一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法

摘要

本发明提供了一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法，所述方法包括：以式(I)所示的二酮和丁烯酮为反应底物，在酶的催化作用下，于有机溶剂中进行反应，制得式(II)所示的维兰德-米歇尔酮类化合物；本发明的有益效果主要体现在：采用本发明方法，可一步合成所述维兰德-米歇尔酮类化合物，方法简单高效，产物收率高。

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法。

(二)背景技术

酶是一种有催化活性的蛋白质，是生物体内活细胞产生的一种生物催化剂。能在机体中十分温和的条件下，高效率地催化各种生物化学反应，促进生物体的新陈代谢。具有高效性，专一性，反应条件温和等特点。八十年代，科学家发现酶在有机溶剂中也具有高度的活性，这极大的扩展了酶在有机合成中的应用。近年来，“酶的混乱性催化”又成为生物催化研究领域的一个新热点，它是指酶除了能催化其天然底物以外，还可以催化其它反应的能力。比如有研究发现脂肪酶可以催化迈克尔加成以及羟醛缩合反应。

维兰德-米歇尔酮是类固醇化合物人工合成的基本原料。在现代天然产物全合成中有超过五十中化合物需要用它作为起始原料。特别是倍半萜，二萜，以及胆固醇等天然产物的合成原料，用它作为起始原料合成的天然产物往往具有抗癌，抗菌，抵抗神经变性和免疫调节的作用。比如丹尼谢夫斯基的紫杉醇全合成就是从维兰德-米歇尔酮开始的；科里的长叶烯全合成也是用维兰德-米歇尔酮做原料。因此，我们说维兰德-米歇尔酮是一种非常重要的具有广泛作用的天然产物的中间体。用一种近似天然合成的方法高效，环保地合成这种物质无论在技术上还是在意义上都显得十分重要。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种在酶的催化下一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法。

本发明采用的技术方案是：

一种一锅法合成维兰德-米歇尔酮类化合物的方法，所述方法包括：以式(I)所示的二酮和丁烯酮为反应底物，在酶的催化作用下，于有机溶剂中进行反应，制得式(II)所示的维兰德-米歇尔酮类化合物；

式(I)、式(II)中，n为1或2；n为2时，产物即为维兰德-米歇尔酮；

所述有机溶剂为下列之一：①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④异丙酮、⑤四氯化碳、⑥二氯甲烷、⑦N，N-二甲基甲酰胺、⑧1，4-二氧六环、⑨DMSO、⑩C1～C6的醇；

所述酶为下列之一：①淀粉酶、②胃蛋白酶、③纤维素酶、④动物脂肪酶。酶用量以催化量为宜，也可稍过量。

传统制法中所述的维兰德-米歇尔酮类化合物按如下方法制得：由式(I)中所示的两种底物，在酸的催化下，先合成中间产物b，然后做一定的处理后再用脯氨酸催化得到产物d。工艺稍显复杂，而且具有一定的污染性。

本发明方法为：在酶的催化下下一步生成目标产物，反应方程式如下式所示：

所述式(I)所示的二酮和丁烯酮用量以使二酮充分反应为宜，通常是丁烯酮稍过量，所述式(I)所示的二酮和丁烯酮物质的量之比优选为1∶1～1.5，最优选为1∶1.5。

所述反应可在0℃至溶剂沸点温度范围下进行，优选在20～70℃进行，反应时间3～48小时。最优选在70℃下进行，反应时间36h。

所述酶优选为下列之一：①来自猪胰脏的α-淀粉酶、②来自猪胰脏的胃蛋白酶、③来自大麦的β-淀粉酶。

所述有机溶剂优选为C1～C6的醇，最优选为乙醇。

优选的，所述方法如下：将酶溶于有机溶剂中，加入丁烯酮，于35～38℃共浴0.5～1小时，然后加入式(I)所示的二酮，60～70℃摇床反应30～36h，反应结束后，过滤，取滤液旋蒸去除溶剂，硅胶柱分离，得到所述维兰德-米歇尔酮类化合物；式(I)所示的二酮与丁烯酮投料物质的量之比为1∶1.5。

本发明的有益效果主要体现在：采用本发明方法，可一步合成所述维兰德-米歇尔酮类化合物，由于酶不溶于有机溶剂，分离简单，方法简单高效，产物收率高。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：来自猪胰脏的α-淀粉酶催化生成维兰德-米歇尔酮反应式如下：

在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、淀粉酶25mg(购自百灵威)，放入5ml乙醇中，在37℃下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(7.5mmol)、放入70℃下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约95％。

化合物表征：IR(cm^-1)：2960(C-H)，1685(C＝O)，1620(C＝C)；¹H NMR(CDCl₃)：5.85(s，1H)，2.86(m，2H)，2.50(m，4H)，2.25(m，3H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H).MS(70eV)：m/z(％)＝178(M⁺).

实施例2：来自猪胰脏的α-淀粉酶催化生成产物7a-甲基-2，3，5，6，7，7a-六氢-1H-茚-1，5-二酮

与实施例1相似，在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、淀粉酶25mg，放入5ml正己烷中，在37℃下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5.0mmol)、放入60℃下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约90％。

化合物表征：

1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)：5.98(s，1H)，2.96(m，1H)，2.80(m，2H)，2.50(m，2H)，2.10(m，2H)，1.91(m，1H)，1.33(s，3H)IR(cm^-1)：2957，1680，1610.MS(70eV)：m/z(％)＝164(M⁺).

实施例3：来自于猪胰脏的胃蛋白酶催化生成维兰德-米歇尔酮反应如下：

在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、胃蛋白酶(购自百灵威)25mg，放入5mlDMSO中，在37℃下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5.0mmol)、放入70℃下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约93％。

化合物表征：IR(cm^-1)：2960(C-H)，1685(C＝O)，1620(C＝C)；¹H NMR(CDCl₃)：5.85(s，1H)，2.86(m，2H)，2.50(m，4H)，2.25(m，3H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H).MS(70eV)：m/z(％)＝178(M⁺).

实施例4：来自于猪胰脏的脂肪酶L0057(购自百灵威)催化生成维兰德-米歇尔酮

反应如下：

在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、脂肪酶L005730mg(购自百灵威)，放入5ml乙醇中，在37℃下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5.0mmol)、放入70℃下摇床中，160转/min，反应18h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约97％。

化合物表征：IR(cm^-1)：2960(C-H)，1685(C＝O)，1620(C＝C)；¹H NMR(CDCl₃)：5.85(s，1H)，2.86(m，2H)，2.50(m，4H)，2.25(m，3H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H).MS(70eV)：m/z(％)＝178(M⁺).

实施例5：来自于绿色木霉的纤维素酶催化生成维兰德-米歇尔酮：反应如下：

在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、纤维素酶25mg(购自百灵威)，放入5ml乙醇中，在37℃下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5.0mmol)、放入70℃下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约85％。

化合物表征：IR(cm^-1)：2960(C-H)，1685(C＝O)，1620(C＝C)；¹H NMR(CDCl₃)：5.85(s，1H)，2.86(m，2H)，2.50(m，4H)，2.25(m，3H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H).MS(70eV)：m/z(％)＝178(M⁺).

实施例6：来自于大麦的β-淀粉酶催化生成维兰德-米歇尔酮反应如下：

在25mL烧瓶中加入新蒸二甲基1，3-环己二酮(5.0mmol)、β-淀粉酶25mg(购自百灵威)，放入5mlDMSO中，在37℃下共浴半小时，然后加入新蒸的丁烯酮(5.0mmol)、放入70℃下摇床中，160转/min，反应36h，加入饱和氯化铵终止反应，过滤，旋蒸后，用硅胶柱分离终产物，处理后得淡黄色油状化合物。总收率约90％。

化合物表征：IR(cm^-1)：2960(C-H)，1685(C＝O)，1620(C＝C)；¹H NMR(CDCl₃)：5.85(s，1H)，2.86(m，2H)，2.50(m，4H)，2.25(m，3H)，1.70(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H).MS(70eV)：m/z(％)＝178(M⁺).