羧酰胺螺内酰胺降钙素基因相关肽受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式I化合物，其可以用作CGRP受体拮抗剂，并且可以用于治疗或者预防其中涉及CGRP的疾病，比如头痛、偏头痛和群集性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在所述涉及CGRP的疾病的预防或者治疗中的应用。其中变量A

说明书

背景技术

CGRP(降钙素基因-相关肽)是一种天然存在的37-氨基酸肽，其 用降钙素信使RNA的组织特异性的可替代过程产生并且广泛分布在中 枢和外周神经系统中。CGRP主要位于感觉传入和中枢神经内，并且 介导包括血管舒张的数种生物作用。CGRP表达为α-和β-形式，它们 在大鼠和人类中分别有一个和三个氨基酸不同。CGRP-α和CGRP-β 显示类似的生物学性质。当从细胞释放时，CGRP通过结合显著与腺 苷酸环化酶活化相联系的特定细胞表面受体而引发它的生物学响应。 CGRP受体已经在数种组织和细胞中得到了鉴定和药理学测定，包括 大脑、心血管、内皮和平滑肌源。

基于药理学性能，这些受体被分为至少两种亚型，表示为CGRP₁和CGRP₂。人类□-CGRP-(8-37)，一种缺少七个N-末端氨基酸残基的 CGRP碎片，是选择性的CGRP₁拮抗剂，然而直链CGRP类似物，二 乙酰氨基甲基半胱氨酸CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)，是选择性的 CGRP₂激动剂。CGRP是一种牵涉脑血管病理学病症(比如偏头痛和 群集性头痛)的有效血管扩张剂。在临床研究中，已经发现，在偏头 痛发作期间，在颈静脉中存在升高的CGRP水平(Goadsby等人，Ann. Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP活化颅内血管平滑肌上的受体， 引起增强的血管舒张，这被认为是偏头痛发作期间头痛的主要原因 (Lance，Headache Pathogenesis：Monoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。硬脑膜 中动脉——硬脑膜中的主动脉，受来自于含有数种神经肽(包括 CGRP)的三叉神经节的感觉纤维支配。在猫体内，三叉神经节刺激导 致升高的CGRP水平，和在人类中，三叉神经系统的活化导致面部发 红和外颈静脉中升高的CGRP水平(Goadsby等人，Ann.Neurol.， 1988，23，193-196)。在大鼠内，电刺激硬脑膜加大了硬脑膜中动脉的 直径，该作用通过CGRP(8-37)(一种肽CGRP拮抗剂)的事先给药 得到阻滞(Williamson等人，Cephalalgia，1997，17，525-531)。在大 鼠内，增强面部血流的三叉神经节刺激通过CGRP(8-37)而得到抑制 (Escott等人，Brain Res.1995，669，93-99)。在狨猴体内，增强面部 血流的三叉神经节电刺激可以通过非肽CGRP拮抗剂BIBN4096BS得 到阻滞(Doods等人，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。由此， CGRP的血管作用可以通过CGRP拮抗剂而得到减弱、预防或者逆转。

已经表明，CGRP-介导的大鼠硬脑膜中动脉血管舒张使得三叉神 经核尾的神经元得到敏化(Williamson等人，The CGRP Family： Calcitonin Gene-Related Peptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。类似地，在偏 头痛期间硬脑膜血管的膨胀可以敏化三叉神经神经元。一些偏头痛相 关症状，包括外颅疼痛核面部异常疼痛，可能是敏化的三叉神经神经 元的结果(Burstein等人，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP 拮抗剂可以有益地降低、预防或者逆转神经元敏化的影响。

本发明化合物作为CGRP拮抗剂的能力使得它们可以用作涉及人 类和动物CGRP的病症的有效药理学试剂，特别是涉及人类。所述病 症包括偏头痛和群集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2 (9)，1261-1268；Edvinsson等人，Cephalalgia，1994，14，320-327)； 慢性张力型头痛(Ashina等人，Neurology，2000，14，1335-1340)； 疼痛(Yu等人，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛 (Hulsebosch等人，Pain，2000，86，163-175)；神经源性炎症和炎性 疼痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等人，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等人，Nature Neurosci.， 2001，4(4)，357-358)；眼痛(May等人，Cephalalgia，2002，22， 195-196)、牙痛(Awawdeh等人，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)、 非胰岛素依赖型糖尿病(Molina等人，Diabetes，1990，39，260-265)； 血管病症；炎症(Zhang等人，Pain，2001，89，265)、关节炎、支气 管高反应性、哮喘(Foster等人，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657， 397-404；Schini等人，Am.J.Physiol.，1994，267，H₂483-H₂490；Zheng 等人，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒症(Beer等人， Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；停服鸦片综合症(Salmon 等人，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)吗啡耐受(Menard 等人，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性的热潮红 (Chen等人，Lancet，1993，342，49；Spetz等人，J.Urology，2001， 166，1720-1723)；过敏性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000， 43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎、脑外伤、局部缺血、中风、癫痫症 和神经变性疾病(Rohrenbeck等人，Neurobiol.of Disease 1999，6， 15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation， 1996，CRC Press，Boca Raton，FL)、神经源性皮肤发红、皮肤玫瑰 色和红斑；耳鸣(Herzog等人，J.Membrane Biology，2002，189(3)， 225)；炎症性肠病、过敏性肠综合征(Hoffman等人，Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。特 别重要的是头痛的急性或者预防性治疗，包括偏头痛和群集性头痛。 通过利用静脉内给药BIBN4096BS进行的临床研究已经提供了CGRP 拮抗剂对于治疗偏头痛效果的强有力证据。发现这种CGRP拮抗剂是 治疗偏头痛的一种安全和有效的灵敏药物(Olesen等人，N.Engl.J. Med.，2004，350(11)，1104-1110)。

本发明涉及可以用作CGRP受体的配体的化合物、特别是CGRP 受体拮抗剂、它们的制备方法、它们在治疗中的应用、含有它们的药 物组合物和使用它们的治疗方法。

发明概述

本发明涉及为CGRP受体拮抗剂并且可以用于治疗或者预防涉及 CGRP的疾病(比如偏头痛)的化合物。本发明还涉及含有这些化合 物的药物组合物，和这些化合物和组合物在所述涉及CGRP的疾病的 预防或者治疗中的应用。

发明详述

本发明涉及式I化合物：

其中：

B选自：C_3-10环烷基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、 菲基、蒽基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噁 唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋 喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三 唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、 二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、呋 喃基(furanyl)、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、 异苯并二氢吡喃基、异吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、 吗啉基、萘啶基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、噁二唑基、2-氧 代氮杂环庚烷基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧 代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、2-氧代苯并咪唑啉基、哌 啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶 基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔 啉基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡啶基、四氢异喹啉基、 四氢喹啉基、四唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代氮杂革基 (thiazepinyl)、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基和三唑基，

其中B未被取代或者被1～5个各自独立地选自R¹、R²、R^3a和R^3b的取代基取代，

R¹、R²、R^3a和R^3b独立地选自：

(1)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～7个各自独立地选自以下 的取代基取代：

(a)卤素，

(b)羟基，

(c)-O-C_1-6烷基，

(d)-C_3-6环烷基，

(e)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，其中苯基或 者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：- C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，

(f)-CO₂R⁹，其中R⁹选自：氢、未被取代或者被1～6个氟取代 的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，

(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：氢、未被取代或 者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基、苯基、-COR⁹和 -SO₂R¹²，

(h)-SO₂R¹²，其中R¹²选自：未被取代或者被1～6个氟取代的 -C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，

(i)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a各自独立地选自：氢、未被 取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，

或者R^10a和R^11a连接形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基和吗啉基的环，所述环未被取代或者被1～5个各自独立地选自 以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、苯基和苄 基，

(j)三氟甲基，

(k)-OCO₂R⁹，

(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，

(m)-O(CO)NR^10aR^11a，和

(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，

(2)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～7个各自独立地选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、三氟甲基和苯基，所述 苯基未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，

(3)苯基或者杂环，其中所述杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪 基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、异噻唑基、 噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环庚烷基、苯并咪 唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二 氢吡喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹 啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、异二氢氮茚基、四氢异喹啉基、2-氧代 哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、 喹唑啉基、四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、萘啶基、喹喔啉基、喹 唑啉基、1，3-二氧戊环基、噁二唑基、哌啶基和吗啉基，其中苯基或者 杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：

(a)未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～6个氟取代，

(e)-C_3-6环烷基，

(f)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基和吗啉基，

其中苯基或者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的 取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，

(g)-CO₂R⁹，

(h)-NR¹⁰R¹¹，

(i)-CONR¹⁰R¹¹，

(j)-SO₂R¹²，和

(k)氧代，

(4)卤素，

(5)氧代，

(6)羟基，

(7)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(8)-CN，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-NR¹⁰R¹¹，

(11)-SO₂R¹²，

(12)-CONR^10aR^11a，

(13)-OCO₂R⁹，

(14)-(NR^10a)CO₂R⁹，

(15)-O(CO)NR^10aR^11a，

(16)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，

(17)-SO₂NR^10aR^11a，

(18)-SR¹²，

(19)-S(O)R¹²，

(20)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，

(21)-(CO)-(CO)NR^10aR^11a，和

(22)-(CO)-(CO)OR⁹；

或者R^3a和R^3b与它们连接的原子连接形成选自以下的环：环丁 基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、 噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、 噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、氮杂环丁烷 基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋 喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基

所述环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取 代：

(a)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下 的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以 下的取代基取代：-O-C_1-6烷基、卤素和羟基，

(iv)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以 下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和 -OCF₃，

(v)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或 者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：- C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，

(vi)-CO₂R⁹，

(vii)-NR¹⁰R¹¹，

(viii)-SO₂R¹²，

(ix)-CONR^10aR^11a，和

(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，

(b)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、三氟甲基和苯基，

(c)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，其中 苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取 代：卤素、羟基、-C_3-6环烷基、未被取代或者被1～6个氟取代的-O- C_1-6烷基和未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基，

(d)卤素，

(e)-SO₂R¹²，

(f)羟基，

(g)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(h)-CN，

(i)-COR¹²，

(j)-NR¹⁰R¹¹，

(k)-CONR^10aR^11a，

(l)-CO₂R⁹，

(m)-(NR^10a)CO₂R⁹，

(n)-O(CO)NR^10aR^11a，

(o)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和

(p)氧代；

A¹和A²各自独立地选自：

(1)键，

(2)-CR¹³R¹⁴-，其中R¹³和R¹⁴独立地选自：

(a)氢，

(b)C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的 取代基取代：卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、-CONR^10aR^11a和-CO₂R⁹，

(c)苯基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取 代基取代：C_1-4烷基、羟基和卤素，

(d)-CONR¹⁰-(C_1-6烷基)-NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地选 自：氢、-C_1-6烷基、-COR⁹和-CO₂R⁹，

(e)-CO₂R⁹，

(f)-CONR^10aR^11a，和

(g)羟基，和

(3)-CH₂CR¹³R¹⁴-，

其中A¹和A²中之一任选不存在；

J选自：＝C(R^6a)-、-CR¹³R¹⁴-和-C(＝O)-；

K选自：＝C(R^6b)-、-CR¹³R¹⁴-、-C(＝O)-、-SO₂-、＝N-和-N(R^6b)-；

R⁴选自：氢、未被取代或者被1～6个氟取代的C_1-6烷基、C_5-6环 烷基、苄基和苯基，

或者R⁴连接在B上形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环 丁烷基、氮杂革基和吗啉基的环，所述环未被取代或者被1～5个各自 独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、 苯基和苄基；

R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自::氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、 -OCF₃、三氟甲基、卤素、羟基和-CN；

R^6a和R^6b各自独立地选自：

(1)氢；

(2)-C_1-4烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下 的取代基取代：

(a)卤素，

(b)-O-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，

(d)苯基或者杂环，其中杂环选自：咪唑基、噁唑基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻 吩基、三唑基或者吗啉基，

其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的 取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，

(4)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑 基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者 被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：未被取代或者被1～5 个氟取代的-C_1-4烷基、卤素、羟基、未被取代或者被1～5个氟取代的 -O-C_1-4烷基、-C_3-6环烷基和苯基，

(5)卤素，

(6)羟基，

(7)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(8)-CN，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-NR¹⁰R¹¹，和

(11)-CONR^10aR^11a，

或者R^6a和R^6b与它们连接的原子连接形成选自以下的环：环戊烯 基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、 二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪 唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基、和二氢噻喃基，该环未被取代 或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：

(a)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下 的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，

(iv)-C_3-6环烷基，

(v)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基或者吗啉基，其未被取 代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O- C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，

(vi)-CO₂R⁹，

(vii)-NR¹⁰R¹¹，

(viii)-SO₂R¹²，

(ix)-CONR^10aR^11a，和

(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，

(b)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，其中 苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取 代：未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、未被取代或者被1～6 个氟取代的-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和-C_3-6环烷基，

(c)卤素，

(d)-SO₂R¹²，

(e)羟基，

(f)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(g)-CN，

(h)-COR¹²，

(i)-NR¹⁰R¹¹，

(j)-CONR^10aR^11a，

(k)-CO₂R⁹，

(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，

(m)-O(CO)NR^10aR^11a，

(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和

(o)氧代；

m为1或者2；

n为1或者2；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的一种实施方案包括式Ia化合物：

其中B、A¹、A²、R⁴、J、K和n为本文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的另一实施方案包括式Ib化合物：

其中B、A¹、A²、R⁴、J和K为本文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的另一实施方案包括式Ic化合物：

其中B、A¹、A²、R⁴、J和K为本文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的另一实施方案包括式Id化合物：

其中B、A¹、R⁴、J、K和n为本文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的另一实施方案包括式Ie化合物：

其中B、R⁴、J、K和n为本文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的另一实施方案包括式If化合物：

其中B、J、K、R¹³、R¹⁴和n如文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

本发明的另一实施方案包括式Ig化合物：

其中B、J、K和n为本文中所定义；

及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。

在本发明的实施方案中，B选自：C_3-10环烷基、苯基、萘基、四 氢萘基、茚满基、联苯基、氮杂环庚烷基、苯并咪唑基、咪唑基、咪 唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、萘啶 基、氧杂氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代氧杂氮杂环庚烷 基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡啶 基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四 氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基和噻唑啉基，

其中B未被取代或者被1～5个各自独立地选自R¹、R²、R^3a和R^3b的取代基取代；其中R¹、R²、R^3a和R^3b如本文中所定义。

在本发明的实施方案中，B选自：苯基、萘基、氮杂环庚烷基、苯 并咪唑基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、氧杂氮杂环 庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代氧杂氮杂环庚烷基、2-氧代吡咯 烷基、2-氧代吡啶基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹啉基、 四氢异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基和噻唑啉基，

其中B未被取代或者被1～5个各自独立地选自R¹、R²、R^3a和R^3b的取代基取代；其中R¹、R²、R^3a和R^3b如本文中所定义。

在本发明的实施方案中，B为苯基。

在本发明的实施方案中，B为萘基。

在本发明的实施方案中，B为苯并咪唑基。

在本发明的实施方案中，B为噻唑啉基。

在本发明的实施方案中，B为吡啶基。

在本发明的实施方案中，B为喹啉基。

在本发明的实施方案中，B为异喹啉基。

在本发明的实施方案中，B为吡咯烷基。

在本发明的实施方案中，B为二氢吲哚基。

在本发明的实施方案中，B为吲哚基。

在本发明的实施方案中，B为氮杂环庚烷基。

在本发明的实施方案中，B为氧杂氮杂环庚烷基。

在本发明的实施方案中，B为咪唑烷基。

在本发明的实施方案中，B为哌啶基。

在本发明的实施方案中，B为四氢喹啉基。

在本发明的实施方案中，B为四氢异喹啉基。

在本发明实施方案中，R¹、R²、R^3a和R^3b独立地选自：

(1)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下 的取代基取代：

(a)卤素，

(b)羟基，

(c)-O-C_1-6烷基，

(d)-C_3-6环烷基，

(e)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、哌啶基、哌嗪基、 吡咯烷基和吗啉基，

其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的 取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，

(f)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如本文中所定义，和

(g)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a如本文中所定义，

(2)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、三氟甲基和苯基，

(3)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、吡咯烷基、噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、咪唑烷基、 咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、 异二氢氮茚基、四氢异喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代 吡咯烷基、四氢呋喃基、1，3-二氧戊环基、噁二唑基、哌啶基和吗啉基， 其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代 基取代：

(a)未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基，

(b)卤素，

(c)羟基，

(d)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～6个氟取代，

(e)-C_3-6环烷基，

(f)苯基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代 基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，

(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如本文中所定义，和

(h)氧代，

(4)卤素，

(5)氧代，

(6)羟基，

(7)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(8)-CN，

(9)-CO₂R⁹，其中R⁹如本文中所定义，

(10)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如本文中所定义，

(11)-SO₂R¹²，其中R¹²如本文中所定义，

(12)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a如本文中所定义，和

(13)-SO₂NR^10aR^11a其中R^10a和R^11a如本文中所定义。

在本发明实施方案中，R¹、R²、R^3a和R^3b独立地选自：

(1)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下 的取代基取代：卤素、羟基、-C_3-6环烷基和

苯基，所述苯基未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取 代基取代：C_1-6烷基、卤素和三氟甲基，

(2)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基、咪唑啉基、咪唑烷基和吗啉基，所述苯基或者杂环未被取代 或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：未被取代或者被1～ 6个氟取代的-C_1-6烷基、卤素和氧代，

(3)卤素，

(4)氧代，

(5)羟基，

(6)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(7)-CN，

(8)-SO₂R¹²，其中R¹²如本文中所定义，和

(9)-SO₂NR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a如本文中所定义，

或者R^3a和R^3b与它们连接的原子连接形成选自苯基、噻唑啉基、 三唑基、咪唑基、咪唑啉基、吡啶基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和 四氢呋喃基的环，该环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的 取代基取代：

(a)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下 的取代基取代：

(i)卤素，

(ii)羟基，

(iii)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以 下的取代基取代：-O-C_1-6烷基、卤素和羟基，

(iv)-C_3-6环烷基，和

(b)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以 下的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、三氟甲基和苯基，

(c)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、吡咯烷基、哌啶基 和吗啉基，所述苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自 以下的取代基取代：卤素、羟基、-C_3-6环烷基、-O-C_1-6烷基和-C_1-6烷 基，

(d)卤素，

(f)羟基，

(g)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(i)-COR¹²，其中R¹²如本文中所定义，

(j)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如本文中所定义，

(k)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a如本文中所定义，和

(p)氧代；

在本发明的实施方案中，A¹为-CH₂-或者键。

在本发明的实施方案中，A²为-CH₂-或者键，或者A²为-CHR¹³-， 其中R¹³如本文中所定义。

在本发明的实施方案中，J为＝C(R^6a)-或者-CH₂-，其中R^6a如本文 中所定义。

在本发明的实施方案中，J为-CH₂-。

在本发明的实施方案中，J为＝C(R^6a)-，其中R^6a如本文中所定义。

在本发明的实施方案中，K选自：

＝C(R^6b)-、-CH₂-和-C(＝O)-，其中R^6b如本文中所定义。

在本发明的实施方案中，K为-CH₂-。

在本发明的实施方案中，K为＝C(R^6b)-，其中R^6b如本文中所定义。

在本发明的实施方案中，R⁴为氢或者未被取代或者被氟取代的- C_1-6烷基。

在本发明的实施方案中，R⁴连接在B上形成哌啶基环。

在本发明的实施方案中，R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自氢、C_1-6烷基和卤素。

在本发明的实施方案中，R^6a和R^6b各自独立地选自：

(1)氢；

(2)-C_1-4烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下 的取代基取代：卤素、-O-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基和苯基，

(3)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻唑基、噁唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或者杂环 未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟 基、未被取代或者被1～3个氟取代的-C_1-4烷基，和未被取代或者被1～ 3个氟取代的-O-C_1-4烷基，

(4)卤素，

(5)-NR¹⁰R¹¹，

(6)羟基，

(7)-O-C_1-4烷基，其未被取代或者被1～3个卤素取代。

在本发明的实施方案中，R^6a和R^6b独立地选自：

(1)氢；

(2)-C_1-4烷基，其未被取代或者被1～3个氟取代，和

(3)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 噻唑基、噁唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基。

在本发明的实施方案中，R^6a和R^6b与它们连接的原子可以连接一 起形成选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑 基、咪唑基、噻吩基的环，该环未被取代或者被1～3个各自独立地选 自以下的取代基取代：

(a)-C_1-4烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下 的取代基取代：卤素、-O-C_1-6烷基、-CO₂R⁹、-NR¹⁰R¹¹、-CONR^10aR^11a，

(b)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，所述苯基或者杂环未被 取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、 未被取代或者被1～5个氟取代的-C_1-4烷基，和未被取代或者被1～3 个氟取代的-O-C_1-4烷基，

(c)卤素，

(d)羟基，

(e)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，

(f)-CN，

(g)-NR¹⁰R¹¹，

(h)-CONR^10aR^11a，和

(i)氧代。

在本发明的实施方案中，R^6a和R^6b与它们连接的原子连接一起形 成选自苯基、吡啶基和嘧啶基的环，该环未被取代或者被1～3个各自 独立地选自以下的取代基取代：未被取代或者被1～3个氟取代的-C_1-4烷基、卤素、羟基和-O-C_1-4烷基。

在本发明的实施方案中，R^6a和R^6b与它们连接的原子连接一起形 成选自吡啶基和嘧啶基的环。

在本发明的实施方案中，R¹³和R¹⁴独立地选自：

(a)氢，

(b)苯基，

(c)-CONR¹⁰-(C_1-6烷基)-NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁵和R¹⁶独立地选自： 氢、-C_1-6烷基、和-CO₂R⁹，和

(d)-CO₂R⁹。

在本发明的实施方案中，m为1。

在本发明的实施方案中，n为1。

在本发明的实施方案中，n为2。

应当理解，当一个或者多个上述的结构或者亚结构列举了多个具 有相同命名的取代基时，各个所述变量可以与各个类似表示的变量相 同或者不同。本发明并不限于对于给定结构中的具体变量的各种情形 必须相同的结构和亚结构。对于任何在结构或者亚结构中出现多次的 变量同样如此。

本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以 外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单一 非对映异构体存在。取决于该分子上多种取代基的本性，可以存在其 它不对称中心。各个所述不对称中心将独立地形成两种光学异构体， 意图将所有为混合物或者纯或部分纯化合物形式的可能光学异构体和 非对映异构体包括在本发明范围内。本发明意图包括这些化合物的所 有上述异构形式。

一些在此所述的化合物含有烯族双键，除非另有明确说明，是指 包括E和Z几何异构体。

如本领域技术人员所熟知，通过适当变型在此公开的方法，这些 非对映异构体的独立合成或者它们的色谱分离可以得到实现。它们的 绝对立体化合物可以通过晶体产品或者衍生化晶体中间体的X-射线晶 体衍射法进行确定，如果必要，使用含有已知绝对构型的不对称中心 的试剂对其进行衍生化。

如果期望，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，从而使得单 个对映异构体得到分离。所述分离可以通过本领域熟知的方法进行， 比如，使化合物的外消旋混合物与光学异构纯化合物偶联，从而形成 非对映体混合物，随后通过标准方法分离单个非对映异构体，比如分 级结晶或者色谱分离法。所述偶联反应通常使用光学异构纯的酸或者 碱形成盐。然后，通过裂解加入的手性残基，可以将非对映衍生物转 化成纯对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定 相的色谱法直接进行分离，该方法是本领域熟知的方法。

另外地，化合物的任何对映异构体可以通过使用已知构型的光学 纯原料或者试剂，通过本领域熟知的方法进行立体选择性合成得到。

本领域熟练技术人员应当理解，并不是所有的R^10a和R^11a取代基 都能够形成环状结构。此外，即使那些能够形成环的取代基也可以形 成或者不形成环状结构。

此外，如本领域熟练技术人员所理解，本文中使用的“卤素”意 指包括氯、氟、溴和碘.

在此使用的“烷基”意指不具有双键或者三键的直链、支链和环 状结构。由此，C_1-6烷基定义为在直链或者支链构造中具有1、2、3、 4、5或者6个碳原子的基团，使得C_1-6烷基明确包括甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”是 部分或者完全形成三个或者更多个原子的环的烷基。C₀或者C₀烷基定 义为存在直接共价键。

在此使用的“芳基”意指任何稳定的单环或者双环碳环，其在各 环中有最高达7个原子，其中至少一个环是芳香环。上述芳基单元的 实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或者联苯基。

在此使用的术语“杂环基”，除非另有指明，表示饱和或者不饱和 的稳定的5-～7-元单环或者稳定的8-～11-元二环杂环系统，并且其由 碳原子和1～4个选自N、O和S原子的杂原子组成，并且其中氮和硫 原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化，并且包括任 何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。所述杂环可以连接在任何导 致形成稳定结构的杂原子或者碳原子上。所述杂环基团的实例包括但 不限于氮杂环丁烷、色满、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧六环、二氧戊 环、六氢氮杂革(hexahydroazepine)、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、 咪唑啉酮、二氢吲哚、异色满、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异 噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、吗啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧杂 环丁烷、2-氧代六氢氮杂革、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、 哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、二氢化吡唑、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环、 四氢呋喃、四氢吡喃、硫代吗啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉及其N- 氧化物。

在此使用的术语“杂芳基”，除非另有指明，表示含有芳环的稳定 的4-～7-元单环或者稳定的9-～10-元稠合二环杂环系统，其中任何环 可以是饱和环(比如哌啶基)、部分饱和或者不饱和环(比如吡啶基)， 并且其由碳原子和1～4个选自N、O和S原子的杂原子组成，并且其 中氮和硫原子可以任选被氧化，并且氮杂原子可以任选被季铵化，并 且包括任何上述杂环与苯环稠合的任何二环基团。所述杂环可以连接 在任何导致形成稳定结构的杂原子或者碳原子上。所述杂芳基的实例 包括但不限于苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、苯并 噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、邻二氮萘、呋喃、呋 咱、咪唑、吲唑、吲哚、中氮茚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1，5-二氮 杂萘、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、 吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、 噻吩、三嗪、三唑及其N-氧化物。

在此使用的短语“药学上可接受的”是指在主流药物判断范围内、 适用于与人类或者动物组织接触而无过度毒性、刺激、变态反应或者 其它问题或者并发症、具有合理益处/危险比例的那些化合物、物质、 组合物和/或剂型。

在此使用的“药学上可接受的盐”是指其中母体化合物通过形成 其酸或者碱盐而得到修饰的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但 不限于，碱性残基(比如胺)的无机或者有机酸盐；酸性残基(比如 羧酸)的碱金属或者有机盐；等等。药学上可接受的盐包括母体化合 物形成的常规无毒盐或者季铵盐，例如，由无毒无机酸或者有机酸形 成的盐。例如，所述常规的无毒盐包括由无机酸得到的盐，例如盐酸 盐、氢溴酸盐、硫酸盐、胺磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐等等；以及由有 机酸制备的盐，例如醋酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸 盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘 酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、苯基马来酸盐、谷氨酸盐、安息香 酸盐、水杨酸盐、磺胺酸盐、2-乙酰氧基-安息香酸盐、富马酸盐、甲 苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙基二磺酸盐、草酸盐和羟乙磺酸盐等等。

在本文中某些情形中的术语“键”和“不存在”可以互换使用， 是指在本发明具体实施方案中不存在的原子(或者化学部分)。在所述 实施方案中，与“键”或者“不存在”原子相邻的原子仅仅彼此键接。 例如，在本文中描述或者要求的本发明某些实施方案中，A²描述为“不 存在”。在所述分子中，应当理解，A¹直接键接在-C(＝O)部分上，从而 形成亚结构B⁴-A¹-C(＝O)。不存在具体原子或者部分，特别是不存在用 于连接其它原子或者部分的原子或者部分，并不意味着所述其它原子 或者部分没有得到连接。

当本发明化合物为碱性时，所述盐可以由药学上可接受的无毒酸 进行制备，包括无机或者有机酸。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、 樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐 酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝 酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等 等。在本发明的一方面中，所述盐为柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、 磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸盐。应当理解，如本文中所应用，对式I 化合物的参照还意指包括药学上可接受的盐。

使用实施例和本文中公开的化合物来例证说明本发明。本发明范 围内的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物和其药学上可 接受的盐及其单一非对映异构体。

目标化合物可以用于在需要所述拮抗作用的患者(比如哺乳动 物)中拮抗CGRP受体的方法中，包括给药有效量的所述化合物。本 发明涉及在此公开的化合物作为CGRP受体拮抗剂的用途。除了灵长 类动物，特别是人类之外，多种其它哺乳动物可以根据本发明方法进 行治疗。

本发明的另一实施方案涉及治疗、控制、改善或者降低患者涉及 CGRP受体的疾病或者病症危险的方法，包括给药所述患者治疗有效 量的CGRP受体拮抗剂化合物。

本发明还涉及制造用于拮抗人类或者动物体内CGRP受体活性的 药物的方法，包括联合本发明化合物与药物载体或者稀释剂。

在本发明方法中治疗的对象通常是哺乳动物，例如期望拮抗CGRP 受体活性的人类，男性或者女性。术语“治疗有效量”是指将引起组 织、系统、动物或者人类生物反应或者药物反应的目标化合物的量， 该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生进行探索。在此 使用的术语“治疗”兼指所述症状的治疗和预防或者预防疗法，特别 是用于易感染所述疾病或者病症的患者中。

在此使用的术语“组合物”意指包括含有特定量的特定成分的产 品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。涉 及药物组合物的该术语意指包括含有活性成分和组成载体的惰性成分 的产品，以及任何由组合、配合或者聚集任何两种或更多种成分、分 解一种或多种成分、或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作 用直接或者间接得到的产品。据此，本发明的药物组合物包括任何通 过混合本发明化合物和药学上可接受的载体而制备的组合物。“药学 上可接受的”意指载体、稀释剂或者赋形剂必须与其它制剂成分相容 并且对其受者无害。

术语“给药”化合物应当理解为将本发明化合物或者本发明化合 物的前药提供给需要治疗的个体。

根据本发明化合物作为CGRP受体活性拮抗剂的应用可以通过本 领域已知的方法得到证实。对¹²⁵I-CGRP结合至受体的抑制作用和对 于CGRP受体的官能拮抗作用确定如下：

天然受体结合测定：¹²⁵I-CGRP与SK-N-MC细胞膜中受体的结合 基本上按照文献所述进行(Edvinsson等人(2001)Eur.J.Pharmacol. 415，39-44)。简言之，将所述膜25(□g)培养在含有10pM¹²⁵I-CGRP 和拮抗剂的1ml结合缓冲液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl₂和 0.2％牛血清蛋白(BSA)]中。在室温下培养3小时之后，通过滤过已 经用0.5％聚乙烯亚胺填塞了3小时的GFB玻璃纤维滤纸板(微孔)终 止测定。所述滤器用冰冷测定缓冲液洗涤三次，然后将所述板风干。 将闪烁流体(50l)加入其中并且在Topcount(Packard Instrument) 上对其放射活性进行计数。通过使用Prism进行数据分析，通过使用 Cheng-Prusoff方程对Ki进行确定(Cheng & Prusoff(1973)Biochem. Pharmacol.22，3099-3108)。

天然受体功能测定：使SK-N-MC细胞在补充有10％胎牛血清、2 mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/ml 盘尼西林和100□g/ml链霉素的最低必需培养基(MEM)中，在37℃、 95％湿度和5％ CO₂中生长。对于cAMP测定，将细胞以5×10⁵细胞/ 孔铺板于涂有聚-D-赖氨酸的96孔板(Becton-Dickinson)中，并且在 测定之前将其培养18小时。细胞用磷酸缓冲盐溶液(PBS，Sigma)洗 涤，然后在37℃下在无血清MEM中用300□M异丁基甲基黄嘌呤预 培养30分钟。将拮抗剂加入其中，并且在加入CGRP之前将细胞培养 10分钟。继续培养15分钟，然后使用PBS洗涤细胞并且根据制造商 建议的方案进行cAMP测定。使用100nM CGRP限定基底的最大刺 激。通过使用Prism生成剂量-响应曲线。对剂量-比例(DR)进行计 算并且将其用于构造完全Schild曲线(Arunlakshana & Schild(1959) Br.J.Pharmacol.14，48-58)。

重组受体：将人类CRLR(Genbank登记号码L76380)亚克隆为 作为5’NheI和3’PmeI片段的表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)。将人类RAMP₁(Genbank登记号码AJ001014)亚克隆为 作为5’NheI和3’NotI片段的表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)。将293细胞(人类胚肾细胞；ATCC # CRL-1573)培养在 含有补充有10％胎牛血清(FBS)、100单位/mL盘尼西林和100ug/ml 链霉素的4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷氨酰胺的DMEM 中，并且使其保持在37℃和95％湿度。在HBSS中，通过用具有0.1％ EDTA的0.25％胰蛋白酶进行处理，对细胞进行亚培养。稳定的细胞株 形成通过在75cm²烧瓶中用30ug Lipofectamine 2000(Invitrogen)共 转染10ug DNA得到完成。CRLR和RAMP₁表达构造等量地得到了共 转染。在转染二十四小时后，对细胞进行稀释并且在第二天将选择培 养基(生长培养基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)加入其中。 通过应用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)进行单细胞沉积，无 性系细胞株得到形成。为了进行细胞繁殖，将生长培养基调节为150 ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素。

重组受体结合测定：使用PBS洗涤表达重组人类CRLR/RAMP₁的细胞，并且在含有50mM HEPES、1mM EDTA和Complete蛋白酶 抑制剂(Roche)的采集缓冲液中对其进行采集。使用实验室匀浆器破 坏细胞悬浮液，并且在48,000g下对其进行离心以分离膜。将所得丸 粒再悬浮在加有250mM蔗糖的采集缓冲液中，并且将其贮存在-70℃ 下。对于结合测定，在室温下将10ug膜在1ml含有10pM¹²⁵I-hCGRP (Amersham Biosciences)和拮抗剂的结合缓冲液(10mM HEPES， pH7.4，5mM MgCl₂和0.2％ BSA)中培养3小时。通过滤过已经用 0.05％聚乙烯亚胺填塞的96-孔GFB玻璃纤维滤纸板(微孔)终止测定。 所述滤器用冰冷测定缓冲液(10mM HEPES，pH7.4)洗涤三次。将 闪烁流体加入其中并且在Topcount(Packard)上对该板进行计数。对 非特异性结合进行确定，并且用表观解离常数(K_i)对数据进行分析， 所述表观解离常数(K_i)通过应用非线性最小平方法将结合CPM数据 拟合成以下方程得到确定：

其中Y是观察到的CPM结合，Ymax是全部结合数，Ymin是非特异 结合数，(Y_max-Y_min)是特异结合数，％I_max是最大抑制百分比，％I_min是最小抑制百分比，放射标记为探针，和K_d是根据热饱和试验测定的 放射配体对于受体的表观解离常数。

重组受体功能测定：在96孔涂有聚-D-赖氨酸的板(Corning)中， 将细胞以85,000细胞/孔铺板在完全培养基中，并且在测定之前将其培 养～19小时。细胞用PBS进行洗涤，然后在37℃和95％湿度下，在具 有L-谷氨酰胺和1g/L BSA的Cellgro完全无血清/低蛋白介质 (Mediatech，Inc.)中用抑制剂将其培养30分钟。将异丁基-甲基黄嘌 呤以300□M的浓度加入到细胞中，并且在37℃下将其培养30分钟。 将人类□-CGRP以0.3nM的浓度加入到细胞中，并且在37℃下将其培 养5分钟。在□-CGRP刺激之后，用PBS对细胞进行洗涤，并且根据 制造商建议的方案利用两级分析程序进行cAMP测定(cAMP SPA直 接屏蔽测定系统；RPA 559；Amersham Biosciences)。绘制剂量响应曲 线，并且根据如以下方程所限定的4-参数逻辑拟合确定IC₅₀值，所述 方程为y＝((a-d)/(1+(x/c)^b)+d，其中y＝响应，x＝剂量，a＝最大响应， d＝最小响应，c＝拐点和b＝斜率。

特别是，以下实施例化合物在上述测定中具有CGRP受体拮抗剂 的活性，其K_i或者IC₅₀值通常小于约50□M。所述结果表明了这些化 合物用作CGRP受体拮抗剂的内在活性。

本发明化合物作为CGRP拮抗剂的能力使得它们可以用作涉及人 类和动物CGRP的病症的有效药理学试剂，特别是涉及人类。

本发明化合物在治疗、预防、改善、控制或者降低一种或者多种 以下症状或者疾病危险中有效：头痛；偏头痛；群集性头痛；慢性紧 张性头痛；疼痛；慢性疼痛；神经原炎症和炎性疼痛；神经性疼痛； 眼痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关 节炎；支气管高反应性，哮喘；休克；脓毒症；阿片制剂停药综合征； 吗啡耐受；男性和女性热潮红；过敏性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑外伤； 癫痫症；神经变性疾病；皮肤病；神经源性皮肤发红、皮肤玫瑰色和 红斑；炎症性肠病、过敏性肠综合征、膀胱炎；和其它可以通过拮抗 CGRP受体治疗或者预防的症状。特别重要的是头痛的急性或者预防 性治疗，包括偏头痛和群集性头痛。

目标化合物还可以用于预防、治疗、控制、改善或者降低在此所 述疾病、病症或者症状危险的方法中。

目标化合物还可以协同其它试剂用于预防、治疗、控制、改善或 者降低协上述疾病、病症或者症状危险的方法中。

本发明化合物可以协同其它药物用于治疗、预防、控制、改善或 者降低疾病或者症状危险，式I化合物或者其它药物可以对所述危险具 有效果，其中这些药物一起联用比任何一种药物单独使用更为安全或 者更为有效。所述其它药物可以以对此通常使用的途径和剂量与式I 化合物同时或者顺序给药。当式I化合物与一种或者多种其它药物同时 使用时，优选在单位剂型中含有所述其它药物和式I化合物的药物组合 物。然而，所述联合疗法还可以包括在不同重叠日程中给药式I化合物 和一种或者多种其它药物的疗法。还预期，当协同一种或者多种其它 活性成分使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以低于各自单独 使用时的剂量使用。据此，本发明药物组合物包括除了式I化合物之 外，还含有一种或者多种其它活性成分的那些药物组合物。

例如，本发明化合物可以结合抗偏头痛试剂(比如麦角胺和氢化 麦角胺)或者其它5-羟色胺激动剂使用，特别是5-HT_1B/1D激动剂(例 如叔马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普 坦、donitriptan和利扎曲坦)、5-HT_1D激动剂(比如PNU-142633)和 5-HT_1F激动剂(比如LY334370)；环加氧酶抑制剂，比如选择性环加 氧酶-2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、西利考昔、伐地考昔或者 paracoxib；非甾族抗炎剂或者细胞因子-消除抗炎剂，例如布洛芬、酮 洛芬、非诺洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、 替诺昔康、氯诺昔康、酮洛来克、依托度酸、甲灭酸、甲氯灭酸、氟 灭酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙普嗪、炎爽痛、尼美舒利、奈丁美 酮、替尼达普、依那西普、甲苯酰吡啶乙酸、苯丁唑酮、羟保泰松、 二氟苯水杨酸、双水杨酸酯、奥沙拉秦或者柳氮磺吡啶等等；或者肾 上腺糖皮质激素。类似地，本发明化合物可以与止痛剂一起给药，比 如阿斯匹林、对乙酰氨基酚、非那西汀、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、 乙酰地美庚醇、丁丙诺啡或者吗啡。

另外，本发明化合物可以结合下列物质使用：白细胞间介素抑制 剂，比如白细胞间介素-1抑制剂；NK-1受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦； NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；血管舒缓激肽-1；腺苷A1受体激动剂； 钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；阿片制剂激动剂，比如左旋乙酰美沙 酮或者醋美沙朵；脂氧合酶抑制剂，比如5-脂氧合酶抑制剂；α受体 拮抗剂，例如吲哚哌胺；α受体激动剂；辣椒素受体拮抗剂；血管紧 张肽原酶抑制剂；粒酶B抑制剂；P物质拮抗剂；内皮素拮抗剂；去 甲肾上腺素前体；抗焦虑剂，比如地西泮、阿普唑仑、利眠宁和二钾 氯氮革；5-羟色胺5HT2受体拮抗剂；opiod激动剂，比如可待因、氢 可酮、反胺苯环醇、右旋丙氧吩和febtanyl；mGluR5、拮抗剂或者增 效剂；GABA A受体调节剂，例如乙酰高牛磺酸钙；烟碱样拮抗剂或 者激动剂，包括尼古丁；毒蕈碱样激动剂或者拮抗剂；选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、帕罗西汀珊特拉林、度洛西汀、艾司 西酞普兰或者西酞普兰；抗抑郁药，例如阿米替林、去甲替林、氯米 帕明、丙咪嗪、文拉法辛、多虑平普罗替林、去甲丙咪嗪、曲米帕明 或者丙咪嗪；白细胞三烯拮抗剂，例如孟鲁司特或者扎鲁司特；一氧 化氮抑制剂或者一氧化氮合成抑制剂。

本发明化合物还可以结合以下物质使用：间隙连接抑制剂；神经 元钙通道阻断剂，比如civamide；AMPA/KA拮抗剂，比如LY293558； σ受体激动剂；和维生素B2。

本发明化合物还可以结合不是麦角胺和氢化麦角胺的麦角生物碱 使用，例如麦角新碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、麦角苄酯、甲磺酸 麦角碱、二氢麦角科尔宁、二氢麦角克、二氢麦隐亭、二氢-α-麦角隐 亭、二氢-β-麦角隐亭、麦角毒碱、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭、 α-麦角隐亭、β-麦角隐亭、麦角僧、麦角甾烷、溴麦角环肽或者羟甲 丙基甲基麦角酰胺。

另外，苯酚化合物还可以结合以下物质使用：β-肾上腺素拮抗剂， 比如噻吗洛尔、萘异丙促胺、阿替洛尔、美托洛尔或者萘羟心安等等； MAO抑制剂，例如苯乙肼；钙通道阻断剂，例如氟桂嗪、地尔硫革、 氨氯地平、非洛地平、nisolipine、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、 维拉帕米、硝苯地平或者普鲁氮哌嗪；安定药，比如奥氮平、达哌啶 醇普鲁氮哌嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥药，比如对托吡酯、唑尼沙 胺、tonabersat、carabersat、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加宾、加巴 喷丁、普瑞巴林或者双丙戊酸钠；抗高血压剂，比如血管紧张素II拮 抗剂(例如洛沙坦、irbesartin、缬沙坦、伊普罗沙坦、替米沙坦、奥 美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦坎地沙坦)、血管紧张素I 拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(比如赖诺普利、依那普利、卡托 普利、苯那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利)；或者 A或B型肉毒素。

本发明化合物可以结合下列物质使用：增效剂，比如咖啡因、H2- 拮抗剂、二甲基硅油、氢氧化镁或者氢氧化铝；解充血药，比如羟甲 唑啉、肾上腺素、萘唑啉、丁下唑啉、六氢脱氧麻黄碱或者左-脱氧- 麻黄素；止咳药，比如咳美芬、维静宁或者右美沙芬；利尿剂；促动 力剂，比如灭吐灵或者多潘立酮；镇静性或者非镇静性抗组胺剂，比 如阿伐司汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴非尼腊明、吡氯下氧胺、扑 尔敏、氯马斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、可他敏、多西拉敏、氯 雷他定、苯茚胺、抗感明、苯托沙敏、普鲁米近、吡拉明、特非那定、 吡咯烷甲苯基丙烯吡啶、苯肾上腺素、苯丙醇胺或者伪假麻黄碱。本 发明化合物还可以结合抗催吐药使用。

在特别优选的实施方案中，本发明化合物用于与下列物质结合使 用：抗偏头痛剂，比如：麦角胺或者氢化麦角胺；5-HT₁激动剂，特别 是5-HT_1B/1D激动剂(特别是叔马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲 坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、达尼曲坦、avitriptan和利扎曲坦)和其 它5-羟色胺激动剂；和环加氧酶抑制剂，比如选择性环加氧酶-2抑制 剂，特别是罗非考昔、艾托考昔、西利考昔、伐地考昔或者paracoxib。

上述组合物不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合 物，而且包括与两种或者更多种其它活性化合物的组合物。同样地， 本发明化合物可以结合其它用于预防、治疗、控制、改善或者降低本 发明化合物可以用于处理的疾病或者症状危险的其它药物使用。所述 其它药物可以以对此通常使用的途径和剂量与本发明化合物同时或者 顺序给药。当本发明化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，优 选除了本发明化合物之外还含有所述其它药物的组合物。据此，本发 明药物组合物包括除了本发明化合物之外，还含有一种或者多种其它 活性成分的那些药物组合物。

本发明化合物与其它活性成分的重量比可以变化，并且这将取决 于各种成分的有效剂量。通常将使用各种成分的有效剂量。由此，例 如，当本发明化合物与另一种试剂联用时，本发明化合物与另一种试 剂的重量比通常将为约1000:1～约1:1000，或者约200:1～约1:200。 本发明化合物与其它活性成分的联用通常也将在上述范围之内，但是 在各种情形中，应当使用各种活性成分的有效剂量。

在所述联合中，本发明化合物和其它活性成分可以单独给药或者 联合给药。此外，一种成分可以在给药其它试剂之前、同时或者之后 给药，并且它们可以经相同或者不同的给药途径给药。

本发明化合物可以通过口服、胃肠外(例如，肌内、腹膜内、静 脉内、ICV、脑池内注射或者输注、皮下注射或者植入)、通过吸入喷 雾剂、经鼻、阴道、直肠、舌下或者局部给药途径给药，并且可以将 它们单独或者一起配制成含有适用于各种给药途径的常规无毒药学上 可接受的载体、助剂和赋形剂的适宜剂量单元制剂。除了治疗温血动 物之外，本发明化合物可以有效用于人类。

用于给药本发明化合物的药物组合物可以适宜地以剂量单元形式 存在，并且可以通过药学领域任何熟知的方法进行制备。所有方法都 包括使活性成分与包括一种或者多种助剂的载体结合的步骤。通常， 药物组合物通过以下方式进行制备：使活性成分与液体载体或者细碎 的固体载体或者二者均匀和密切结合，和然后，如果必要，将产品成 形为期望的制剂。在药物组合物中，所述活性成分以足以对疾病过程 或者症状产生预期效果的量包含在其中。在本文中使用的术语“组合 物”意图包括含有指定量的指定成分的产品，以及任何由指定量的指 定成分组合直接或者间接得到的产品。

含有活性成分的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例 如，为片剂、药片、锭剂、含水或者含油混悬剂、可分散性粉剂或者 粒剂、乳剂、液剂、硬胶囊或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。设计 用于口服应用的组合物可以根据制造药物组合物领域熟知的任何方法 进行制备，并且为了提供药学上精美并且可口的制剂，所述组合物可 以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。 片剂含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性 成分。这些赋形剂可以为，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、 乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸； 粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、 硬脂酸或者滑石。所述片剂可以未经包衣或者它们可以通过已知工艺 进行包衣以延迟崩解和吸收在胃肠道内，从而提供较长时间内的持续 作用。例如，可以使用延时材料，比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸 甘油酯。它们还可以通过美国专利4,256,108、4,166,452和4,265,874 中所述工艺进行包衣，从而形成用于控释的渗透治疗学片剂。还可以 将口服片剂配制用于速释，比如致密融化片剂或者干胶片、快速溶解 片剂或者致密溶解膜剂。

用于口服应用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中活性成分与惰 性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)混合，或者作为软 胶囊存在，其中活性成分与含水或者含油介质(例如花生油、液体石 蜡或者橄榄油)混合。

含水混悬剂含有与适用于制造含水混悬剂的无毒药学上可接受的 赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄 蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或者润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如 卵磷脂)、或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、 或者乙烯化氧与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷乙烯氧基十六 醇)、或者乙烯化氧与源于脂肪酸和己糖醇的偏酸的缩合产物(比如聚 氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者乙烯化氧与源于脂肪酸的偏酯和己糖醇 酸酐的缩合产物(例如聚乙烯单油酸山梨醇酐酯)。所述含水混悬剂还 可以含有一种或者多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯 甲酸正丙酯)、一种或者多种着色剂、一种或者多种增香剂和一种或者 多种甜味剂(比如蔗糖或者糖精)。

含油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄 榄油、芝麻油或者椰子油)中或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中 进行制备。所述含油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者 鲸蜡醇。可以将比如如上所述的那些甜味剂和增香剂加入其中，从而 提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏 血酸)得到保持。

适用于制备含水混悬剂的可分散性粉剂和粒剂通过加入水，提供 了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成 分。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂为上述例证说明的那些试剂。 其中还可以存在其它赋形剂(例如甜味剂、增香剂和着色剂)。

本发明药物组合物还可以为水包油乳化剂形式。所述油相可以为 植物油(例如橄榄油或者花生油)或者矿物油(例如液体石蜡)或者 它们的混合物。适宜的乳化剂可以为天然存在的树胶(例如阿拉伯树 胶或者黄蓍树胶)、天然存在的磷脂(例如大豆、卵磷脂)和源于脂肪 酸与己糖醇酸酐的酯或者偏酯(例如单油酸山梨醇酐酯)以及所述偏 酯与乙烯化氧的缩合产物(例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯)。所述乳 剂还可以含有甜味剂或者增香剂。

糖浆剂和酏剂可以利用甜味剂(例如，甘油、丙二醇、山梨醇或 者蔗糖)进行配制。所述制剂还可以含有润湿剂、防腐剂和增香剂以 及着色剂。

药物组合物可以为无菌可注射含水或者含油混悬剂的形式。所述 混悬剂可以根据本领域熟知的工艺，利用上述适宜的分散剂或者润湿 剂和助悬剂进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以是在无毒的胃肠 外可接受的稀释剂或者溶剂中的可注射无菌溶液或者悬浮液，例如为 1，3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、生理 盐水和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或者 悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成 单或者甘油二酯。此外，在可注射制剂中可以应用比如油酸的脂肪酸。

本发明化合物还可以为用于直肠给药药物的栓剂形式。这些组合 物可以通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并且由 此将在直肠中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合得到制 备。所述物质为可可脂和聚乙二醇。

对于局部应用，可以使用含有本发明化合物的乳膏剂、膏剂、胶 状物、液剂或者混悬剂等等。类似地，透皮贴片也可以用于局部给药。

本发明药物和方法可以进一步含有在本文中指出的通常用于治疗 上述病理学症状的其它治疗活性化合物。

在需要拮抗CGRP受体活性从而治疗、预防、控制、改善或者降 低症状危险时，适当的剂量水平通常将是约0.01～500毫克/kg患者体 重/天，可以单剂量或者多个剂量给药。适宜的剂量水平可以为约0.01～ 250mg/kg/天、约0.05～100mg/kg/天或者约0.1～50mg/kg/天。在此范 围内的剂量可以为0.05～0.5、0.5～5或者5～50mg/kg/天。对于口服 给药，所述组合物可以以含有1.0～1000毫克活性成分的片剂形式进行 提供，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、 150.0、200.0、250.0300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0 和1000.0毫克活性成分，以对进行治疗的患者进行症状性调节。所述 化合物可以按照每天给药1～4次的方案给药，或者可以每天给药一次 或者两次。

当治疗、预防、控制、改善或者或者降低头痛、偏头痛、群集性 头痛或者其它需要本发明化合物的疾病危险时，当将本发明化合物以 约0.1毫克～约100毫克/千克动物体重的日剂量以单日剂量或者分为 每天2～6次给药或者以缓释形式给药时，通常可以获得令人满意的结 果。对于大多数哺乳动物，总日剂量为约1.0毫克～约1000毫克或者 约1毫克～约50毫克。对于70kg成年人的情形，所述总日剂量将通 常为约7毫克～约350毫克。可以对此剂量方案进行调节，从而提供 最佳的治疗学响应。

然而，应当理解，对于任何具体患者的具体剂量水平和剂量给药 频率可以不同，并且这将取决于多种因素，包括：使用的具体化合物 的活性、所述化合物的新陈代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一 般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联用、具体 症状的严重程度和经受治疗的客体。

制备本发明化合物的数种方法图解说明于以下方案和实施例中。 其中原料可以根据本领域已知的方法或者如在此所图解进行制备。

根据以下方案和具体实施例或者其变型，利用可以轻易获得的原 料、试剂和常规合成方法，本发明化合物可以轻易得到制备。在这些 反应中，还可以使用对于本领域普通技术人员已知但是在此没有更详 细说明的那些变体。根据以下方案，本领域熟练技术人员可以轻易理 解和领会制备本发明权利要求化合物的一般方法。

螺内酰胺中间体的合成可以如方案1所述进行。带有R^5a、R^5b和 R^5c的螺内酰胺中间体可以通过使用适当取代的原料或者通过本领域 已知方法依照要求衍生化任何中间体和/或最终产品而得到制备。

螺内酰胺中间体代表性合成示于方案1中，其中使用螺氮杂羟吲 哚实例。可以用多种保护基团对7-氮杂吲哚(1)进行保护，比如方案 1中所示的(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基。随后利用Marfat和Carter 所述方法(Tetrahedron Lett.，1987，28，4027-4030)，用吡啶氢溴酸 盐过溴化物对2进行处理，从而得到二溴氮杂羟吲哚3，其可以通过与 锌反应被还原成相应的氮杂羟吲哚4。使用碳酸铯，在DMF中用1，2- 二(溴甲基)-4-苯甲酸甲酯(5)对4进行关键烷基化，从而得到螺氮杂 羟吲哚6。多种其它碱和溶剂可以用于该烷基化反应中，并且使用在此 所述的二溴化合物的其它替代烷基化试剂可以形成不同的产品。在标 准条件下除去SEM保护基团，随后进行皂化反应，得到酸中间体8。 方案1中所示方法并不限于比如4的氮杂羟吲哚，而是可以用于多种 适当保护的杂环系统中，从而得到相应的螺环化合物。

                     方案1

方案2详述了可以用来合成四氢萘-基螺内酰胺中间体的方法。可 以对2，6-萘二酯9进行部分氢化，从而得到相应的四氢萘10。用适宜 的碱(比如二(三甲代甲硅烷基)氨基钠)处理化合物10，随后用方案2 中的烯丙基溴烷基化试剂对其进行处理，从而在四氢萘的2-位上形成 取代，得到化合物11。取决于期望的螺内酰胺的本性，可以将多种其 它烷基化试剂用于此步骤中和随后转化反应的变型可以形成多种最终 螺内酰胺产物。通过使用四氧化锇和高碘酸钠，可以实现化合物11中 烯丙基的氧化裂解，从而得到醛12。对于该转化反应，也可以使用其 它本领域熟练技术人员已知的方法，比如臭氧分解反应。在还原氨基 化之后进行环化，可以用来将化合物12转化成螺内酰胺。在方案2中， 使用氰基硼氢化钠作为还原剂，使醛与4-甲氧基苄胺反应，并且在甲 苯中对所得粗产品进行加热，从而可以得到PMB-保护的螺内酰胺13。 在此步骤中可以使用多种条件和胺。例如，如果使用氨而不是所示的 苄胺，随后的环化反应可以直接得到未受保护的内酰胺。在方案2中， 使用标准去保护方法除去4-甲氧苄基取代基和皂化所得甲酯，得到了 关键性的酸中间体14。

                    方案2

螺内酰胺中间体，比如方案1 & 2中图解的那些螺内酰胺中间体， 可以通过利用本领域熟练技术人员熟知的工艺得到拆分，从而得到纯 对映异构体。例如，使用手性柱对适宜的中间体进行色谱分离，可以 提供酸中间体(比如8和14)的单个对映异构体。使用光学异构纯酸 的标准偶联方法可以得到最终产品的单一对映异构体。拆分可以通过 其它方法得到实现，比如非对映体盐的分级结晶，并且所述拆分可以 对其它合成中间体或者对最终产品进行。另外，关键中间体的不对称 合成可以用于提供光学异构富集的最终产品。

可以通过本领域熟练技术人员熟知的工艺对螺乙内酰脲甲酸中间 体(比如化合物8和14)进行进一步加工，从而得到最终的酰胺产品， 如方案3所示。

                  方案3

由此，在标准EDC-HOBT偶联条件下，可以将酸A与胺RNH₂偶联在一起，从而得到酰胺B。在所述酰胺的合成中也可以使用其它 标准偶联条件，比如使用例如PyBOP的其它偶联试剂，或者将羧酸活 化为酸酐或者酰基氯。

大多数用于形成本发明化合物的胺(RNH₂)都可以轻易获得。它 们可以由商品供应商得到或者可以通过本领域熟练技术人员熟知的方 法和如化学文献所述的方法得到合成。

一些胺中间体可以如方案4 & 5所示进行制备。如方案4所示，将 硝基甲烷加入到源于谷氨酸的已知的醛15(Tetrahedron Asymmetry 1998，3381-3394)中，随后进行原位消除，得到硝基烯烃16。芳基经 硼酸衍生物或者类似等价物的加入可以通过手性配体-Rh的催化作 用，以立体选择方式进行。对伴生的硝基进行还原和对苄基酯进行水 解，得到氨基酸18。在标准条件下进行环闭合，随后除去一个叔丁氧 羰基，得到内酰胺20。可以如方案5所示对比如18的中间体进行进一 步处理。

                     方案4

另外，可以对氨基酸18进行还原烷基化或者经SN₂取代反应进行 烷基化，从而得到比如22的中间体(方案5)。在标准条件下进行环闭 合，随后除去保护基团，得到内酰胺24。

                方案5

稠合咪唑如方案6所示进行制备。在氯化汞(II)存在下，使硫代 酰胺与多种氨基醇26反应，从而得到脒27。使用Dess-Martin过碘烷 或者重铬酸吡啶鎓盐对醇进行氧化与同时环闭合，最终得到通式28的 咪唑。

                   方案6

三唑衍生物如方案7所示进行制备。将肼加成到硫代酰胺25上， 从而得到相应的酰肼29。可以在标准条件下使多种羧酸或者酰基氨经 受偶联反应，在环闭合之后可以得到期望的稠合三唑30。

                  方案7

在一些情形中，可以对最终产品B(方案3)进行进一步修饰，例 如，通过处理取代基进行修饰。所述处理包括但不限于，本领域熟练 技术人员通常熟知的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。

在一些情形中，可以对进行上述反应方案的次序进行改变，从而 促进反应或者避免不必要的反应产品。提供以下实施例，以便可以对 本发明进行更充分地理解。这些实施例仅仅是例证性地，不应当以任 何方式将其视为对本发明的限制。

中间体1

1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶- 2-酮

步骤A.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶

在0℃下，在25分钟时间内将氢化钠(在矿物油中为60％分散体； 16.2g，0.404mol)分份加入到7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)的DMF (200mL)溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时。然后，在15分钟 时间内将2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(71.8mL，0.404mol) 缓慢加入其中，保持反应混合物的温度低于10℃。1小时之后，用H₂O (500mL)猝灭反应，并且用CH₂Cl₂(5×300mL)对上述混合物进 行提取。合并的有机层用盐水洗涤、用MgSO₄干燥、过滤、浓缩并且 在高真空下进行干燥，从而得到标题化合物。MS：m/z＝249(M+1).

步骤B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡 咯并[2，3-b]吡啶-2-酮

在30分钟时间内，将得自于步骤A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)的二氧六环(300 mL)溶液滴加加入到吡啶氢溴酸盐过溴化物(277g，0.868mol)的二 氧六环(300mL)悬浮液中。在环境温度下使用悬挂式机械搅拌器对 上述反应进行搅拌。60分钟之后，用H₂O(300mL)将上述两相反应 混合物猝灭，并且用EtOAc对其进行提取。所得水层用EtOAc进行洗 涤(2×300mL)，合并的有机层用H₂O(4×300mL；最后洗涤为pH 5-6)洗涤，然后用盐水(300mL)洗涤，随后用MgSO₄干燥、过滤 和在减压下进行浓缩。将所得粗产品立即溶于CH₂Cl₂中，并且使所得 溶液滤过二氧化硅塞，用CH₂Cl₂进行洗脱，直至暗红色由该塞上得到 完全洗脱为止。所得滤液用饱和NaHCO₃水溶液洗涤(400mL)、然后 用盐水洗涤(400mL)、用MgSO₄干燥并且在真空中对其进行浓缩， 从而得到标题化合物。MS：m/z＝423(M+1).

步骤C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-2-酮

将锌(100g，1.54mol)加入到得自于步骤B的3，3-二溴-1-{[2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65 g，0.154mol)的THF(880mL)和饱和氯化铵水溶液(220mL)的 溶液中。3小时之后，对上述反应进行过滤并且在真空中对其进行浓 缩。将所得残余物分配在EtOAc和H₂O之间，由此形成白色沉淀。将 两层均滤过硅藻土垫片，并且将两层分离。所得水层用EtOAc洗涤(2 ×)，合并的有机层用H₂O洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并进行浓缩。 将所得粗产品滤过硅胶塞，用CH₂Cl₂:EtOAc-90:10进行洗脱，并且 在减压下对所得洗脱液进行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z ＝265(M+1).

      中间体2

(±)-2′-氧代-1，1′，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸

步骤A.(±)-2′-氧代-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，1’，2’，3-四 氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯

向1，2-二(溴甲基)-4-苯甲酸甲酯(9.20g，28.6mmol)和1-{[2-(三 甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(7.55 g，28.6mmol，中间体1中所述)的DMF(70mL)溶液中加入碳酸 铯(9.78g，30.0mmol)。4小时之后，将反应混合物分配在Et₂O(100 mL)和H₂O(100mL)之间。所得水层进一步用Et₂O(2×100mL) 进行提取。合并的有机层用H₂O(2×100mL)洗涤、然后用盐水(100 mL)洗涤、然后用MgSO₄干燥、过滤和在减压下对其进行浓缩。通过 硅胶色谱法对所得粗产品进行纯化，使用梯度己烷：EtOAc-85:15～ 70:30进行洗脱，从而得到标题化合物。MS：m/z＝425(M+1).

步骤B.(±)-2′-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸

向得自于步骤B的(±)-2’-氧代-1’-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯(3.65g， 8.60mmol)的CH₂Cl₂(80mL)溶液中加入CF₃CO₂H(40mL，52 mmol)，并且在环境温度下将所得混合物搅拌18小时，然后在真空中 对其进行浓缩。将所得残余物溶于CH₂Cl₂(100mL)中并且用乙二胺 (2.3mL，34.4mmol)对其进行处理。在环境温度下将上述反应混合 物搅拌18小时，然后用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)对其进行稀释。 将有机层进行除去，和所得水层进一步用CH₂Cl₂(2×100mL)进行 提取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、然后用MgSO₄进行干燥、 过滤并且在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得粗产品进行纯 化，用CH₂Cl₂:MeOH-97:3进行洗脱，从而得到为棕褐色固体的2’- 氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸甲酯。将此固 体溶于MeOH(22mL)中，并且将1N氢氧化钠(25.4mL，25.4mmol) 加入其中。在60℃下将上述反应混合物加热18小时，然后使其冷却。 通过加入6N HCl对上述混合物进行酸化，通过过滤将所得沉淀分离， 用H₂O对其进行洗涤，并且在真空中对其进行干燥，从而得到标题化 合物。MS：m/z＝281(M+1).

   中间体3

(±)-2′-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，3’-吡咯烷]-6-甲酸

步骤A.(±)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸二甲酯

在80℃下，在氢气气氛(大约150p.s.i.)中，将萘-2，6-二甲酸二 甲酯(25.0g，102mmol)和5％ Pd-C(5.0g)的AcOH(75mL)混 合物振摇6小时。将上述反应混合物冷却、用氩气将其排空并且将其 滤过硅藻土垫片，用AcOH进行洗涤。在减压下对所得滤液进行浓缩， 从而给出标题化合物。MS：m/z＝249(M+1).

步骤B.(±)-2-烯丙基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸二甲酯

在10分钟时间内，向搅拌的在-70℃下的得自于步骤A的(±)- 1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸二甲酯(10.0g，40.4mmol)的THF(200mL) 溶液中滴加加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(在THF中为1.0M，45 mL，45mmol)，从而使得在加入期间反应温度保持低于-65℃。在-70 ℃下再将所得混合物搅拌40分钟，然后在3分钟时间内将烯丙基溴 (5.87g，48.5mmol)滴加加入其中。在-70℃下继续搅拌2小时，然 后将所得混合物分配在H₂O(300mL)和EtOAc(300mL)之间。所 得水相进一步用EtOAc(2×300mL)进行提取，合并的有机提取物用 盐水(100mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。 通过硅胶色谱法对所得粗产品进行纯化，使用梯度己烷：EtOAc- 100:0～0:100进行洗脱，从而得到标题化合物。MS：m/z＝289(M+1).

步骤C.(±)-2-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸二甲酯

向搅拌的得自于步骤B的(±)-2-烯丙基-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸 二甲酯(433mg，1.50mmol)的MeOH(20mL)和H₂O(7mL)溶 液中加入四氧化锇(在t-BuOH中为2.5wt.％，1.07mL，0.105mmol) 和高碘酸钠(964mg，4.51mmol)。在环境温度下将所得混合物搅拌1 小时，浓稠的白色沉淀得到迅速形成。70分钟之后，将上述混合物分 配在稀NaCl水溶液(100mL)和EtOAc(200mL)之间。所得有机 层用Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到具有用于下 一步骤的充分纯度的标题化合物。MS：m/z＝291(M+1).

步骤D.(±)-2-{2-[(4-甲氧苄基)氨基]乙基}-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸二 甲酯

在环境温度下，在MeOH(10mL)中，将得自于步骤C的(±)- 2-(2-氧代乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2，6-二甲酸二甲酯(436mg，1.50mmol)、 4-甲氧基苄胺(247mg，1.80mmol)和AcOH(0.206mL，3.60mmol) 溶液搅拌5分钟，然后将氰基硼氢化钠(113mg，1.80mmol)加入其 中。18小时之后，在真空中对上述混合物进行浓缩，并且将所得残余 物分配在饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和CH₂Cl₂(20mL)之间。所 得水相进一步用CH₂Cl₂(10mL)进行提取，合并的有机提取物用 Na₂SO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到具有用于下一步 骤充分纯度的标题化合物。MS：m/z＝412(M+1).

步骤E.(±)-1’-(4-甲氧苄基)-2′-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，3’-吡咯烷]-6- 甲酸甲酯

将得自于步骤D的(±)-2-{2-[(4-甲氧苄基)氨基]乙基}-1，2，3，4-四氢 萘-2，6-二甲酸二甲酯(618mg，1.50mmol)的甲苯(20mL)溶液加热 回流10分钟，然后使其冷却并且在真空中将溶剂除去。通过硅胶色谱 法对所得粗产品进行纯化，使用梯度己烷:EtOAc-100:0～0:100进行 洗脱，从而得到标题化合物。MS：m/z＝380(M+1).

步骤F.(±)-2′-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，3’-吡咯烷]-6-甲酸甲酯

向搅拌的得自于步骤E的(±)-1’-(4-甲氧苄基)-2’-氧代-3，4-二氢- 1H-螺[萘-2，3’-吡咯烷]-6-甲酸甲酯(270mg，0.712mmol)的CH₃CN (9mL)溶液中滴加加入硝酸高铈铵(1.95g，3.56mmol)的H₂O(9 mL)溶液。在环境温度下将上述所得混合物搅拌18小时，然后在50 ℃下将其搅拌4小时，然后使其冷却。在减压下将CH₃CN除去，并且 将所得残余混合物分配在稀NaHCO₃水溶液(100mL)和EtOAc(200 mL)之间。所得有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤和在真空下进行浓 缩。将所得残余物与EtOAc一起研磨，从而得到标题化合物。MS：m/z ＝260(M+1).

步骤G.(±)-2′-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，3’-吡咯烷]-6-甲酸

将搅拌的得自于步骤F的(±)-2’-氧代-3，4-二氢-1H-螺[萘-2，3’-吡 咯烷]-6-甲酸甲酯(50mg，0.193mmol)和氢氧化锂(24mg，0.578 mmol)的THF(3mL)和H₂O(1mL)溶液加热回流5小时，然后 使其冷却。将上述混合物倾倒入10％ HCl水溶液(10mL)中并且用 EtOAc(3×20mL)对其进行提取，合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥、 过滤并且在真空中进行浓缩。将所得残余物与CH₂Cl₂一起研磨，从而 得到标题化合物。MS：m/z＝246(M+1).

                中间体4

(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)六氢氮杂-2-酮

步骤A.N，N-二(叔丁氧羰基)-D-谷氨酸1-苄基5-甲基酯

经加液漏斗，向0℃的Boc-D-Glu-OBn(50.0g，148mmol)的CH₂Cl₂(400mL)和MeOH(100mL)溶液中滴加加入(三甲基甲硅烷基)重 氮甲烷(在己烷中为2.0M，89mL，118mmol)。1小时之后，在减压 下对上述反应进行浓缩。用CH₃CN(400mL)对上述所得残余物进行 稀释，并且将二碳酸二叔丁酯(48.5g，222mmol)加入其中，随后将 DMAP(18.1g，14.8mmol)加入其中。在环境温度下将上述混合物搅 拌24小时，然后在真空中对其进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得粗产 品进行纯化，使用梯度己烷:EtOAc-90:10～40:60进行洗脱，从而得 到标题化合物。MS：m/z＝252(M-C₁₀H₁₅O₄).

步骤B.(2R，5E)-2-[二(叔丁氧羰基)氨基]-6-硝基己-5-烯酸苄酯

在-78℃下，向搅拌的得自于步骤A的N，N-二(叔丁氧羰基)-D-谷氨 酸1-苄基5-甲基酯(48.2g，106.8mmol)的Et₂O(400mL)溶液中缓 缓加入DIBAL(在甲苯中为1.0M，133mL，133mmol)，免得内部温 度超过-65℃。15分钟之后，将另一份DIBAL(20mL，20mmol)加 入其中。在将其搅拌20分钟之后，将H₂O(300mL)加入其中并且将 该反应升温至环境温度和将其搅拌30分钟。用Et₂O和H₂O对该混合 物进行稀释，将各层分离并且另外用Et₂O对水相进行提取。合并的有 机提取物用饱和酒石酸钾钠水溶液洗涤(2×)、然后用盐水洗涤、然 后用MgSO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩，从而得到N，N-二(叔 丁氧羰基)-5-氧代-D-正缬氨酸苄酯。将此物质溶于甲苯(310mL)中， 并且将硝基甲烷(57.1mL，1.05mol)和1，1，3，3-四甲基胍(1.3mL， 10.5mmol)在0℃下加入其中。搅拌30分钟之后，硝基醛醇(nitroaldol) 化反应完成，将甲磺酰氯(12.2mL，158mmol)加入其中，随后将0 ℃的三乙胺(22.0mL，158mmol)加入其中，并且使反应混合物升温 至环境温度。1小时之后，将另外的甲磺酰氨(3mL，39mmol)和三 乙胺(5.5mL，39mmol)加入其中。再将上述混合物另外搅拌30分 钟，然后用Et₂O和NaHCO₃水溶液对其进行稀释。将各相分离，并且 用Et₂O对水层进行进一步提取。合并的有机提取物用MgSO₄干燥、 过滤和在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得粗产品进行纯化， 使用梯度己烷:EtOAc-95:5～50:50进行洗脱，从而得到标题化合物。 MS：m/z＝487(M+Na).

步骤C.(5S)-N，N-二(叔丁氧羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸 苄酯

用氩气将得自于步骤B的(2R，5E)-2-[二(叔丁氧羰基)氨基]-6-硝基 己-5-烯酸苄酯(34.0g，73.2mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(28.9g，183 mmol)和水(4.62mL 256mmol)的二氧六环(240mL)溶液脱气15 分钟。向此溶液中加入碳酸氢钠(3.08g，36.6mmol)、(S)-BINAP(1.28 g，2.05mmol)和乙酰基acetanotobis(ethylene)铑(I)(0.472g，1.83 mmol)。在环境温度下将上述混合物搅拌2分钟，然后将其加热至35 ℃。4小时之后，将(S)-BINAP(255mg，0.41mmol)和乙酰基acetanoto bis(ethylene)铑(I)(94mg，0.36mmol)加入其中。再另外进行2小 时之后，将反应分配在CH₂Cl₂和NaHCO₃水溶液之间。所得水层用另 一份CH₂Cl₂进行提取。合并的有机提取物用MgSO₄干燥、过滤并且 在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得粗产品进行纯化，用梯度 己烷:EtOAc-95:5～40:60进行洗脱，从而得到标题化合物。MS：m/z ＝379(M-C₁₀H₁₅O₄).

步骤D.(5S)-N²，N²-二(叔丁氧羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-赖氨酸

在55psi氢气压力下，将得自于步骤C的(5S)-N，N-二(叔丁氧羰 基)-5-(2，3-二氟苯基)-6-硝基-D-正亮氨酸苄酯(15.5g，26.8mmol)和 10％ Pd/C(12.0g)在EtOH(175mL)中的混合物氢化18小时。将 另外一份10％ Pd/C(4.0g)加入其中，并且在55psi下再将上述反应 混合物氢化18小时。将上述反应混合物滤过硅藻土、用EtOH洗涤并 且在真空中蒸发滤液，从而得到标题化合物。MS：m/z＝459(M+1).

步骤E.(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔丁 酯

向得自于步骤D的(5S)-N²，N²-二(叔丁氧羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D- 赖氨酸(22.0g，48.0mmol)的CH₂Cl₂(700mL)溶液中加入EDC(11.0 g，57.6mmol)和HOAT(3.27g，24.0mmol)，随后将三乙胺(10.0mL， 72.0mmol)加入其中。1小时之后，将NaHCO₃水溶液加入其中，将 各层分离，所得水相用CH₂Cl₂进行提取。合并的有机提取物用MgSO₄干燥、过滤并且在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得残余物进 行纯化，用CH₂Cl₂:MeOH-90:10进行洗脱，从而得到标题化合物。 MS：m/z＝341(M+1).

步骤F：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)六氢氮杂 -3-基氨基甲酸叔丁酯

在-35℃下，将氢化钠(在矿物油中为60％分散体，70.7mg，1.06 mmol)加入到得自于步骤E的(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代六氢氮 杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(301mg，0.884mmol)的DMF(7mL)溶 液中。15分钟之后，将三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.314mL，1.91 mmol)加入其中，并且在-35℃下继续对其进行搅拌。30分钟之后，将 另外的氢化钠(27mg，0.40mmol)和三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯 (0.140mL，0.85mmol)加入其中。2小时之后，用H₂O猝灭反应， 并且用EtOAc对所得混合物进行提取。所得有机层用水(3×)洗涤、 然后用盐水洗涤、用MgSO₄干燥、过滤和在真空中进行浓缩。通过硅 胶色谱法对所得残余物进行纯化，用梯度己烷:EtOAc-100:0～70:30 进行洗脱，从而得到标题化合物。MS：m/z＝423(M+1).

步骤G：(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)六氢氮杂 -2-酮

向得自于步骤F的(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙 基)六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.320mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液中加入CF₃CO₂H(2.5mL)。30分钟之后，在真空中对 上述溶液进行浓缩，并且使其与甲苯共沸(2×)。将饱和NaHCO₃水 溶液加入其中，并且用CH₂Cl₂(3×)对所得混合物进行提取。合并的 有机提取物用盐水洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩， 从而得到标题化合物。MS：m/z＝323(M+1).

中间体5

(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-甲基六氢氮杂-2-酮

基本上按照制备中间体4所示的方法，但是用碘代甲烷替换三氯 甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯，对标题化合物进行制备。MS：m/z＝255(M+ 1).

中间体6

(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)六氢氮杂-2- 酮，三氟乙酸盐

步骤A.[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-氧代六氢氮 杂-3-基]亚酰胺二碳酸二叔丁酯

将(5S)-N²，N²-二(叔丁氧羰基)-5-(2，3-二氟苯基)-D-赖氨酸(0.569 g，1.24mmol，中间体4中所述)、1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.202g，1.86 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.713mL，4.10mmol)的EtOH(5mL) 混合物在75℃下加热18小时。在减压下将上述反应混合物浓缩至干 燥，并且将所得残余物溶于CH₂Cl₂(20mL)中，然后将EDC(0.358 g，1.87mmol)、HOAT(0.252g，1.87mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.650 mL，3.73mmol)加入其中。在环境温度下将上述所得混合物搅拌18 小时，然后将NaHCO₃水溶液加入其中。将各层分离，所得水相用 CH₂Cl₂进行提取。合并的有机提取物用MgSO₄干燥、过滤并且在真空 中进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得残余物进行纯化，用梯度己 烷:EtOAc-90:10～65:35进行洗脱，从而得到标题化合物。MS：m/z ＝513(M+1).

步骤B.(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)六氢氮 杂-2-酮，三氟乙酸盐

向得自于步骤A的[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-羟基-2-甲基丙 基)-2-氧代六氢氮杂-3-基]亚酰胺二碳酸二叔丁酯(0.095g，0.185 mmol)的CH₂Cl₂(10mL)溶液中加入CF₃CO₂H(3mL)。1小时之 后，在真空中对上述溶液进行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z ＝313(M+1).

中间体7

(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯

将Lawesson’s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂 环丁烷-2，4-二硫化物](2.90g，7.18mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟 苯基)-2-氧代六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.79g，14.1mmol，中 间体4中所述)的甲苯(250mL)悬浮液中，并且将上述混合物加热 至90℃。1小时之后，使上述反应冷却至环境温度并且在减压下对其 进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得残余物进行部分纯化，用梯度 CH₂Cl₂:EtOAc-100:0～85:15进行洗脱。通过硅胶色谱法对其进行进 一步纯化，用梯度己烷:EtOAc-80:20～70:30进行洗脱，从而得到标 题化合物。MS：m/z＝357(M+1).

中间体8

{(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，7，8，9-四氢-5H-咪 唑并[1，2-a]氮杂-9-基}氨基甲酸叔丁酯

步骤A：[(2Z，3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-({2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙 基]乙基}亚氨基)六氢氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯

在60℃下，将氯化汞(II)(149mg，0.547mmol)加入到 [(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-硫代六氢氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(150 mg，0.421mmol，中间体7中所述)和2-氨基-1-[1-(三氟甲基)环丙基] 乙醇(569mg，3.367mmol)的乙醇(5mL)溶液中。10分钟之后， 使上述反应冷却至环境温度。将上述混合物过滤并且在减压下对其进 行浓缩。将饱和NaHCO₃水溶液加入其中，并且用CH₂Cl₂(3×)对 所得混合物进行提取。合并的有机提取物用MgSO₄干燥、过滤并且在 减压下进行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z＝492(M+1).

步骤B：{(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，7，8，9-四氢 -5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基}氨基甲酸叔丁酯

将重铬酸吡啶鎓盐(765mg，2.035mmol)加入到得自于步骤A 的粗[(2Z，3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-({2-羟基-2-[1-(三氟甲基)环丙基]乙 基}亚氨基)六氢氮杂-3-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.407mmol) 的乙腈(5mL)溶液中。在环境温度下70小时之后，对上述混合物进 行过滤和浓缩。将饱和NaHCO₃水溶液加入其中，并且用CH₂Cl₂(3 ×)对所得混合物进行提取。合并的有机提取物用MgSO₄干燥、过滤 并且在减压下进行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z＝472(M+1).

中间体9-10

基本上按照对于中间体2所实施的方法，对表1中所列化合物进 行制备。所需原料可以市场购买到、描述于文献中、根据本文所述方 法进行合成或者可以由有机合成领域的熟练技术人员轻易合成。

表1

中间体11

2-{(6S，9R)-9-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂 -3-基}丙-2-醇

将浓硫酸(0.335mL，5.70mmol)加入到[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯 基)-3-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基] 氨基甲酸叔丁酯(310mg，0.712mmol)的H₂O(2mL)溶液中，并 且将所得混合物加热至60℃。2.5小时之后，用饱和NaHCO₃水溶液将 上述反应混合物猝灭。用CH₂Cl₂(3×)对混合物进行提取，合并的有 机提取物用水洗涤、用饱和盐水洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤并且在减 压下进行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z＝322(M+1).

中间体12

2-{1-[(6S，9R)-9-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮 杂-3-基]-1-甲基乙氧基}乙醇

基本上按照制备中间体11所示的方法，但是用乙二醇替换H₂O， 从而获得标题化合物。MS：m/z＝366(M+1).

中间体13

(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]氮杂-9-基氨基甲酸叔丁酯

步骤A：(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-亚肼基六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔 丁酯

将一水合肼(2.23mL，46.0mmol)加入到(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯 基)-2-硫代六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯(546mg，1.53mmol)的甲 醇(25mL)溶液中。30分钟后，在减压下对上述混合物进行浓缩。 将饱和NaHCO₃水溶液加入其中，并且用CH₂Cl₂(3×)对所得混合 物进行提取。合并的有机提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在减压下进 行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z＝355(M+1).

步骤B：(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-5H- [1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂-9-基氨基甲酸叔丁酯

将三乙胺(0.259mL，1.86mmol)加入到得自于步骤A的 (3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-亚肼基六氢氮杂-3-基氨基甲酸叔丁酯 (548mg，1.55mmol)、3，3，3-三氟丙酸(0.205mL，2.32mmol)、EDC (356mg，1.86mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(253mg，1.86mmol) 的二氯甲烷(55mL)溶液中。18小时之后，将饱和NaHCO₃水溶液 加入其中，并且用CH₂Cl₂(3×)对所得混合物进行提取。合并的有机 提取物用Na₂SO₄干燥、过滤并且在减压下进行浓缩。通过硅胶色谱法 对所得残余物进行纯化，用梯度CH₂Cl₂:MeOH-100:0～96:4进行洗 脱，从而得到标题化合物。MS：m/z＝447(M+1).

中间体14-15

基本上按照对于中间体13所实施的方法，对表2中所列化合物进 行制备。所需原料可以市场购买到、描述于文献中、根据本文所述方 法进行合成或者可以由有机合成领域的熟练技术人员轻易合成。

表2

实施例1

(±)-2′-氧代-N-(喹啉-8-基甲基)-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b] 吡啶]-5-羧酰胺

在环境温度下，在DMF(2mL)中，将8-(氨甲基)喹啉(41mg， 0.177mmol)、(±)-2’-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡 啶]-5-甲酸(中间体2中所述)(50mg，0.177mmol)、EDC(34mg， 0.177mmol)、HOBT(27mg，0.177mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.093 mL，0.532mmol)的混合物搅拌18小时。通过HPLC对上述粗混合物 直接进行纯化，使用反相C18柱和用梯度H₂O:CH₃CN:CF₃CO₂H- 90:10:0.1～5:95:0.1进行洗脱。进行冻干，从而得到标题化合物。MS： m/z＝421(M+1).HRMS：m/z＝421.1669；C₂₆H₂₁N₄O₂的计算m/z ＝421.1659.

实施例2-27

基本上按照对实施例1所实施的方法，对表3中所列化合物进行 制备。所需的胺可以市场购买到、描述于文献中、根据本文所述方法 进行合成(参见上文)或者可以由有机合成领域的熟练技术人员轻易 合成。在一些情形中，应用简单的保护基团策略。

表3

实施例28

N-{(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，7，8，9-四氢-5H- 咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基}-2’-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3- b]吡啶]-5-羧酰胺

步骤A：(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，7，8，9-四氢 -5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-胺

将三氟乙酸(2mL)加入到{(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲 基)环丙基]-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基}氨基甲酸叔丁酯 (170mg，0.361mmol，中间体8中所述)的CH₂Cl₂(2mL)溶液中。 1小时之后，将饱和NaHCO₃水溶液加入其中，并且用CH₂Cl₂(3×) 对所得混合物进行提取。合并的有机提取物用饱和盐水洗涤、用MgSO₄干燥、过滤并且在真空下进行浓缩，从而得到标题化合物。MS：m/z ＝372(M+1).

步骤B：N-{(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，7，8，9- 四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂-9-基}-2’-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡 咯并[2，3-b]吡啶]-5-羧酰胺

将三乙胺(18.0μL，0.129mmol)、EDC(17mg，0.086mmol)和 HOBT(7.0mg，0.043mmol)加入到得自于步骤A的(6S，9R)-6-(2，3- 二氟苯基)-3-[1-(三氟甲基)环丙基]-6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂 -9-胺(16mg，0.043mmol)和(±)-2′-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’- 吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸(14.0mg，0.043mmol，中间体2中所述) 的盐酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中。18小时之后，对上述 反应混合物进行过滤并且通过HPLC进行纯化，使用反相C18柱和用 梯度H₂O:CH₃CN:CF₃CO₂H-95:5:0.1～5:95:0.1进行洗脱。进行冻 干，从而得到标题化合物。MS：m/z＝634(M+1).HRMS：m/z ＝634.2265；C₃₄H₂₉F₅N₅O₂的计算m/z＝634.2236.

实施例29-32

基本上按照对实施例28所实施的方法，对表4中所列化合物进行 制备。所需原料可以市场购买到、描述于文献中、根据本文所述方法 进行合成或者可以由有机合成领域的熟练技术人员轻易合成。

表4

实施例33

N-[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]氮杂-9-基]-2’-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’-吡咯并[2，3- b]吡啶]-5-羧酰胺

步骤A：(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-5H- [1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂-9-胺

将盐酸(在二氧六环中为4.0M；10mL，40.1mmol)加入到 [(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三 唑并[4，3-a]氮杂革-9-基]氨基甲酸叔丁酯(618mg，1.384mmol，中间 体13中所述)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中。1小时之后，在真空 中对上述反应进行浓缩，从而得到为二盐酸盐的标题化合物。MS：m/z ＝347(M+1)。

步骤B：N-[(6S，9R)-6-(2，3-二氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢- 5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂-9-基]-2’-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺[茚-2，3’- 吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-羧酰胺

将三乙胺(58μL，0.417mmol)、EDC(27mg，0.143mmol)和 HOBT(16mg，0.119mmol)加入到得自于步骤A的(6S，9R)-6-(2，3-二 氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]氮杂 -9-胺的盐酸盐(50mg，0.119mmol)和(±)-2′-氧代-1，1’，2’，3-四氢螺 [茚-2，3’-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-甲酸钠盐(57mg，0.168mmol，中间体2 中所述)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。16小时之后，用EtOAc 和氢氧化钠(在水中为1N)对上述混合物进行稀释。上述混合物用 EtOAc提取、用氢氧化钠洗涤(2×)、用盐水洗涤、用MgSO4干燥、 过滤和在真空中进行浓缩。通过硅胶色谱法对所得残余物进行纯化， 用梯度CH₂Cl₂:MeOH:NH4OH-100:0:0～92:8:0.8进行洗脱，从而得 到标题化合物。MS：m/z＝609(M+1).HRMS：m/z＝609.1988； C₃₁H₂₆F₅N₆O₂的计算m/z＝609.2032.

实施例34-35

基本上按照对于实施例33所实施的方法，对表5中所列化合物进 行制备。所需原料可以市场购买到、描述于文献中、根据本文所述方 法进行合成或者可以由有机合成领域的熟练技术人员轻易合成。

表5

实施例36-62

基本上按照对于实施例1所实施的方法，但是使用中间体3替换 中间体2，对表6中化合物进行制备。所需的胺可以市场购买到、描述 于文献中、根据本文所述方法进行合成(参见上文)或者可以由有机 合成领域的熟练技术人员轻易合成。在一些情形中，可以应用简单的 保护基团策略。

表6

已经参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本 领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、 改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。 例如，由于本发明上述化合物治疗任何症状时接受治疗的哺乳动物响 应发生了变化，因此可以应用不同于如上所述具体剂量的有效剂量。 同样，所观察到的具体药理学响应可以根据和取决于所选择的具体活 性化合物或者是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药模式变 化而变化，由此产生的预期变体或者差异被认为是与本发明的目的和 实践相一致。因此，本发明意图通过随后的权利要求的范围进行限定， 应当将这些权利要求解释为合理宽的范围。