74

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Asn Ala

             20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Asn Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Gly Gly Ser Leu Leu Trp Thr Gly Pro Asn Tyr Tyr

             100                     105                     110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

         115                     120                     125

Ser

<210>75

<211>126

<212>PRT

<213>智人

<400>75

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Val Trp Tyr Tyr Gly

              100                     105                     110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>76

<211>129

<212>PRT

<213>智人

<400>76

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Trp Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Asp Leu Arg Ile Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Tyr Tyr

             100                     105                     110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

          115                     120                     125

Ser

<210>77

<211>120

<212>PRT

<213>智人

<400>77

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

          115                     120

<210>78

<211>126

<212>PRT

<213>智人

<400>78

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                   85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Val Trp Tyr Tyr Gly

              100                     105                     110

Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>79

<211>128

<212>PRT

<213>智人

<400>79

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Ala Thr Val Val Thr Pro Gly Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

          115                     120                     125

<210>80

<211>120

<212>PRT

<213>智人

<400>80

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                     40                      45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>81

<211>120

<212>PRT

<213>智人

<400>81

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

              20                      25                      30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Asp Ser Asn Trp Tyr His Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>82

<211>120

<212>PRT

<213>智人

<400>82

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

              20                      25                      30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Asp Ser Asn Trp Tyr His Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>83

<211>128

<212>PRT    

<213>智人

<400>83

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Asp Gly Ala Thr Val Val Thr Pro Gly Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Tyr Gly Thr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>84

<211>127

<212>PRT

<213>智人

<400>84

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Gly Pro Tyr Ser Asp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>85

<211>120

<212>PRT

<213>智人

<400>85

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                      45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Arg Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                     105                     110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>86

<211>117

<212>PRT

<213>智人

<400>86

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

        35                      40                      45

Ser Gly Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys

     50                      55                      60

Gly Arg Phe Asn Ile Ser Arg Glu Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

65                      70                      75                      80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Gly Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                  85                      90                      95

Arg Glu Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

              100                     105                     110

Val Thr Val Ser Ser

          115

<210>87

<211>119

<212>PRT

<213>智人

<400>87

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala His Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115

<210>88

<211>127

<212>PRT

<213>智人

<400>88

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Glu Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Gly Pro Tyr Ser Asn Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr

              100                     105                     110

Gly Val Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120                     125

<210>89

<211>130

<212>PRT

<213>智人

<400>89

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asn Ala

              20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65                      70                      75                      80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                  85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr His Ile Leu Thr Gly Ser Phe Tyr Tyr

              100                     105                     110

Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

          115                     120                     125

Ser Ser

     130

<210>90

<211>119

<212>PRT

<213>智人

<400>90

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Ser Ser Ser Ser Asn Phe Tyr Asp Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115

<210>91

<211>117

<212>PRT

<213>智人

<400>91

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

 1                  5                     10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

         35                      40                      45

Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

     50                      55                      60

Ser Arg Ile Ile Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                      70                      75                      80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                   85                      90                      95

Arg Asp Arg Val Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr

             100                     105                     110

Val Thr Val Ser Ser

         115

<210>92

<211>121

<212>PRT

<213>智人

<400>92

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Arg Glu Gly Asp Tyr Ser Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly

             100                     105                     110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>93

<211>129

<212>PRT

<213>智人

<400>93

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Val Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Thr Gly Val Met Ile Thr Phe Gly Gly Val Ile Val Gly His Ser

              100                     105                     110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

          115                      120                      125

Ser

<210>94

<211>129

<212>PRT

<213>智人

<400>94

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Thr Gly Val Met Ile Thr Phe Gly Gly Val Ile Val Gly His Ser

              100                     105                     110

Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser

         115                     120                     125

Ser

<210>95

<211>124

<212>PRT

<213>智人

<400>95

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Thr Arg Ala Gly Thr Thr Leu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp

             100                     105                     110

Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>96

<211>116

<212>PRT

<213>智人

<400>96

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

 1                  5                     10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr

              20                      25                      30

Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

         35                      40                      45

Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

     50                      55                      60

Ser Arg Phe Thr Leu Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65                      70                      75                      80

Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

                  85                      90                      95

Cys Ile Ala Thr Arg Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

              100                     105                     110

Thr Val Ser Ser

          115

<210>97

<211>119

<212>PRT

<213>智人

<400>97

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Ser Tyr

              20                      25                      30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                      45

Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

     50                      55                      60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65                      70                      75                      80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Asp Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly

             100                     105                     110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

          115

<210>98

<211>119

<212>PRT

<213>智人

<400>98

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Glu Leu

              20                      25                      30

Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

         35                      40                      45

Gly Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                      60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65                      70                      75                      80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                  85                      90                      95

Ala Thr Ala Gly Leu Glu Ile Arg Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly

              100                     105                     110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

          115

<210>99

<211>120

<212>PRT

<213>智人

<400>99

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

 1                  5                    10                     15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly

             20                      25                       30

Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu

         35                      40                      45

Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser

     50                        55                     60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys His Gln Phe

65                    70                        75                     80

Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ser Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr

                  85                      90                     95

Cys Ala Ser Leu Asp Leu Tyr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

              100                    105                    110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

         115                     120

<210>100

<211>125

<212>PRT

<213>智人

<400>100

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

 1                  5                     10                     15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Ser Tyr

               20                     25                      30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

          35                      40                     45

Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

     50                      55                     60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65                     70                      75                     80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

                 85                      90                      95

Ala Arg Asp Gln Gly Leu Leu Gly Phe Gly Glu Leu Glu Gly Leu Phe

              100                   105                    110

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

         115                    120                   125

<210>101

<211>130

<212>PRT

<213>智人

<400>101

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

 1                  5                     10                     15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala

             20                      25                      30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

         35                      40                     45

Gly Arg Ile Lys Thr Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala

     50                      55                      60

Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Thr

65                     70                       75                    80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

                 85                      90                      95

Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Tyr Gly Ile Val Thr Gly Ser Phe Tyr Tyr

              100                     105                     110

Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val

          115                     120                    125

Ser Ser

     130

<210>102

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>102

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                      15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe

              20                      25                      30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Asp Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                     80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Ser Leu Pro Leu

                    85                      90                     95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>103

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>103

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe

              20                      25                      30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                     40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Asp Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                       75                       80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Val Ser Leu Pro Leu

                   85                      90                     95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>104

<211>112

<212>PRT

<213>智人

<400>104

Asp Asn Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly

 1                 5                     10                      15

Gln ProAla Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

             20                        25                     30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Pro

         35                     40                      45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                     70                     75                    80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ser

                   85                      90                     95

Ile Gln Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

               100                    105                     110

<210>105

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>105

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ile Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                       60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                       75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Phe

                    85                     90                     95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>106

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>106

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Thr Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                    85                     90                     95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

              100                     105

<210>107

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>107

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                   85                      90                    95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>108

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>108

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

               20                      25                     30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Ile Thr

                    85                      90                    95

Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

              100                     105

<210>109

<211>113

<212>PRT

<213>智人

<400>109

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                      10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                     45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                   95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys

<210>110

<211>113

<212>PRT

<213>智人

<400>110

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                      10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                     45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                     95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys

<210>111

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>111

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                   85                      90                     95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>112

<211>113

<212>PRT

<213>智人

<400>112

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                      10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asp Cys Lys Ser Ser Gln Gly Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                     40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                     90                     95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

               100                    105                     110

Lys

<210>113

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>113

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr

              20                      25                       30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

         35                     40                      45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Asp Pro Phe

                  85                      90                     95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

              100                     105

<210>114

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>114

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                    85                      90                    95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>115

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>115

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                     60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                    85                      90                    95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>116

<211>113

<212>PRT

<213>智人

<400>116

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                      10                     15

Glu Arg Ala Thr Ile Asp Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser

              20                      25                      30

Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                     45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                      70                      75                      80

Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                     95

Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile

              100                     105                     110

Lys

<210>117

<211>111

<212>PRT

<213>智人

<400>117

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

 1                  5                      10                      15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly

              20                      25                      30

Tyr Leu Ala Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro

         35                      40                     45

Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Thr Ala Thr Gly Ile Pro Asp

     50                      55                      60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser

65                      70                      75                      80

Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly

                  85                      90                     95

Ser Ser Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

               100                     105                  110

<210>118

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>118

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                     40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe

                    85                      90                     95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

              100                     105

<210>119

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>119

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                  85                      90                     95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>120

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>120

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asp Asp Leu Pro Ile

                    85                      90                     95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

              100                     105

<210>121

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>121

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                     45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                    85                      90                     95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>122

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>122

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Phe Ser Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu

                   85                      90                     95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>123

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>123

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Gln Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Gly Pro Phe

                   85                     90                      95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

              100                     105

<210>124

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>124

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                      15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Gly Pro Phe

                   85                     90                     95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

              100                     105

<210>125

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>125

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile

         35                      40                     45

His Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                     80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Pro

                  85                      90                      95

Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

              100                     105

<210>126

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>126

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                      15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp

              20                      25                      30

Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile

         35                     40                      45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                      55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                     80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile

                   85                     90                      95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys

              100                    105

<210>127

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>127

Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                   5                      10                      15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser His Asp Ile Ser Asn Tyr

             20                       25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile

         35                      40                      45

Ser Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                     80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu

                    85                      90                    95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>128

<211>112

<212>PRT

<213>智人

<400>128

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly

 1                  5                      10                     15

Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser

              20                       25                      30

Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

         35                     40                      45

Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Ile Arg Ala Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile

65                     70                     75                     80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala

                  85                   90                        95

Leu Gln Thr Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105                    110

<210>129

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>129

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys

 1                  5                     10                      15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Ser Ser

              20                      25                       30

Leu His Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile

          35                     40                     45

Asn Tyr Val Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

    50                       55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala

65                      70                      75                     80

Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Phe

                  85                       90                     95

Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys

              100                     105

<210>130

<211>113

<212>PRT

<213>智人

<400>130

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Ala Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser

              20                      25                       30

Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln

         35                      40                      45

Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val

     50                      55                      60

Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr

65                     70                      75                     80

Ile Ser Thr Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln

                    85                      90                    95

Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile

              100                     105                     110

Lys

<210>131

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>131

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                     10                      15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr

              20                      25                      30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                      40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                     80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Leu Thr

                    85                      90                     95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>132

<211>107

<212>PRT

<213>智人

<400>132

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                    15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

             20                       25                       30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                     40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Ile Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                      80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Cyr Cys Gln Gln Phe Asp Asn Leu Pro Pro

                    85                     90                     95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ser Lys

              100                    105

<210>133

<211>106

<212>PRT

<213>智人

<400>133

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

 1                  5                      10                     15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

              20                       25                     30

Leu Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

         35                     40                      45

Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

     50                     55                      60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65                      70                      75                     80

Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

                   85                      90                     95

Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

              100                     105

<210>134

<211>115

<212>PRT

<213>智人

<400>134

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

 1                  5                     10                     15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

              20                       25                       30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

         35                     40                     45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro

     50                     55                       60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                      70                    75                     80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

                  85                       90                     95

Thr His Trp Pro Arg Gly Leu Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val

              100                    105                     110

Asp Ile Lys

          115

<210>135

<211>112

<212>PRT

<213>智人

<400>135

Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly

 1                  5                     10                      15

Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser

              20                       25                       30

Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser

         35                     40                     45

Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro

     50                      55                      60

Asp Arg Phe Asn Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65                     70                     75                     80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly

                   85                     90                     95

Thr His Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gly Leu Glu Ile Lys

               100                     105                    110

<210>136

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>136

Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser

 1                  5

<210>137

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>137

Asn Ala Trp Met Ser

 1                  5

<210>138

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>138

Thr Ala Trp Met Ser

 1                  5

<210>139

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>139

Gly Tyr Tyr Met His

 1                  5

<210>140

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>140

Ala Tyr Tyr Met His

 1                  5

<210>141

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>141

Ser Tyr Asp Met His

 1                  5

<210>142

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>142

Glu Leu Ser Met His

 1                  5

<210>143

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>143

Ser Tyr Gly Met His

 1                  5

<210>144

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>144

Ser Tyr Tyr Trp Ser

 1                  5

<210>145

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>145

Asn Tyr Tyr Trp Ser

 1                  5

<210>146

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>146

Gly Tyr Tyr Ile His

 1                  5

<210>147

<211>5

<212>PRT

<213>智人

<400>147

Ser Tyr Gly Ile Ser

 1                   5

<210>148

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>148

Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1                    5                     10                      15

<210>149

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>149

Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1                    5                     10                      15

<210>150

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>150

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

 1                   5                      10                     15

Val Lys Gly

<210>151

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>151

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Asn Ala Ala Pro

 1                   5                      10                     15

Val Lys Gly

<210>152

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>152

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala Pro

 1                   5                      10                     15

Val Lys Gly

<210>153

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>153

Arg Ile Lys Thr Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

 1                   5                    10                       15

Val Lys Gly

<210>154

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>154

Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Trp Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro

 1                   5                      10                      15

Val Lys Gly

<210>155

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>155

Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

 1                   5                      10                      15

Gly

<210>156

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>156

Gly Ile Gly Thr Ala Gly Asp Thr Tyr Tyr Pro Gly Ser Val Lys Gly

 1                   5                      10                      15

<210>157

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>157

Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

 1                  5                     10                       15

Gly

<210>158

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>158

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

 1                   5                      10                      15

Gly

<210>159

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>159

Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1                   5                      10                      15

<210>160

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>160

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

 1                   5                      10                      15

Gly

<210>161

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>161

Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser

 1                   5                      10                     15

<210>162

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>162

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

 1                   5                      10                     15

Gly

<210>163

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>163

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln

 1                   5                      10                     15

Gly

<210>164

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>164

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

 1                   5                      10                     15

Gly

<210>165

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>165

Gly Ile Ala Ala Thr Gly Thr Leu Phe Asp Cys

 1                   5                    10

<210>166

<211>15

<212>PRT

<213>智人

<400>166

Glu Tyr Tyr Gly Ser Gly Gly Val Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Val

 1                  5                       10                     15

<210>167

<211>18

<212>PRT

<213>智人

<400>167

Gly Gly Ser Leu Leu Trp Thr Gly Pro Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

 1                  5                     10                      15

Asp Val

<210>168

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>168

Asp Ser Asn Trp Tyr His Asn Trp Phe Asp Pro

 1                  5                     10

<210>169

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>169

Gly Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp Leu Gly Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

 1                  5                     10                     15

<210>170

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>170

Glu Gly Pro Tyr Ser Asp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val

 1                  5                       10                     15

<210>171

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<400>171

Leu Asp Leu Tyr Gly Asp Tyr Phe Asp Tyr

 1                 5                      10

<210>172

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>172

Glu Gly Ser Trp Tyr Gly Phe Asp Tyr

 1                  5

<210>173

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>173

Glu Tyr Tyr His Ile Leu Thr Gly Ser Phe Tyr Tyr Ser Tyr Tyr Gly

 1                   5                      10                      15

Met Asp Val

<210>174

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<400>174

Glu Tyr Tyr Gly Ile Val Thr Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly

 1                   5                      10                     15

Met Asp Val

<210>175

<211>15

<212>PRT

<213>智人

<400>175

Arg Ala Gly Thr Thr Leu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val

 1                  5                      10                    15

<210>176

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<400>176

Ala Gly Leu Glu Ile Arg Trp Phe Asp Pro

 1                  5                     10

<210>177

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<400>177

Ser Ser Gly Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val

 1                  5                     10

<210>178

<211>8

<212>PRT

<213>智人

<400>178

Ile Ala Thr Arg Pro Phe Asp Tyr

 1                   5

<210>179

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>179

Asp Arg Val Phe Tyr Gly Met Asp Val

 1                  5

<210>180

<211>12

<212>PRT

<213>智人

<400>180

Glu Gly Asp Tyr Ser Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val

 1                  5                     10

<210>181

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>181

Asp Arg Gly Gln Leu Trp Leu Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp

 1                5                       10                     15

Val

<210>182

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<400>182

Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr Asp Met Asp Val

 1                  5                     10

<210>183

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<400>183

Ser Ser Ser Asn Phe Tyr Asp Met Asp Val

 1                  5                     10

<210>184

<211>18

<212>PRT

<213>智人

<400>184

Asp Leu Arg Ile Thr Gly Thr Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

 1                  5                      10                     15

Asp Val

<210>185

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>185

Asp Gln Gly Leu Leu Gly Phe Gly Glu Leu Glu Gly Leu Phe Asp Tyr

 1                  5                   10                     15

<210>186

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>186

Glu Ser Trp Phe Gly Glu Val Phe Phe Asp Tyr

 1              5                         10

<210>187

<211>20

<212>PRT

<213>智人

<400>187

Gly Val Met Ile Thr Phe Gly Gly Val Ile Val Gly His Ser Tyr Tyr

 1                   5                      10                     15

Gly Met Asp Val

             20

<210>188

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>188

Glu Gly Pro Tyr Ser Asn Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Val Asp Val

 1                  5                      10                      15

<210>189

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>189

Asp Gly Ala Thr Val Val Thr Pro Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asp

 1                  5                      10                      15

Val

<210>190

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<400>190

Ser Ser Trp Ser Tyr Tyr Gly Met Asp Val

 1                   5                    10

<210>191

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>191

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn

 1                  5                      10                     15

<210>192

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>192

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asp Tyr Leu Asn

 1                  5                       10

<210>193

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>193

Lys Ser SerGln Ser Val Leu Asp Ser Ser Asp Asn Lys Asn Tyr Leu

 1                  5                     10                    15

Ala

<210>194

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>194

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Asp Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu

 1                  5                      10                     15

Ala

<210>195

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>195

Lys Ser Ser Gln Gly Val Leu Asp Ser Ser Asn Asn Lys Asn Phe Leu

 1                  5                      10                    15

Ala

<210>196

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>196

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Tyr Leu Asn

 1                  5                       10

<210>197

<211>15

<212>PRT

<213>智人

<400>197

Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Tyr

 1                   5                    10                     15

<210>198

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>198

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

 1                  5                     10

<210>199

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>199

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Asn

 1                  5                     10

<210>200

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>200

Gln Ala Ser His Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

 1                  5                     10

<210>201

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>201

Gln Ala Ser Gln Asn Ile Ser Asn Phe Leu Asp

 1                  5                     10

<210>202

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>202

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe Leu Asp

 1                  5                     10

<210>203

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>203

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Phe Leu Asn

 1                  5                     10

<210>204

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<400>204

Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu

 1                  5                       10                    15

Ala

<210>205

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>205

Arg Ala Ser Gln Gly Phe Ser Asn Tyr Leu Ala

 1                  5                     10

<210>206

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>206

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Asn Tyr Leu Ala

 1                  5                     10

<210>207

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<400>207

Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp

 1                  5                     10                      15

<210>208

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>208

Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Ser Ser Leu His

 1                  5                       10

<210>209

<211>15

<212>PRT

<213>智人

<400>209

Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Gly Tyr Leu Ala Tyr Leu Ala

 1                  5                       10                   15

<210>210

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<400>210

Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp Leu Asp

 1                  5                     10

<210>211

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>211

Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser

 1                  5

<210>212

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>212

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

 1                  5

<210>213

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>213

Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser

 1                  5

<210>214

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>214

Trp Ala Ser Asn Arg Glu Ser

 1                  5

<210>215

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>215

Glu Ala Ser Asn Arg Phe Ser

 1                  5

<210>216

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>216

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr

 1                  5

<210>217

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>217

Asp Thr Ser Asn Leu Glu Pro

 1                  5

<210>218

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>218

Asp Ala Ser Asp Leu Asp Pro

 1                  5

<210>219

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>219

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Ile

 1                  5

<210>220

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>220

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

 1                  5

<210>221

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>221

Val Ala Ser Thr Leu Gln Ser

 1                  5

<210>222

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>222

Tyr Val Ser Gln Ser Phe Ser

 1                   5

<210>223

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>223

Gly Ala Ser Ser Thr Ala Thr

 1                  5

<210>224

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<400>224

Leu Gly SerIle Arg Ala Ser

 1                  5

<210>225

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>225

Met Gln Gly Thr His Trp Pro Ile Thr

 1                  5

<210>226

<211>12

<212>PRT

<213>智人

<400>226

Met Gln Gly Thr His Trp Pro Arg Gly Leu Phe Thr

 1                  5                    10

<210>227

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>227

Gln Gln Thr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr

 1                  5

<210>228

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>228

Gln Gln Tyr Tyr Ser Asp Pro Phe Thr

 1                  5

<210>229

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>229

Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Pro Ser

 1                   5

<210>230

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>230

Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Leu Thr

 1                  5

<210>231

<211>8

<212>PRT

<213>智人

<400>231

Gln Gln TyrAsp Asn Leu Ile Thr

 1                 5

<210>232

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>232

Gln Arg Tyr Asp Asp Leu Pro Ile Thr

 1                  5

<210>233

<211>8

<212>PRT

<213>智人

<400>233

Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Leu Thr

 1                  5

<210>234

<211>8

<212>PRT

<213>智人

<400>234

Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Leu Thr

 1                  5

<210>235

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>235

Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu Thr

 1                  5

<210>236

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>236

Gln Gln Tyr Val Ser Leu Pro Leu Thr

 1                  5

<210>237

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>237

Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Pro Phe Thr

 1                  5

<210>238

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>238

Gln Gln Phe Asp Asn Leu Pro Pro Thr

 1                  5

<210>239

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>239

Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Pro Thr

 1                  5

<210>240

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>240

Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Phe Thr

 1                  5

<210>241

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>241

Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Leu Thr

 1                  5

<210>242

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>242

Gln Lys Tyr Asn Ser Gly Pro Phe Thr

 1                  5

<210>243

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>243

Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Arg Thr

 1                  5

<210>244

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>244

His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Phe Thr

 1                   5

<210>245

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>245

Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Ile Thr

 1                  5

<210>246

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<400>246

Leu Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile Thr

 1                  5

<210>247

<211>981

<212>DNA

<213>智人

<400>247

gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcgccct gctccaggag cacctccgag 60

agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120

tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg cacaccttcc cagctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcaacttcgg cacccagacc 240

tacacctgca acgtagatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagac agttgagcgc 300

aaatgttgtg tcgagtgccc accgtgccca gcaccacctg tggcaggacc gtcagtcttc 360

ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 420

gtggtggtgg acgtgagcca cgaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggacggc 480

gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagcca cgggaggagc agttcaacag cacgttccgt 540

gtggtcagcg tcctcaccgt tgtgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 600

aaggtctcca acaaaggcct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa aaccaaaggg 660

cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatccc gggaggagat gaccaagaac 720

caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 780

gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacac ctcccatgct ggactccgac 840

ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 900

gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 960

tccctgtctc cgggtaaatg a                                           981

<210>248

<211>324

<212>DNA

<213>智人

<400>248

cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttag                                        324

<210>249

<211>375

<212>DNA

<213>智人

<400>249

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc gcctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180

gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240

atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagaggtgga 300

tatagtggct acgatttggg ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360

gtcaccgtct cctca                                                  375

<210>250

<211>363

<212>DNA

<213>智人

<400>250

caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60

acctgcactg tctctggtgg ctccgtcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgg 120

cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggtatatct attacagtgg gagcaccaac 180

tacaacccct ccctcaagag tcgagtcacc atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc 240

tccctgaagc tgagctctgt gaccgctgcg gacacggccg tgtattactg tgcggccggt 300

atagcagcca ctggtaccct ctttgactgc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360

tca                                                               363

<210>251

<211>378

<212>DNA

<213>智人

<400>251

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tacactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180

gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240

atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatcga 300

gggcagctat ggttatggta ctactactac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctca                                               378

<210>252

<211>357

<212>DNA

<213>智人

<400>252

caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120

ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180

gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240

ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc cagcagcagc 300

tggtcctact acggtatgga cgtctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctca    357

<210>253

<211>387

<212>DNA

<213>智人

<400>253

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactgtcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180

gacaacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

ggagggtcat tactatggac cgggcccaac tactactact acggtatgga cgtctggggc 360

caagggacca cggtcaccgt ctcctca                                     387

<210>254

<211>378

<212>DNA

<213>智人

<400>254

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gagtactatg gttcgggggg ggtttggtac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctca                                               378

<210>255

<211>387

<212>DNA

<213>智人

<400>255

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg ttggacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gatctccgta taactggaac tacctattac tactactact acggtatgga cgtctggggc 360

caagggacca cggtcaccgt ctcctca                                     387

<210>256

<211>360

<212>DNA

<213>智人

<400>256

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagtcg 300

tggttcgggg aggtattctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210>257

<211>378

<212>DNA

<213>智人

<400>257

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gagtactatg gttcgggggg ggtttggtac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360

acggtcaccg tctcctca                                               378

<210>258

<211>384

<212>DNA

<213>智人

<400>258

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gatggggcta cggtggtaac tccggggtac tactactacg gtacggacgt ctggggccaa 360

gggaccacgg tcaccgtctc ctca                                        384

<210>259

<211>360

<212>DNA

<213>智人

<400>259

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagtcg 300

tggttcgggg aggtattttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210>260

<211>360

<212>DNA

<213>智人

<400>260

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180

gctcagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240

atggagctga gcagactgag atctgacgac acggcctttt attactgtgc gagagacagc 300

aactggtacc acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210>261

<211>360

<212>DNA

<213>智人

<400>261

caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgaatg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180

gctcagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240

atggagctga gcagactgag atctgacgac acggcctttt attactgtgc gagagacagc 300

aactggtacc acaactggtt cgacccctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210>262

<211>384

<212>DNA

<213>智人

<400>262

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gatggggcta cggtggtaac tccggggtac tactactacg gtacggacgt ctggggccaa 360

gggaccacgg tcaccgtctc ctca                                        384

<210>263

<211>381

<212>DNA

<213>智人

<400>263

gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120

ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacagca 180

gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240

ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300

gaaggtccct acagtgacta cgggtactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360

accacggtca ccgtctcctc a                                           381

<210>264

<211>360

<212>DNA

<213>智人

<400>264

caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60

tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120

cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcgctt acaatggtaa cacaaactat 180

gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240

atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagtcg 300

tggttcgggg aggtattctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360

<210>265

<211>351

<212>DNA

<213>智人

<400>265

gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60

tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctacgaca tgcactgggt ccgccaagct 120

acaggaaaag gtctggagtg ggtctcaggt attggtactg ctggtgacac atactatcca 180

ggctccgtga agggccgatt caacatctcc agagaaaatg ccaagaactc cttgtatctt 240

caaatgaaca gcctgagagc cggggacacg gctgtgtatt actgtgcaag agagggcagc 300

tggtacggct ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc a          351

<210>266

<211>357

<212>DNA

<213>智人

<400>266

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<213>智人

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<213>智人

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<213>智人

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<213>智人

<400>296

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120

ggaaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180

aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatattg caacatatta ctgtcaacgg tatgatgatc tcccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagattaa a                                           321

<210>297

<211>318

<212>DNA

<213>智人

<400>297

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagagacca 120

gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180

aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tgctcacttt cggcggaggg 300

accaaggtgg agatcaaa                                               318

<210>298

<211>321

<212>DNA

<213>智人

<400>298

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcgagtca gggctttagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagttc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcagtcagg ggtcccatct 180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg ccccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a                                           321

<210>299

<211>321

<212>DNA

<213>智人

<400>299

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcgagtca gggcattaac aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120

gggaaagttc ctcagctcct gatctatgtt gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180

cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataacagtg gcccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa a                                           321

<210>300

<211>321

<212>DNA

<213>智人

<400>300

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aggtatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaacctcct gatccatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240

gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacatta cccctcccag ttttggccag 300

gggaccaagc tggagatcaa a                                           321

<210>301

<211>321

<212>DNA

<213>智人

<400>301

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag actggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatct 180

aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcaacag cctgcagcct 240

gaagattttg caacttatta ctgtctacag tataatagtt acccgatcac cttcggccaa 300

gggacacgac tggagattaa a                                           321

<210>302

<211>321

<212>DNA

<213>智人

<400>302

gacatccaga tgatccagtc tccttcctcc ctgtctgcat ctgtcggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggcgagtca cgacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120

gggaaagccc ctaagttcct gatctccgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180

aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tcccgctcac tttcggcgga 300

gggaccaagg tggagatcaa a                                           321

<210>303

<211>336

<212>DNA

<213>智人

<400>303

gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60

atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120

tacctgcaga agccagggca gtcaccacag ttcctgatct atttgggttc tattcgggcc 180

tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttgc actgacaatc 240

agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300

cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa                           336

<210>304

<211>321

<212>DNA

<213>智人

<400>304

gaaattgtgc tgactcagtc tccagacttt cagtctgtga ctccaaagga gaaagtcacc 60

atcacctgcc gggccagtca gtacattggt agtagcttac actggtacca gcagacacca 120

gatcagtctc caaagctcct catcaactat gtttcccagt ccttctcagg ggtcccctcg 180

aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca ccatcaatag cctggaagct 240

gaagatgctg caacgtatta ctgtcatcag agtagtagtt taccattcac tttcggccct 300

gggaccaaag tggatatcaa a                                           321

<210>305

<211>339

<212>DNA

<213>智人

<400>305

gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcgc gagggccacc 60

atctcctgca agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120

tggtaccagc agaaaccagg ccagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180

gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240

atcagcaccc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatactact 300

cctccgacgt tcggccaagg gaccaaggtg gaaatcaaa                        339

<210>306

<211>318

<212>DNA

<213>智人

<400>306

gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60

atcacttgcc aggcgagtca ggacattaac aactatttaa attggtatca acagaaacca 120

gggaaagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180

aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240

gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatgatc tgctcacttt cggcggaggg 300

accaaggtgg agatcaaa                                               318

<210>307

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Phe或Leu

<400>307

Gly Tyr Thr Xaa Thr Ser Tyr Gly Ile Ser

 1                  5                      10

<210>308

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>9

<223>Xaa＝Thr或Pro

<220>

<221>VARIANT

<222>15

<223>Xaa＝Leu或Phe

<400>308

Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Xaa Asn Tyr Ala Gln Lys Xaa Gln

 1                   5                     10                     15

Gly

<210>309

<211>16

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>1

<223>Xaa＝Glu或Asp

<220>

<221>VARIANT

<222>2

<223>Xaa＝Ser或Gln

<220>

<221>VARIANT

<222>3

<223>Xaa＝Gly或无

<220>

<221>VARIANT

<222>4，5

<223>Xaa＝Leu或无

<220>

<221>VARIANT

<222>6

<223>Xaa＝Trp或Gly

<220>

<221>VARIANT

<222>10

<223>Xaa＝Val或Leu

<220>

<221>VARIANT

<222>(11)...(11)

<223>Xaa＝Glu或无

<220>

<221>VARIANT

<222>(12)...(12)

<223>Xaa＝Gly或无

<220>

<221>VARIANT

<222>(13)...(13)

<223>Xaa＝Phe或Leu

<400>309

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gly Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Asp Tyr

 1                5                    10                    15

<210>310

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Gln或Ser

<220>

<221>VARIANT

<222>8

<223>Xaa＝Asp或Tyr

<220>

<221>VARIANT

<222>11

<223>Xaa＝Asn或Asp

<220>

<221>VARIANT

<222>15

<223>Xaa＝Phe或Tyr

<400>310

Lys Ser Ser Xaa Gly Val Leu Xaa Ser Ser Xaa Asn Lys Asn Xaa Leu

 1                  5                     10                     15

Ala

<210>311

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Asn或Thr

<400>311

Trp Ala Ser Xaa Arg Glu Ser

 1                  5

<210>312

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Ser或Thr

<220>

<221>VARIANT

<222>6

<223>Xaa＝Asp或Thr

<220>

<221>VARIANT

<222>8

<223>Xaa＝Phe或Pro

<400>312

Gln Gln Tyr Tyr Xaa Xaa Pro Xaa Thr

 1                  5

<210>313

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Phe或Val

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Ser或Asn

<220>

<221>VARIANT

<222>6

<223>Xaa＝Asn或Thr

<400>313

Gly Phe Thr Xaa Xaa Xaa Ala Trp Met Ser

 1                 5                      10

<210>314

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Ser或Thr

<220>

<221>VARIANT

<222>9

<223>Xaa＝Gly或Trp

<220>

<221>VARIANT

<222>11

<223>Xaa＝Thr或Ala

<220>

<221>VARIANT

<222>13

<223>Xaa＝Tyr或Asn

<400>314

Arg Ile Lys Xaa Lys Thr Asp Gly Xaa Thr Xaa Asp Xaa Ala Ala Pro

 1                  5                    10                      15

Val Lys Gly

<210>315

<211>19

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>1

<223>Xaa＝Glu、Asp或Gly

<220>

<221>VARIANT

<222>2

<223>Xaa＝Tyr、Leu或无

<220>

<221>VARIANT

<222>3

<223>Xaa＝Tyr、Arg或Gly

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝His、Gly、Ser或无

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Ile、Ala、Leu或无

<220>

<221>VARIANT

<222>6

<223>Xaa＝Leu、Val、Tyr、Pro或无

<220>

<221>VARIANT

<222>(7)...(7)

<223>Xaa＝Thr、Val、Tyr、Gly、Trp或无

<220>

<221>VARIANT

<222>(8)...(8)

<223>Xaa＝Gly、Val、Ser或Thr

<220>

<221>VARIANT

<222>(9)...(9)

<223>Xaa＝Ser、Thr、Asp、Asn或Gly

<220>

<221>VARIANT

<222>(10)...(10)

<223>Xaa＝Gly、Phe、Pro或Tyr

<220>

<221>VARIANT

<222>(11)...(11)

<223>Xaa＝Gly、Tyr或Asn

<220>

<221>VARIANT

<222>(12)...(12)

<223>Xaa＝Val或Tyr

<220>

<221>VARIANT

<222>(13)...(13)

<223>Xaa＝Trp、Ser或Tyr

<220>

<221>VARIANT

<222>(17)...(17)

<223>Xaa＝Met、Thr或Val

<400>315

Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Gly

 1                5                   10                     15

Xaa Asp Val

<210>316

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>7

<223>Xaa＝Ser或Asn

<400>316

Gln Ala Ser Gln Asp Ile Xaa Asn Tyr Leu Asn

 1                  5                     10

<210>317

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>2

<223>Xaa＝Ala或Thr

<220>

<221>VARIANT

<222>7

<223>Xaa＝Thr或Pro

<400>317

Asp Xaa Ser Asn Leu Glu Xaa

 1                 5

<210>318

<211>8

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Asn或Asp

<220>

<221>VARIANT

<222>7

<223>Xaa＝Leu或Ile

<400>318

Gln Gln Tyr Asp Xaa Leu Xaa Thr

 1              5

<210>319

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Ser或Ile

<400>319

Gly Phe Thr Phe Xaa Ser Tyr Gly Met His

 1                 5                      10

<210>320

<211>17

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>9

<223>Xaa＝Glu或Lys

<400>320

Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Xaa Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

 1                   5                      10                     15

Gly

<210>321

<211>10

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>3

<223>Xaa＝Gly、Ser或Trp

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Asn、Asp或Ser

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Tyr或Phe

<220>

<221>VARIANT

<222>7

<223>Xaa＝Asp或Gly

<400>321

Ser Ser Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Met Asp Val

 1                 5                     10

<210>322

<211>11

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>4

<223>Xaa＝Gln或His

<220>

<221>VARLANT

<222>7

<223>Xaa＝Ser或Asn

<220>

<221>VARIANT

<222>9

<223>Xaa＝Phe或Tyr

<400>322

Gln Ala Ser Xaa Asp Ile Xaa Asn Xaa Leu Asn

 1                  5                    10

<210>323

<211>7

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>7

<223>Xaa＝Thr或Ile

<400>323

Asp Ala Ser Asn Leu Glu Xaa

 1                 5

<210>324

<211>9

<212>PRT

<213>智人

<220>

<221>VARIANT

<222>2

<223>Xaa＝Gln或Arg

<220>

<221>VARIANT

<222>5

<223>Xaa＝Asn或Asp

<220>

<221>VARIANT

<222>6

<223>Xaa＝Leu或Phe

<220>

<221>VARIANT

<222>8

<223>Xaa＝Phe、Leu或Ile

<400>324

Gln Xaa Tyr Asp Xaa Xaa Pro Xaa Thr

 1              5

<210>325

<211>12

<212>DNA

<213>智人

<400>325

gggaaaggga aa                                          12

<210>326

<211>203

<212>PRT

<213>智人

<400>326

Ile Pro Val Ile Glu Pro Ser Val Pro Glu Leu Val Val Lys Pro Gly

  1                   5                      10                     15

Ala Thr Val Thr Leu Arg Cys Val Gly Asn Gly Ser Val Glu Trp Asp

              20                     25                      30

Gly Pro Pro Ser Pro His Trp Thr Leu Tyr Ser Asp Gly Ser Ser Ser

         35                      40                      45

Ile Leu Ser Thr Asn Asn Ala Thr Phe Gln Asn Thr Gly Thr Tyr Arg

     50                      55                      60

Cys Thr Glu Pro Gly Asp Pro Leu Gly Gly Ser Ala Ala Ile His Leu

 65                   70                      75                      80

Tyr Val Lys Asp Pro Ala Arg Pro Trp Asn Val Leu Ala Gln Glu Val

                   85                      90                     95

Val Val Phe Glu Asp Gln Asp Ala Leu Leu Pro Cys Leu Leu Thr Asp

              100                    105                    110

Pro Val Leu Glu Ala Gly Val Ser Leu Val Arg Val Arg Gly Arg Pro

         115                     120                     125

Leu Met Arg His Thr Asn Tyr Ser Phe Ser Pro Trp His Gly Phe Thr

    130                     135                     140

Ile His Arg Ala Lys Phe Ile Gln Ser Gln Asp Tyr Gln Cys Ser Ala

145                     150                     155                    160

Leu Met Gly Gly Arg Lys Val Met Ser Ile Ser Ile Arg Leu Lys Val

                  165                     170                    175

Gln Lys Val Ile Pro Gly Pro Pro Ala Leu Thr Leu Val Pro Ala Leu

               180                    185                     190

Val Arg Ile Arg Gly Glu Ala Ala Gln Ile Val

          195                    200