作为11－β－羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基吡唑－内酰胺衍生物

摘要

本发明公开通式I的新型化合物其具有11β－HSD 1型拮抗活性，以及制备此类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开包括通式I的化合物的药物组合物，以及使用该化合物和组合物医治糖尿病，高血糖症，肥胖病，高血压，高脂质血症，代谢性综合症，和与11β－HSD类型1活性有关的其它病状。

说明书

本申请要求2006年4月21日提交的美国临时申请No.60/745,320 的权益。

本发明涉及属于11-β-羟基甾族化合物脱氢酶类型1(“11-β-HSD1”) 的抑制剂的化合物，和涉及它的药物组合物，以及这些化合物和组合物 在人或动物体的治疗中的用途，和涉及用于制备该抑制剂的新型中间 体。本发明化合物显示了11-β-HSD1的有效力的和选择性的抑制作用， 并且因此可用于对11-β-HSD1的调节有应答的病症的治疗，如糖尿病， 代谢性综合症，认知异常等等。

在肝脏、脂肪组织和肌肉中起作用的肾上腺糖皮质激素是葡萄糖、 类脂和蛋白质代谢的重要调节剂。慢性肾上腺糖皮质激素过量与胰岛素 抵抗力，内脏肥胖病，高血压和脂肪代谢障碍有关，它还代表了代谢性 综合症的传统标志。11-β-HSD1催化非活性的可的松转化成活性的氢化 可的松，并且涉及代谢性综合症的发展。在啮齿类动物和人中的证据将 11-β-HSD1指向代谢性综合症。证据表明，特定地抑制在2型糖尿病患 者中的11-β-HSD1的药物将通过减少肝脏的糖质新生来降低血糖，减 少中心肥胖病，改善致动脉粥样化的脂蛋白表现型，降低血压，和降低 胰岛素抵抗力。在肌肉中的胰岛素作用将得到增强，并且从胰岛的β- 细胞中的胰岛素分泌也会增加。从动物和人研究得到的证据还表明，过 量的肾上腺糖皮质激素会损害认知功能。新近的研究结果表明，11-β -HSD1的失活增强人和小鼠的记忆功能。11-β-HSD抑制剂氢琥珀酸甘 草次酸显示改进在健康的年长者和2型糖尿病患者中的认知功能，以及 11-β-HSD1基因的失活防止小鼠中老化诱导的损害。11-β-HSD1用药 物试剂的选择性抑制最近已显示改善在小鼠中的记忆保留。

最近几年出现了许多出版物，它们报道了抑制11-β-HSD1的药剂。 参见国际申请WO2004/056744，它公开金刚烷基乙酰胺作为11-β-HSD 的抑制剂；国际申请WO2005/108360，它公开吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮 衍生物作为11-β-HSD的抑制剂；和国际申请WO2005/108361，它公开 金刚烷基吡咯烷-2-酮衍生物作为11-β-HSD的抑制剂。不管用于牵涉到 11-β-HSD1的疾病的医治手段的数目如何，当前的治疗手段会有一个或 多个缺陷，其中包括差的或不完全的功效，无法接受的副作用，和对于 某些患者群体的禁忌症。因此，仍然需要通过使用备选的或改进的药物 试剂所实现的改进医治手段，该药物试剂抑制11-β-HSD1和医治那些 会受益于11-β-HSD1抑制的疾病。本发明基于以下发现为现有技术提 供贡献，即新型类型的化合物对于11-β-HSD1具有有效力的和选择性 的抑制活性。本发明区别在于具体的结构和它们的活性。仍然需要医治 糖尿病、代谢性综合症和认知异常的新方法，因此，本发明的目的是满 足这些和其它需要。

本发明提供了在结构上由通式I表示的化合物：

或它的药物学上可接受的盐，其中

R¹是-H，-卤素，-O-CH₃(任选被一个至三个卤素取代)，或-CH₃(任选被 一个至三个卤素取代)；

R²是-H，-卤素，-O-CH₃(任选被一个至三个卤素取代)，或-CH₃(任选被 一个至三个卤素取代)；

R³是-H或-卤素；

R⁴是

-OH，-卤素，-氰基，-(C₁-C₄)烷基(任选被一个至三个卤素取代)， -(C₁-C₆)烷氧基(任选被一个至三个卤素取代)，

-SCF₃，-C(O)O(C₁-C₄)烷基，-O-CH₂-C(O)NH₂，-(C₃-C₈)环烷基，

-O-苯基-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-CH₂-苯基，-NHSO₂-(C₁-C₄)烷基，

-NHSO₂-苯基(R²¹)(R²¹)，-(C₁-C₄)烷基-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)， -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，

或

其中虚线表示在通式I的R⁴位上的连结点；其中m是1，2，或3； 其中n是0，1，或2，和其中当n是0时，则“(CH₂)n”是键；

R⁵是

-H，-卤素，-OH，-CN，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)， -C(O)OH，-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-C(O)-(C₁-C₄)烷基，

-O-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-SO₂-(C₁-C₄)烷基，

-N(R⁸)(R⁸)，-苯基(R²¹)(R²¹)，-C(O)-NH-(C₃-C₆)环烷基，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

其中m是1，2，或3；

其中n是0，1，或2，和其中当n是0时，则“(CH₂)n”是键；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-O-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基，-S(O₂)-(C₃-C₈)环烷基或

-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R¹⁰和R¹¹各自独立地是

-H或-(C₁-C₄)烷基，或R¹⁰和R¹¹与它们所连接到的氮原子一起形成 哌啶基，哌嗪基，或吡咯烷基；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₄)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

本发明提供通式I的化合物，它可用作11-β-HSD1的有效力的和 选择性的抑制剂。本发明进一步提供药物组合物，它包含通式I的化合 物，或它的药用盐，以及药物学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。另 外，本发明提供医治代谢性综合症和相关病症的方法，它包括对于需要 此医治的患者施用有效量的通式I化合物或它的药物学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供以上详细描述的通式I的化合物或 它的药物学上可接受的盐。尽管本发明的全部化合物都是有用的，但是 某些化合物是特别理想的并且是优选的。下面的列表给出了几组优选的 化合物。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；

R¹是-卤素；R²是-卤素；R³是-H或-卤素；

R⁴是

-OH，卤素，氰基，-(C₁-C₄)烷基(任选被一个至三个卤素取代)，-(C₁-C₆) 烷氧基(任选被一个至三个卤素取代)，

-SCF₃，-C(O)O(C₁-C₄)烷基，-O-CH₂-C(O)NH₂，-(C₃-C₈)环烷基，

-O-苯基-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-CH₂-苯基，-NHSO₂-(C₁-C₄)烷基，

-NHSO₂-苯基(R²¹)(R²¹)，-(C₁-C₄)烷基-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-H，-卤素，-OH，-CN，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)， -C(O)OH，-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-C(O)-(C₁-C₄)烷基，

-O-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-SO₂-(C₁-C₄)烷基，

-N(R⁸)(R⁸)，-苯基(R²¹)(R²¹)，-C(O)-NH-(C₃-C₆)环烷基，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

其中m是1，2，或3；

其中n是0，1，或2，和其中当n是0时，则“(CH₂)n”是键；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-H，-卤素，-OH，-CN，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)， -C(O)OH，-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-C(O)-(C₁-C₄)烷基，

-O-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-SO₂-(C₁-C₄)烷基，

-N(R⁸)(R⁸)，-苯基(R²¹)(R²¹)，-C(O)-NH-(C₃-C₆)环烷基，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

其中m是1，2，或3；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-H，-卤素，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)OH，-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-C(O)-(C₁-C₄)烷基，-O-(C₁-C₄)烷基 (任选被1-3个卤素取代)，-SO₂-(C₁-C₄)烷基，-N(R⁸)(R⁸)，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

其中m是1，2，或3；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-SO₂-(C₁-C₄)烷基，或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；其中m是1，2，或 3；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-N(R⁸)(R⁸)，或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ib表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ib的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-H，-卤素，-OH，-CN，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)， -C(O)OH，-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-C(O)-(C₁-C₄)烷基，

-O-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-SO₂-(C₁-C₄)烷基，

-N(R⁸)(R⁸)，-苯基(R²¹)(R²¹)，-C(O)-NH-(C₃-C₆)环烷基，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

其中m是1，2，或3；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤 素取代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)； 和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ib表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ib的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-H，-卤素，-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)OH，-C(O)O-(C₁-C₄)烷基，-C(O)-(C₁-C₄)烷基，-O-(C₁-C₄)烷基 (任选被1-3个卤素取代)，-SO₂-(C₁-C₄)烷基，-N(R⁸)(R⁸)，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

其中m是1，2，或3；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ib表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ib的R⁴位上的连结点；

R⁵是

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁹是-H或-卤素；

R²⁰在各情况下独立地是-H，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R²¹在各情况下独立地是-H，-卤素，或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取 代)；

R²²在各情况下独立地是-H或-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R²³在各情况下独立地是-H，-(C₁-C₃)烷基，或-C(O)O-(C₁-C₄)烷基。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ib表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ib的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-SO₂-(C₁-C₄)烷基，或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；其中m是1，2，或 3；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ib表示的化合物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R¹是-氯，-氟，或-溴；R²是-氯，-氟，或-溴；R³是-H或-卤素；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ib的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-N(R⁸)(R⁸)，或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

R⁶是

-H，-卤素，-CN，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

R⁷是

-H，-卤素，或-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和

R⁸在各情况下独立地是：

-H，-(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)(C₁-C₆)烷基(任选被1-3个卤素取代)，

-C(O)-(C₃-C₈)环烷基或-S(O₂)-(C₁-C₃)烷基(任选被1-3个卤素取代)；

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由通式Ia表示的化合物， 或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在通式Ia的R⁰位上的连结点；R¹是-氯；R²是-氯； R³是-H；

R⁴是

或

其中虚线表示在通式Ia的R⁴位上的连结点；

R⁵是

-H，-氯，-氟，-CH₃，-CF₃，-O-CF₃，-SO₂-CH₃，-C(CH₃)₃，-CH(CH₃)₂， -O-CH(CH₃)₂，-C(O)O-CH₃，-N(-CH₃)(-CH₃)，

或

其中虚线表示在由R⁵指示的位置上的连结点；

R⁶是-H，-氯，-氟，-溴，-CH₃，或-CF₃；

R⁷是-H，-氯，-氟，或-溴；

R⁸在各情况下独立地是-H，-CH₃，-CH₂-CH₃，-C(CH₃)₃，或-CH(CH₃)₂；

R⁹是-H或-氯，-氟，或-溴；

R²⁰在各情况下独立地是-H或-CH₃；和

R²²在各情况下独立地是-H。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由以下通式表示的化合 物：

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在R⁰位上的连结点；

R¹是-H，-Cl，-F，或-CH₃；R²是-Cl，-F，或-CH₃；R³是-H，或-F；

R⁴是-OCH₃，-F，-Br，-Cl，-OH，-CF₃，-O-CH(CH₃)₂，-O-CH₂-C(O)NH₂， -C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)，

或

R⁵是-H，-C(O)-NH-环丙基，-CN，-F，-OCF₃，-Cl，-CF₃，-O-CH(CH₃)₂， -CH₃，-C(O)OH，-N(R⁸)(R⁸)，-OH，-SO₂-CH₃，-苯基(R²¹)(R²¹)，

或

其中m是1，n是1；

R⁶是-H，-CN，-OCF₃，-OCH₃，或R⁷是-H，-F或-CF₃；

R⁸是-H，-CH₃，-S(O₂)-CH₃，-CF₃，或-C(O)-CH₃；R⁹是-H或-F；R¹⁰是 -CH₂CH(CH₃)₂；

R¹¹是-H；R²⁰是-H；R²¹是-F或-H；和R²²是-H。

在另一个实施方案中本发明提供在结构上由以下通式表示的化合 物；

或它的药物学上可接受的盐，其中

R⁰是或

其中虚线表示在R⁰位上的连结点；

R¹是-H，-Cl，-F，或-CH₃；R²是-Cl，-F，或-CH₃；R³是-H或-F；和

R⁴是-OCH₃，-F，-Br，-Cl，-OH，-CF₃，-O-CH(CH₃)₂，-O-CH₂-C(O)-NH₂，

-C(O)-NH-CH₂CH(CH₃)₂，

或

提供了本发明的其它实施方案，其中以上描述的实施方案中的每一 个在下述优选项中进一步缩小。具体地说，以下优选项中的每一个独立 地与以上实施方案中的每一个相结合，且特殊的结合提供另一个实施方 案，其中在优选项中指定的变量根据优选项变窄。

本发明的优选实施方案在结构上由下式表示：

其中R⁰是或

本发明的优选实施方案在结构上由下式表示：

其中R⁰是或

优选地，R⁰是优选地，R⁰是优选地，R⁰是

优选R¹是-卤素。优选R¹是-CH₃。优选R¹是-氯，-氟，或-溴。优 选R¹是-氯。优选R¹是-氟。优选R¹是-溴。优选R²是-卤素。优选R²是-CH₃。优选R²是-氯，-氟，或-溴。优选R²是-氯。优选R²是-氟。优 选R²是-溴。

优选R¹是-氯和R²是-氯。

优选R³是-H。优选R³是-卤素。

优选地，R⁴是或优选地，R⁴是或优选地，R⁴是优选地，R⁴是 优选地，R⁴是或 优选地，R⁴是或优选地， R⁴是或优选地，R⁴是或 优选地，R⁴是或优选地，R⁴是和R⁷是氢。

优选地，R⁴是和R⁶是氢。

优选地，R⁵是-N(R⁸)(R⁸)，或

优选地，R⁵是-SO₂-(C₁-C₄)烷基，或

优选地，R⁵是

或

优选地，R⁵是

或

优选R⁵是氯或氟。优选R⁵是氟。

优选R⁶是-H。优选R⁶是-卤素。优选R⁶是-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3 个卤素取代)。优选R⁷是-H。优选R⁷是-卤素，或

-(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选R⁷是-卤素。优选R⁷是 -(C₁-C₄)烷基(任选被1-3个卤素取代)。

优选R⁸在各情况下独立地是-H。优选R⁸在各情况下独立地是 -(C₁-C₃)烷基。优选R⁸在各情况下独立地是-CH₃。

优选R⁹是-H。优选R⁹是-卤素。优选R⁷是-氟和R⁹是-氟。

本发明的优选实施方案是式3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲 基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮的化合物，或它的药物学 上可接受的盐类。另一个优选实施方案是(3R)-3-[3，5-二氯-4’-氟[1，1’- 联苯]-4-基)甲基]-1-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-2-吡咯烷酮或它的 药物学上可接受的盐。另一个优选实施方案是(3R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联 苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮或它的药物学上 可接受的盐。本发明的再一个实施方案是这里描述的新型中间体制剂， 其可用于制备根据通式I和在这里描述的实施方案的11-β-HSD1抑制 剂。本发明的其它实施方案是这里描述的新型中间体制剂，其可用于制 备(3R)-3-[3，5-二氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)甲基]-1-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H- 吲唑-5-基]-2-吡咯烷酮或它的药物学上可接受的盐。

2型糖尿病的患者常常产生“胰岛素抵抗力”，它导致异常的葡萄 糖体内平衡和高血糖症，进而导致增大的发病率和过早死亡率。异常葡 萄糖体内平衡与肥胖病、高血压以及在类脂、脂蛋白和阿朴脂蛋白新陈 代谢中的变化有关。2型糖尿病有更大的产生心血管并发症例如动脉粥 样硬化、冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视 网膜病的风险。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖病和高血压的 治疗控制在糖尿病的处理和医治上是重要的。具有胰岛素抵抗力但没有 产生2型糖尿病的许多患者也处于产生“综合症X”或“代谢性综合症” 的危险中。代谢性综合症的特征在于胰岛素抵抗力连同腹部肥胖病、血 胰岛素增多、高血压、低HDL，高VLDL、高血压、动脉粥样硬化、冠 心病和慢性肾衰竭。这些患者处于发展以上列出的心血管并发症的增高 风险中，不论他们是否发展显性糖尿病。

由于它们对11-β-HSD1的抑制，本发明化合物可用于其中11-β -HSD1的抑制是有益的各种症状和病症的医治中。这些病症和症状在这 里被定义为“糖尿病性的病症”和“代谢性综合症病症”。本领域中技 术人员能够通过11-β-HSD1活性在病症的病理生理学中或在对病症的 体内响应中的牵涉，来辨别“糖尿病性的病症”和“代谢性综合症病症”。 因此，发现该化合物例如可用于防止、医治或减轻“糖尿病性的病症” 和“代谢性综合症病症”的疾病或病状或相关症状或后遗症。

“糖尿病性的病症”和“代谢性综合症病症”包括，但不限于，糖 尿病，1型糖尿病，2型糖尿病，高血糖症，高胰岛素血，β-细胞休息， 通过恢复初相响应所改进的β-细胞功能，膳食高血糖症，防止细胞凋亡， 损害的禁食葡萄糖(IFG)，代谢性综合症，低血糖，高/低钾血，标称化 胰高血糖素水平，改进LDL/HDL比率，减少吃零食，饮食病症，体重 损失，多囊性的卵巢综合症(PCOS)，由于糖尿病引起的肥胖病，在成年 人中潜在的自身免疫糖尿病(LADA)，胰岛炎，胰岛移植，小儿糖尿病， 妊娠期的糖尿病，糖尿病性的后并发症，微型/大型的蛋白尿症，肾病， 视网膜病，神经病，糖尿病性的足溃疡，由于胰高血糖素给药所引起 的减少的肠内运动性，短肠综合征，止泻病症，增多的胃液分泌，减少 的血流，勃起功能紊乱，青光眼，外科后应激反应，改善由于局部缺血 后血流的再灌注所引起的器官组织创伤，缺血性的心脏损伤，心脏机能 不全，充血性心力衰竭，中风，心肌梗塞，心律不齐，早亡，抗细胞凋 亡，伤口愈合，损害葡糖耐量(IGT)，胰岛素抵抗力综合症，代谢性综合 症，综合症X，高脂质血症，脂肪代谢障碍，高甘油三酯血症，高脂蛋 白血，高胆甾醇血，动脉硬化(包括动脉粥样硬化在内)，胰升血糖素瘤， 急性胰炎，心血管疾病，高血压，心脏肥大，胃肠机能紊乱，肥胖病， 肥胖病引起的糖尿病，糖尿病性的脂肪代谢障碍，等等。因此本发明还 提供医治“糖尿病性的病症”和“代谢性综合症病症”，同时减少和或 消除与当前的医治有关的一种或多种不希望有的副作用的方法。

另外，本发明提供通式I的化合物，或它的药物盐，或包含通式I 的化合物或它的药物用盐和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的 药物组合物：用于抑制11-β-HSD1活性；用于在哺乳动物中抑制11- β-HSD1活性媒介的细胞响应；用于降低在哺乳动物中的血糖水平；用 于医治由于过度11-β-HSD1活性所产生的疾病；由于医治在哺乳动物 中的糖尿病性的和其它代谢性的综合病症；和用于医治糖尿病，代谢性 综合症，肥胖病，高血糖症，动脉粥样硬化，缺血性心脏病，中风，神 经病，和伤口愈合。因此，本发明的方法包括通式I的化合物的预防和 治疗给药。

本发明进一步提供通式I的化合物或它的药物盐的用途，它们用于 制造抑制11-β-HSD1活性的药物；用于制造在哺乳动物中抑制11-β -HSD1活性媒介的细胞响应的药物；用于制造在哺乳动物中降低血糖水 平的药物；用于制造医治由过度11-β-HSD1活性引起的疾病的药物； 用于制造在哺乳动物中医治糖尿病性的和其它代谢性的综合病症的药 物；以及用于制造防止或医治糖尿病，代谢性综合症，肥胖病，高血糖 症，动脉粥样硬化，缺血性心脏病，中风，神经病，和不合适的伤口愈 合的药物。

本发明进一步提供：在哺乳动物中医治由过度的11-β-HSD1活性 引起的病状的方法；在哺乳动物中抑制11-β-HSD1活性的方法；在哺 乳动物中抑制11-β-HSD1活性媒介的细胞响应的方法；在哺乳动物降 低血糖水平的方法；在哺乳动物中医治糖尿病性的和其它代谢性的综合 病症的方法；防止或医治糖尿病，代谢性综合症，肥胖病，高血糖症， 动脉粥样硬化，缺血性心脏病，中风，神经病，和不合适的伤口愈合的 方法；这些方法包括对需要该医治的哺乳动物施用11-β-HSD1活性抑 制量的通式I的化合物或它的药物学上可接受的盐，或包含通式I的化 合物或它的药物盐和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组 合物。

另外，本发明提供药物组合物，它包括通式I的化合物或它的药物 盐和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂：适合用于抑制11-β -HSD1活性；适合用于抑制11-β-HSD1活性媒介的细胞响应；适合用 于在哺乳动物中降低血糖水平；适合用于在哺乳动物中医治糖尿病性的 和其它代谢性的综合病症；以及适合用于防止或医治糖尿病，代谢性综 合症，肥胖病，高血糖症，动脉粥样硬化，缺血性心脏病，中风，神经 病，和伤口愈合。

在本发明的另一方面，本发明化合物与一种或多种其它活性物质按 照任何合适比率联合给药。此类其它活性物质可以例如选自抗糖尿病 药，抗肥胖症药，抗高血压药，用于医治由糖尿病引起或与糖尿病有关 的并发症的药物以及用于医治由肥胖病引起或与肥胖病有关的并发症 和病症的药物。以下列表列出了几组组合。应该理解的是，给出名称的 药物中的每一种可以与给出名称的其它药物相组合来产生附加的组合。

因此，在本发明的另外实施方案中，本发明化合物可以与一种或多 种抗糖尿病药相组合给药。

合适的抗糖尿病物包括胰岛素，胰岛素类似物和衍生物，如公开在 EP 792 290(Novo Nordisk A/S)中的那些，例如N^εB29-tetradecanoyl des(B30)人胰岛素，公开在EP 214 826和EP 705 275(Novo Nordisk A/S) 中的那些，例如Asp^B28人胰岛素，公开在US 5,504,188(Eli Lilly)中的那 些，例如Lys^B28Pro^B29人胰岛素，公开在EP 368 187(Aventis)中的那些， 例如GLP-1和GLP-1衍生物，如公开在WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中的那些，以及口服活性降血糖药。

口服活性降血糖药优选包括咪唑啉，磺酰基脲，缩二胍，格列奈类 药物(Meglitinides)酸，噁二唑烷二酮，噻唑烷二酮，胰岛素增感剂，胰 岛素促泌剂，如格列美脲，α-葡糖苷酶抑制剂，作用于β细胞的ATP- 依赖性钾通道的药物，例如钾通道开通剂，如公开在WO 97/26265，WO 99/03861和WO 00/37474(Novo Nordisk A/S)中的那些，或米格列奈，或 钾通道阻断剂，如BTS-67582，那格列奈，胰高血糖素拮抗剂如公开在 WO 99/01423和WO 00/39088(Novo Nordisk A/S和Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中的那些，GLP-1拮抗剂，DPP-IV(二肽基肽酶-IV) 抑制剂，PTPase(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂，涉及糖质新生和/或糖原 分解的刺激的肝脏酶的抑制剂，葡萄糖吸收调节剂，葡糖激酶(GK)的活 化剂如公开在WO 00/58293，WO 01/44216，WO 01/83465，WO 01/83478， WO 01/85706，WO 01/85707，和WO 02/08209(Hoffman-La Roche)中的 那些或公开在WO 03/00262，WO 03/00267和WO 03/15774(AstraZeneca) 中的那些，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，改进脂类代谢的化合物例 如抗脂血剂如HMG CoA抑制剂(斯他汀)，降低食物摄入的化合物， PPAR(过氧物酶增生剂活化的受体)配位体(包括PPAR-α，PPAR-γ和 PPAR-δ亚型)，和RXR(类维生素AX受体)激动剂，如ALRT-268， LG-1268或LG-1069。

在另一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍 生物，如N^εB29-tetradecanoyl des(B30)人胰岛素，Asp^B28人胰岛素，Lys^B28Pro^B29人胰岛素，或包括一种或多种这些药物的混合制剂，组 合给药。

在本发明的附加实施方案中，本发明化合物与磺酰基脲如优降糖， 格列甲嗪，甲苯磺丁脲，chloropamidem，甲磺吖庚脲，格列美脲，甲磺 吡脲和格列本脲组合给药。

在本发明的另一个实施方案中本发明化合物与缩二胍例如二甲双 胍组合给药。

在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物与格列奈类药物例如 瑞格列奈或那格列奈组合给药。

在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与噻唑烷二酮胰岛素 增感剂，例如曲格列酮，环格列酮，吡格列酮，罗格列酮，isaglitazone， 达格列酮，恩格列酮，CS-011/CI-1037或T 174或公开在WO 97/41097， WO 97/41119，WO 97/41120，WO 00/41121和WO 98/45292(Dr.Reddy’s Research Foundation)中的化合物组合给药。

在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物可以与胰岛素增感剂 相结合给药，例如GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242， KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102， CLX-0940，GW-501516或公开在WO 99/19313，WO 00/50414，WO 00/63191，WO 00/63192，WO 00/63193中的那些化合物如罗格里扎(NN 622或(-)DRF 2725)(Dr.Reddy’s Research Foundation)以及公开在WO 00/23425，WO 00/23415，WO 00/23451，WO 00/23445，WO 00/23417， WO 00/23416，WO 00/63153，WO 00/63196，WO 00/63209，WO 00/63190 和WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中的那些化合物。

在本发明的进一步实施方案中，本发明化合物与α-葡糖苷酶抑制剂 相结合给药，例如伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇或阿卡波糖。

在本发明的另一个实施方案中本发明化合物与作用于β细胞的 ATP-依赖性钾通道的药物相结合给药，例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格 列甲嗪，甲磺吡脲，BTS-67582或瑞格列奈。

在本发明的又一个实施方案中，本发明化合物可以与那格列奈相结 合给药。

在本发明的仍然另一个实施方案中，本发明化合物与抗脂血剂或抗 高血脂药相结合给药，例如消胆胺，降胆宁，氯苯丁酯，二甲苯氧庚酸， 洛弗斯特丁，普伐他汀，辛伐他汀，匹伐他汀，罗苏伐他汀，普罗布可， 右旋甲状腺素，非诺贝特或阿托伐他汀。

在本发明的仍然另一个实施方案中，本发明化合物与降低食物摄入 的化合物相结合给药。

在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与一种以上的上述化 合物相结合给药，例如与二甲双胍和磺酰基脲如格列本脲相结合；磺酰 基脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍，阿卡波 糖和二甲双胍；磺脲，二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺脲；胰岛素和 二甲双胍；胰岛素，二甲双胍和磺脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛 弗斯特丁；等等。

用于在这里描述的化合物的叙述中的普通术语具有它们通常的意 义。

在这里使用的术语“(C₁-C₃)烷基”，“(C₁-C₄)烷基”或“(C₁-C₆)烷 基”指具有所指定碳原子数的直链或支链饱和脂族基团，如甲基，乙基， 正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，等等。术语“(C₁-C₆) 烷氧基”表示经由氧连接的C₁-C₆烷基并且包括例如甲氧基、乙氧基、 正丙氧基、异丙氧基等结构部分。术语“卤素”指氟，氯，溴，和碘。 该术语“(C₃-C₈)环烷基”指具有3-8个碳原子，典型地3-7个碳原子的 饱和或部分饱和的碳环。(C₃-C₈)环烷基的例子包括但不限于环丙基，环 丁基，环戊基，环己基，环庚基，等等。

在这里使用的术语“任选地取代的，”或“任选的取代基，”指所 述基团是未被取代的或被一个或多个规定的取代基取代。当所述基团 被一个以上的取代基取代时，取代基可以相同或不同。此外，当使用术 语“独立地”时，“独立地是”和“独立地选自”指所述基团可以相同 或不同。在这里定义的术语中的某些可以不止一次地在结构式中出现， 并且在出现时各术语应当彼此独立定义。

可以理解的是，豚鼠，狗，猫，大鼠，小鼠，仓鼠，和灵长类动物 (包括人在内)是在术语“患者”的意义范围内的患者的例子。优选的 患者包括人。术语“患者”包括家畜动物。家畜动物是为了食品生产所 饲养的动物。反刍类动物或“反刍-咀嚼”动物如母牛，公牛，小母牛， 小公牛，绵羊，水牛，野牛，山羊和羚羊是家畜的例子。家畜的其它实 例包括猪和鸟(家禽)如鸡，鸭，火鸡和鹅。需要医治的患者优选是哺乳 动物，尤其人。

在这里使用的术语“医治”和“治疗”包括它们的普遍接受的意义， 即，为了防止、减少导致或发展所给定的病状或疾病的风险，禁止，限 制，减轻，改善，减慢，停止，延迟，或逆转进程或严重性，以及制止 和/或医治在这里描述的疾病、病症或病理性病状的现有特性，其中包括 症状或并发症的减轻或缓减，或疾病，病症或病状的治愈或消除，而对 患者进行的处理和护理。本发明方法同时包括医学治疗和/或预防性治 疗，视情况而定。

在这里使用的术语“治疗有效量”指能够减轻在这里描述的各种病 理学条件的症状的本发明化合物的量。根据本发明施用的化合物的具体 剂量当然将由病情案例的具体情况决定，其中包括例如所施用的化合 物，给药途径，患者的状态，和所医治的病理性病状。

“组合物”指药物组合物并且旨在包括药物产品，后者包括包括通 式I化合物在内的活性成分以及构成载体的惰性成分。因此，本发明的 药物组合物包括了通过掺混本发明化合物和药物学上可接受的载体所 制得的任何组合物。

术语“基本上纯的”指包括大于约90％的所需晶形和优选大于约 95％的所需晶形的化合物纯晶形。

术语“合适溶剂”指对正在进行的反应表现惰性的任何溶剂或溶剂 的混合物，它充分地溶解反应物以产生一种介质，在该介质内发生所希 望的反应。

术语“单元剂型”指适合作为人患者和其它非人动物的单元剂量的 物理离散单元，各单元含有与合适药物载体相结合的预定量的活性物 质，该预定量经过计算产生预期治疗效果。

本发明的化合物可具有一个或多个手性中心并且可以以各种立体 异构的构型存在。由于这些手性中心的存在，本发明的化合物能够作为 外消旋物，作为单种对映异构体或对映异构体的混合物，以及作为非对 映异构体和非对映异构体的混合物存在。所有此类外消旋物，对映异构 体，非对映异构体和混合物都在本发明的范围内，不论是纯的，部分提 纯的，或未经纯化的混合物。对于这里提供的实例，当介绍含有手性中 心或已知构型的中心的分子时，它的立体化学是在名称中和在分子的结 构表示法中标明的。如果立体化学是未知的或不明确的，则它的立体化 学没有在名称中或在分子的结构表示法中标明。本发明的实施方案包括 在这里提供的实例，并且虽然所提供的实例可以具有一种手性或构象形 式，或是它的盐，但是本发明的其它实施方案包括所述实例的全部其它 立体异构和/或构象形式，以及它们的药物学上可接受的盐类。这些实施 方案包括这些结构的任何已分离的对映异构体，非对映异构体，和/或构 象体，以及含有一种以上形式的任何混合物。

此外，当双键或者完全或部分饱和的环体系或者具有不对称性的一 个以上中心或者具有限制的可旋转性的键存在于分子中时，可能形成非 对映异构体。因此希望任何非对映异构体以分离形式、纯或部分提纯的 非对映异构体或它们的混合物形式包括在本发明的范围内。此外，本发 明的化合物中的一些可以以不同的互变异构形式存在并且希望该化合 物所能够形成的任何互变异构形式都包括在本发明的范围内。

在这里使用的术语“对映异构体富集”指一种对映异构体与另一种 相比在量上的增加。表达所实现的对映异构体富集的便利方法是对映异 构体过量的概念或“ee”，它使用下列方程式获得：

$\mathrm{ee}=\frac{E^1-E^2}{E^1+E^2}X100$

其中E¹是第一种对映异构体的量和E²是第二种对映异构体的量。 因此，如果两种对映异构体的初始比值是50:50，如在外消旋混合物中， 并实现足以导致70:30的最终比率的对映异构体富集，则相对于第一种 对映异构体的ee是40％。然而，如果该最终比率是90:10，则相对于第 一种对映异构体的ee是80％。大于90％的ee是优选的，大于95％的ee 是最优选的和大于99％的ee是最尤其优选的。对映异构体富集容易地 由本领域中的普通技术人员使用标准技术和程序来测定，如用手性柱的 气相色谱法或高效液相色谱法。为了进行对映异构体对的分离所需要的 合适手性柱、洗脱剂和条件的选择是在本领域中的普通技术人员的常识 之内。另外，通式I化合物的特定立体异构体和对映异构体能够由本领 域中的普通技术人员使用众所周知的技术和方法来制备，如由J.Jacques 等人，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley and Sons， Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience 1994)，和欧洲专利申请No. EP-A-838448(1998年4月29日公布)所公开的那些。拆分的例子包括重 结晶技术或手性色谱分离法。

通式I的化合物能够由本领域中的普通技术人员按照各种程序来制 备，其中的一些在下面给出的程序和反应路线中举例说明。为了生产通 式I的化合物所需要的步骤的具体顺序取决于所要合成的具体化合物， 起始化合物，和被取代的结构部分的相对不稳定性。试剂或起始原料容 易地由本领域中技术人员获得，并且如果无法从市场上买到，容易地由 本领域中的普通技术人员按照在本领域中常用的标准方法，连同在以下 阐述的各种程序和反应路线来合成。

下面的反应路线，制备例，实施例和程序被提供来更好地阐明本发 明的实施并且无论如何不应该认为限制本发明的范围。本领域中的那些 技术人员将会认识到，在不脱离本发明的精神和范围的前提下能够进行 各种改性。在说明书中提及的全部出版物是本发明所属于的技术领域中 的那些技术人员的水平的指证。

进行反应路线，制备例，实施例和程序中的反应的最佳时间能够通 过利用普通的色谱技术监测反应的进程来测定。此外，优选在惰性气氛 下，例如在氩气，氮气下，进行本发明的反应。溶剂的选择一般不是关 键的，只要所使用的溶剂对正在进行的反应是惰性的并且充分地溶解反 应物以进行所需反应。化合物优选在用于后续反应中之前被分离和提 纯。一些化合物可以在它们的形成过程中从反应溶液中结晶出来并且然 后通过过滤被收集，或反应溶剂可以通过萃取，蒸发，或滗析被除去。 中间体和通式I的最终产物可以进一步提纯，如果需要的话利用常规的 技术如重结晶或在固体载体如硅胶或氧化铝上的色谱分离法。

熟练技术人员会认识到，并不是全部的取代基与全部反应条件相适 应。这些化合物可以在合成的适当点上通过本领域中公知的方法加以保 护或改性。

在本申请的反应路线，制备例，实施例和程序中使用的术语和缩写 具有它们的通常意义，除非另外指明。例如，在这里使用的下列术语具 有所表明的意义：“psi”指磅/平方英寸；“TLC”指薄层色谱法；“HPLC” 指高效液相色谱法；“R_f”指保留系数；“R_t”指停留时间；“δ”指 四甲基硅烷低场的百万分之一份；“MS”指质谱分析法，观察到的质 量标明[M+H]，除非另外指定。“MS(APCi)”指大气压力化学电离质谱 法，“UV”指紫外分光法，“¹H NMR”指质子核磁共振波谱法。“LCMS” 指液相色谱法-质谱分析法，“GC/MS”指气相色谱法/质谱分析法。” IR“指红外光谱测定法，且对于IR谱列出的最大吸收仅仅是所考虑的那 些，而不是全部所观察到的最大吸收。“RT”指室温。

“THF”指四氢呋喃，“LAH”指氢化锂铝，“LDA”指二异丙基 胺化锂，“DMSO”指二甲亚砜，“DMF”指二甲基甲酰胺，“HCl” 指盐酸，“EtOAc”指乙酸乙酯，“Pd-C”指碳载钯，“DCM”指二氯 甲烷，“DMAP”指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”指六甲基二硅烷锂， “TFA”指三氟乙酸，“EDAC”指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化 二亚胺盐酸盐，“HOBT”指1-羟基苯并三唑，“Bn-9-BBN”指苄基-9- 硼杂双环[3.3.1]壬烷，“Pd(dppf)Cl₂”指[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁) 二氯钯(II)，“EDCI”指N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸 盐，“DBU”指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”指叔丁基 -二甲基-硅烷基氧基甲基氯化物，“NBS”指N-溴琥珀酰亚胺，“TsOH” 指对甲苯磺酸，“DCE”指二氯乙烷，“DAST”指(二乙基氨基)硫三氟 化物，“EA/H”指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd₂(dba)₃”指双(二苄叉基 丙酮)钯，“BINAP”指2，2’-双(二苯基膦基-1，1’-联二萘，“NMP”指 N-甲基吡咯烷，“TMSCN”指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”指四 丁铵氟化物，“Tf₂O”指三氟甲烷磺酸酐，“TBSO”指叔丁基-二甲基- 硅烷氧基，“OTf”指三氟甲烷磺酸盐，MeTi(Oi-Pr)₃指甲基钛三异丙醇 化物，“BBr₃”指三溴化硼，“PBr₃”指三溴化磷，“Pd(PPh₃)₄”指四(三 苯基膦)钯(O)，“OAc”指乙酸盐，“DME”指二甲基乙烷，“Et₂O” 指二乙醚，“(Ph₃P)₄Pd”指四(三苯基膦)钯(O)，“DMFDMA”指N，N- 二甲基甲酰胺二甲基缩醛，“Et₃N”指三乙胺，“tBu”指叔丁基， “DIPEA”指二异丙基乙基胺，“EDC”指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基 碳化二亚胺盐酸盐，“HOAc”指乙酸，“boc”指叔丁氧基羰基。在结 构中，“Ph”指苯基，“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Bn”指苄基， “MeOH”指甲醇，“OTf”指三氟甲烷磺酸盐，“TIPSO”指三异丙基 硅烷基氧基，“TBSO”指叔丁基-二甲基-硅烷氧基，“NaBH(OAc)₃” 指三乙酰氧基硼氢化钠，“[Ir(cod)Cl]₂”指二-氯双((1，2，5，6-eta)-1，5-环辛 二烯)二铱。

在这里提供的实施例是在这里所要求保护的发明的举例并且无论 如何不是意在限制所要求保护的发明的范围。制备例和实施例通过使用 ChemDraw Ultra中的AutoNom 2.2，或MDL Information Systems，Inc.的 MDL ISIS/Draw version 2.5 SP1中的AutoNom 2000来命名，或由 Chemical Abstracts Services提供。

Varian INOVA 400 MHz分光光度计用来获得在所指定的溶剂中的 ¹H NMR谱。装有Mass Spectrometer的Agilent HP1100仪器(Agilent MSD SL)用来获得LCMS。Waters Xterra C18(2.1 X 50mm，3.5微米)用作静止 相，且标准方法是经过3.5分钟的含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇 (50:50)的梯度，然后在50℃的柱温和1.0ml/min的流速下在100％B下保 持0.5分钟。另一个标准方法是经过7.0分钟的含有0.2％甲酸铵的5-100％ 乙腈/甲醇(50:50)的梯度，然后在50℃的柱温和1.0ml/min的流速下在100 ％B下保持1.0分钟。经由Agilent MSD(环形机器)的附加MS分析是标准 流动注射分析(FIA)，不存在柱且流速是0.5ml/min的含有6.5mM乙酸铵 的80％ MeOH，30秒运行时间。

反应路线A

在反应路线A中，任选取代的苯酚(1)被保护(例如，用TBSCl)，然 后转化成醛(2)。化合物2与含有保护基团(Pg)和离去基团(Lg)的化合物 反应，得到醚化合物3。Pg可以是-CH₃或-CH₂-苯基，Lg可以是甲磺酸 根或卤素。优选该Lg-Pg化合物是I-CH₃或Br-CH₂-苯基。该醛被还原成 醇(4)，然后转化成化合物5。优选化合物4用PBr₃卤化，得到2-溴-甲 基化合物。

化合物的保护和去保护形成通式I的化合物等等是本领域中技术人 员已知的并且已描述在文献中。(例如参见：Greene and Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley and Sons Inc.， 1999)。

制备例1

叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷

将3，5-二氯苯酚(1kg，6.13mol)溶解在3L二甲基甲酰胺中并冷却 至0℃。添加咪唑(918.74g，6.75mol)，随后添加叔丁基二甲基甲硅烷 基氯化物(1017.13g，6.75mol)。将混合物升温至室温和搅拌15min。倾 倒在水(6L)中和用乙醚(4L)萃取。用水洗涤有机层2次，用10％氯化锂 水溶液，然后用盐水洗涤，之后在硫酸钠上干燥。过滤和在真空下浓缩， 得到135g的油。

制备例2

2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛

将叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(425g，1.5mol)溶解在4L 干燥四氢呋喃中和冷却至-68℃。在-68℃下慢慢地添加1.1当量的仲丁 基锂(103.1g，1.61mol)(～1.75hr)。在添加结束之后，在-70℃下搅拌 反应30min。添加二甲基甲酰胺(168.5g，2.3mol)并在-70℃下搅拌反应 1hr。添加1M盐酸水溶液(3.5L)和让反应升至室温。

将反应混合物倾倒在乙醚(5L)中，用水然后用盐水洗涤。在硫酸钠 上干燥和在真空下浓缩，得到橙黄固体。与冷二氯甲烷一同研磨，过滤 回收250g(80％)浅黄色固体。

制备例3

2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛

将2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(120g，628.24mmol)和碳酸钾(173.65 g，1256.5mmol)掺混在900ml二甲基甲酰胺中，然后用碘代甲烷(107 g，753.9mmol)处理。在室温下搅拌反应物达3小时。滤出固体和倾倒 在6L的水中。过滤固体，用水洗涤几次，空气干燥和溶于乙酸乙酯中。 用水洗涤，随后用盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤和在真空下浓 缩至～100ml体积，在此时，固体开始破碎。过滤然后浓缩滤液，得到 第二次收成。用己烷洗涤，掺混全部的固体物，然后真空干燥，得到112.3 g的灰白色固体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 10.41(s，1H)，6.90(s， 2H)，3.87(s，3H)。

制备例4

2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛

2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(250g，1.3mol)和碳酸钾(361.8g，2.62mol) 在2L二甲基甲酰胺中的混合物用苄基溴(268.64g，1.57mol)处理。在 室温下搅拌反应物达1小时。滤出固体和倾倒在12L的水中。滤出固体， 用水洗涤几次，空气干燥和溶于乙酸乙酯中。在硫酸镁上干燥，过滤和 在真空下浓缩至～1.5L。静置一夜，然后过滤。用最少量的己烷洗涤 固体物，然后真空干燥。在真空下浓缩该滤液，然后与己烷一同研磨， 得到产物的第二次收成，后者在与第一收成掺混后为245g白色晶体。 重复上述操作，获得80g的第三次收成，为亮棕黄色粉末(88％总产率)： ¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)， 5.25(s，2H)。

制备例5

(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇

将2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛(112g，546mmol)悬浮在1500ml乙醇 中，然后在冰浴中冷却至7℃。分几份添加硼氢化钠(20.67，546mmol)， 获得溶液。移走该冰浴，搅拌2小时。将反应混合物小心地添加到饱和 氯化铵溶液(～4L)中，搅拌直到完全淬灭为止。用二氯甲烷(3×1L)萃 取，在硫酸钠上干燥所合并的有机萃取物。过滤和在真空下浓缩，得到 113g的亮棕黄色固体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 6.86(s，2H)，4.86(s， 2H)，3.78(s，3H)，2.07(s，1H)。

制备例6

(2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇

从2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛开始，主要由制备例5的方法制备标 题化合物：¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 7.38(m，4H)，7.33(m，1H)， 7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。

制备例7

2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯

将(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇(113g，545.76mmol)溶解在1200 ml干燥四氢呋喃中，然后在氮气下冷却至0℃。在氮气下添加PBr₃(59.1 g，2183mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。倾倒在饱和碳酸氢钠水溶 液中，然后用乙酸乙酯萃取。干燥和在真空下浓缩，获得129.4g产物， 为灰白色固体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 6.88(s，2H)，4.73(s，2H)， 3.79(s，3H)。

制备例8

2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯

从2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇开始，主要由制备例6的方法以 89％收率制备标题化合物：ES MS(m/z)：347(M+1)。

反应路线B

在反应路线B中，在回流状态下，在在CCl₄中的过氧化苯甲酰存 在下，取代的甲基苯6用NXS(X＝Cl，N-氯琥珀酰胺；X＝Br，N-溴琥 珀酰胺；X＝I，N-碘琥珀酰胺)处理，获得相应苄基卤7。

制备例9

2-氯-4-甲氧基-1-甲基-苯

将3-氯-4-甲基苯酚(15g，0.11mol)，碘代甲烷(9.8ml，0.16mol)， 和碳酸钾(22g，0.16mol)在DMF(200mL)中的溶液加热至50℃，然后搅 拌2小时。将反应冷却至室温，用1N HCl水溶液淬灭。水相用乙醚(Et₂O) 萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，和过滤。除去溶剂获得 16.4g(100％)所需产物。

制备例10

1-溴甲基-2-氯-4-甲氧基-苯

将2-氯-4-甲氧基-1-甲基-苯(2.0g，13mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(2.7g， 15mmol)，和过氧化苯甲酰(50mg)在CCl₄(50mL)中的溶液加热回流和 搅拌3小时。将反应冷却至室温，用水淬灭。水相用CH₂Cl₂萃取，在 MgSO₄上干燥，和过滤。除去溶剂获得3.0g(98％)所需产物。

反应路线C

在反应路线C中，1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮用4-氨基丁酸乙酯的盐 酸盐在NaBH(OAc)₃存在下处理，获得1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡 咯烷-2-酮。通过使用LDA和苄基溴5进行烷基化，得到所需内酰胺6。 在酸性条件下去除酮缩醇保护得到酮7。酮7用二甲氧基甲基-二甲基- 胺或Brederick试剂处理，制备化合物8。化合物8用肼处理，得到吡唑 Ia。

制备例11

1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡咯烷-2-酮

将1，4-二氧杂螺{4.5}癸-8-酮(100g，640.3mmol)，4-氨基丁酸甲酯 盐酸盐(98.5g，640.3mmol)，三乙胺(90ml，640.3mmol)和二氯甲烷(2L) 在室温下溶解并搅拌。添加三乙酰氧基硼氢化钠(135.7g，640.3mmol)， 在室温下搅拌17小时。用水(1L)淬灭，分离，水层用二氯甲烷(3×500mL) 洗涤，合并有机相，然后在无水硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。在6英寸 直径的1.5kg硅石柱上提纯该物质，用8∶2己烷/乙酸乙酯至95∶5乙酸乙 酯/甲醇洗脱，得到73g的标题化合物，为蜡状棕色固体。¹H NMR(CDCl₃) δ 3.99-4.10(m，1H)，3.93(s，4H)，3.32-3.36(m，2H)，2.36-2.40(m，2H)， 1.94-2.03(m，2H)，1.65-1.83(m，8H)。

制备例12

3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡咯烷-2-酮

在氮气吹扫下将1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡咯烷-2-酮(5g， 22.2mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却至-78℃。添加LDA(2.0M， 15mL，30mmol)，添加速率使得内反应温度不会达到高于-67℃。在-78 ℃下搅拌30分钟，经过1-2分钟时间将2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯 (6.6g，24.4mmol)在THF(20ml)中的溶液添加进去，移走冷却浴和让反 应经过3小时自然升温。反应用饱和氯化铵水溶液(100ml)淬灭，用乙 酸乙酯萃取(3×100mL)，合并该萃取物，在无水硫酸钠上干燥。在硅石 柱上提纯，用8:2己烷:乙酸乙基酯-1:1己烷:乙酸乙基酯洗脱，获得产 物，为象牙色固体，6.5g，71％。1H NMR(CDCl₃)δ 6.86(s，2H)，4.06-4.12(m， 1H)，3.94(s，4H)，3.77(s，3H)，3.32-3.41(m，2H)，3.15-3.21(m，1H)， 2.83-2.97(m，2H)，1.68-2.04(m，8H)。LCMS m+1 414。

表1：主要按照在制备例12中所述，制备在表1中的制备例，只 是2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯被第3列中指定的试剂代替。

制备例18

3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮

将3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡咯 烷-2-酮(6.5g，15.7mmol)溶解在丙酮(100mL)中，添加对甲苯磺酸水合 物(3g，15.7mmol)和在室温下搅拌24小时。添加5N HCl(10mL)，加 热至45℃保持1小时。反应进展能够由TLC监测。浓缩反应混合物， 用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)稀释和用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合 并的萃取液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥， 过滤，和浓缩至约50mL体积，用己烷(50mL)稀释和过滤，得到5.5g 产物，95％，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ 6.78(s，2H)，4.44-4.52(m，1H)， 3.78(s，3H)，3.37-3.47(m，1H)，3.29-3.36(m，1H)，3.15-3.23(m，2H)， 2.39-2.62(m，4H)，1.80-2.11(m，6H)。LCMS m+1 370。

表2：主要按照在制备例18中所述方法，将指定的合成试剂替代 为在第3列中指定的试剂，制备在表2中的制备例。

 

制备例化学名称合成试剂物理数据   191-(4-氧代-环己        基)-3-(2，4，6-三氟苄 基)-吡咯烷-2-酮      1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-  基)-3-(2，4，6-三氟苄基)-吡 咯烷-2-酮                            MS(m/z)： 326(M+1)    203-(2-氯-4-氟-苄    基)-1-(4-氧代-环己 基)-吡咯烷-2-酮   3-(2-氯-4-氟-苄基)-1-(1，4- 二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-吡    咯烷-2-酮                            MS(m/z)： 324(M+1)    213-(2-氯-4-甲氧基-苄 基)-1-(4-氧代-环己  基)-吡咯烷-2-酮    3-(2-氯-4-甲氧基-苄        基)-1-(1，4-二氧杂-螺[4.5] 癸-8-基)-吡咯烷-2-酮                MS(m/z)： 336(M+1)    223-(2，4-二氯-苄    基)-1-(4-氧代-环己 基)-吡咯烷-2-酮   3-(2，4-二氯-苄基)-1-(1，4- 二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-     吡咯烷-2-酮                          MS(m/z)： 340(M+1)    23   3-(2-氯-4-溴-苄    基)-1-(4-氧代-环己                    基)-吡咯烷-2-酮   3-(2-氯-4-溴-苄基)-1-(1，4- 二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-                                 吡咯烷-2-酮                          MS(m/z)： 441(M+1) 

制备例24

3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-环己基)-吡 咯烷-2-酮

将3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮(5g， 13.5mmol)，三乙胺(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(20ml)的混合 物在140℃油浴中加热至干燥。让反应稍微冷却一点，添加另一部分的 三乙胺(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20ml)，再次加热至140 ℃达到干燥为止。在真空下除去有机相，经由LCMS和NMR监测反应 进展：1H NMR(CDCl₃)δ 7.50-7.53(m，1H)，6.86(s，2H)，4.24-4.33(m， 1H)，3.76(s，3H)，3.44-346(m，2H)，3.19-3.28(m，1H)，3.08(s，3H)，3.05(s， 3H)，2.86-2.97(m，2H)，2.56-2.69(m，1H)，2.43-2.52(m，2H)，1.83-2.03(m， 3H)。MS(m/z)：425(M+1)。

表3：主要按照制备例24中所述，替代所指定的合成试剂，制备在 表3中的制备例。

反应路线D

在反应路线D中，通过在标准铃木(Suzuki)偶合条件下，即Pd(PPh)₄， Na₂CO₃在DME中，化合物9用各种芳基硼酸或酯处理来制备化合物10。 酮10用Brederick试剂处理，获得化合物11。化合物11用肼处理来制 备吡唑Ib。

制备例30

3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮

将3-(4-溴-2-氯-苄基)-1-(4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮(0.5，1.3 mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡 唑(0.814g，3.9mmol)，碳酸钠(0.689g，6.5mmol)掺混在DME(8 mL)/H₂O(3mL)中，然后用氮气流进行脱气。添加(Ph3P)₄Pd(0.150g，0.13 mmol)，并在氮气氛围中在80℃下搅拌17小时。冷却至环境温度和添 加乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，干燥 (硫酸钠)和在减压下冷凝。色谱分析法(硅石，EtOAc)得到0.287g(42％) 产物，为白色固体MS(m/z)：386(M+1)。

制备例31

3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代- 环己基)-吡咯烷-2-酮

将3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(4-氧代-环己基)-吡咯 烷-2-酮(0.287g，0.745mmol)和Brederick试剂(0.17mL)在甲苯(3mL)中 的混合物加热至90℃保持30分钟。在真空下除去有机物，得到0.327g 的油，无需进一步提纯就可使用。MS(m/z)：441(M+1)。

反应路线E

在反应路线E中，化合物12用BBr₃处理得到酚13，酚13可随后 使用Tf₂O在吡啶存在下进行三氟甲磺酸化而获得化合物14。通过在标 准铃木(Suzuki)偶合条件下，即Pd(PPh)₄，Na₂CO₃在DME中，使用各 种硼酸或酯来制备Ic。

制备例32

3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯 烷-2-酮(实施例1)(15.0g，38mmol)溶解在二氯甲烷(1.5L)中，和冷却至 0℃。经过30分钟滴加三溴化硼(19.9mL，190mmol)进行处理，让反应 混合物升至室温。在室温下搅拌28小时，在冰浴中再冷却，经过15分 钟小心地将甲醇(38mL)添加到搅拌的反应混合物中。由旋转蒸发器除 去有机溶剂，然后将残留物溶解在4:1氯仿/异丙醇(600mL)和水(100mL) 中。使用5N NaOH中和至pH7，贮存有机相，水层用两份的氯仿/异丙 醇萃取。在硫酸钠上干燥所合并的有机相，过滤和蒸发成固体，然后在 90℃下真空干燥，得到10.7g(75％)的标题化合物。MS(m/z)：380(m+1)。

制备例33

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯

将3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷 -2-酮(5.0g，13.2mmol)溶解在吡啶(32mL)中和冷却至0℃。经过5分 钟滴加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(7.1mL，42mmol)进行处理，让反 应混合物升至室温。在氮气氛下在室温下搅拌4小时，添加水，然后用 乙酸乙酯/乙醚稀释，和进行分离。有机相用水，盐水洗涤，在硫酸钠上 干燥。色谱分析法(硅石，75:25己烷/乙酸乙酯，CAM着色以显现各级 分)得到4.97g(58％)N1/N2三氟甲磺酸盐异构体的混合物。MS(m/z)： 645(m+1)。

反应路线F

在反应路线F中，从化合物15制备化合物Id，该化合物15首先被 水解成酸和随后在EDC存在下与各种胺偶联。

制备例34

三氟甲磺酸3-(3，5-二氯-4’-羧甲基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(1.0g，1.55mmol)，4-羧甲基 苯基硼酸(0.416g，2.3mmol)，碳酸钠(2.3ml的2.0M，5.4mmol)在 DME(12mL)中掺混，然后用氮气流进行脱气。添加(Ph₃P)₄Pd(0.078g， 0.15mmol)，然后在氮气氛中在80℃下搅拌17小时。冷却至环境温度 和添加乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取， 干燥(硫酸钠)和在减压下冷凝。色谱分析法(硅石，95:5 CH₂Cl₂/甲醇)得 到0.750g产物，为白色固体MS(m/z)：632(M+2)。

制备例35

3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将实施例7(异构体1，参见实施例7-10)3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄 基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(0.38g，0.96mmol)， BBr₃(5.3mL的1.0M，5.3mmol)在0℃下掺混在二氯乙烷(20mL)中，让 反应升至室温和搅拌7小时。冷却至0℃，用甲醇淬灭，用5.0N NaOH 中和，用3:1 CHCl₃/异丙醇萃取产物，然后在硫酸钠上干燥。色谱分析 法(硅石，95:5:CHCl₃/EtOH/NH₃)，得到0.290g，为白色固体。MS(m/z)： 380(M+1)。

反应路线G

在反应路线G中，从4-苄基-噁唑啉烷-2-酮制备化合物16，前者首 先用戊烯酰氯进行酰化，随后在用LiHMDS预处理之后用各种苄基溴进 行烷基化。在化合物16中乙烯基的氧化能够通过在NaIO₄存在下用臭 氧和PPh₃或OsO₄处理来实现，得到醛17。

制备例36

(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑啉烷-2-酮

用氮气吹扫装有机械搅拌器，内部温度探针/N₂导入管，和1L加料 漏斗的12L三颈圆底烧瓶20分钟，然后添加(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(250 g，1.41mol)。用THF(1.8L)稀释和在干冰/丙酮浴中冷却，直到内部温 度是-74℃为止。经由套管将正丁基锂的1.6M己烷溶液(970mL，1.552 mol)转移至加料漏斗，并添加到噁唑烷酮溶液中，添加速率要使内部温 度不达到-65℃以上。在添加完成之后，让反应在冷却浴中搅拌30min。 将4-戊烯酰氯(175mL，1.585mol)转移到加料漏斗中，然后经过25分 钟的时间滴加到该阴离子溶液中。在冷却浴中搅拌该反应45min。除去 该冷却浴和搅拌反应18小时，它慢慢地达到室温。用1N盐酸水溶液(1.5 L)和乙醚(1.0L)稀释该混合物。分离各层，有机相用水(2×1L)，然后用 盐水(1L)洗涤。合并的水相用乙醚(1L)萃取。在无水硫酸镁上干燥所合 并的有机相，过滤，和浓缩得到390g的棕黄色油。通过使用己烷:乙酸 乙酯由硅胶色谱分析法提纯这一物质，获得345g(94.5％)的澄清、黄色 的油。

制备例37

(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰]-噁唑啉烷-2-酮

在氮气氛中将(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑啉烷-2-酮(345g，1.33 mol)和THF(1.8L)的混合物在装有内部温度探针/氮气导入管和加料漏 斗的12L三颈圆底烧瓶中搅拌，然后冷却至-75℃。将1M LiHMDS(16 L)转移至加料漏斗，并添加进去，添加速率使得内部温度不达到-60℃以 上。在添加完成之后，让反应在-25℃下搅拌30分钟，然后冷却至约-60 ℃。这时经过5分钟分为几份添加固体2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯。 当添加完成时，将反应容器转移至-10℃丙酮浴中，维持内部反应温度低 于10℃达1小时。冷却混合物至0℃，然后用2L的1N盐酸水溶液淬 灭。将混合物转移至22L分液漏斗中，用2.5L水和2L醚稀释。分离 各层和用乙醚萃取水层。在无水硫酸镁上干燥所合并的有机相，过滤， 和浓缩得到800g的稠油。通过使用己烷:乙酸乙酯由硅胶色谱分析法提 纯，获得597g(86％)的无色油。

制备例38

(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4- 氧代-丁醛

将(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰]-噁唑啉 烷-2-酮(100g，190.68mmol)和二氯甲烷(800mL)的混合物冷却至-74℃。 将臭氧(经由A-113臭氧发生器以75％的比率产生)经由载体空气以5立 方英尺/分(CFM)的速率鼓泡通过该反应，直至溶液呈现蓝色(约3小时) 为止。将三苯基膦(60g，228.8mmol)作为在200mL二氯甲烷中的溶液 添加进去，让反应混合物搅拌一夜，同时达到室温。在真空下浓缩溶液 和使用在己烷中的20-50％乙酸乙酯梯度由硅胶色谱分析法提纯，获得 82.1g(82％)的产物，为白色泡沫体：MS(m/z)：526(M+)。

或者，用在叔丁醇中的2.5％四氧化锇(46mg，0.18mmol)处理 (R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰]-噁唑啉烷-2-酮 (0.96g，1.8mmol)，THF(21mL)和水(7mL)的混合物。添加高碘酸钠 (1.17g，5.5mmol)，然后在室温下搅拌反应4小时。用水淬灭反应，用 乙酸乙酯萃取。有机相用1N硫代硫酸钠水溶液，然后用盐水洗涤。在 硫酸镁上干燥有机层，过滤，和在真空下浓缩。通过使用己烷:乙酸乙 酯洗脱该纯产物，来由硅胶色谱分析法提纯该粗物质。在真空下浓缩含 有产物的各级分，获得0.46g(48％)的所需产物。MS(m/z)：526(M+)。

反应路线H

在反应路线H中，通过使用Brederick试剂将酮18被转化成吡唑， 随后用在EtOH中的N₂H₄进行处理。在对映异构体的手性色谱分离之后 得到对映异构纯的胺19，随后在酸性条件(即HCl或TFA)下除去Boc基 团。

制备例39

(+/-)-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-氨基甲酸叔丁酯

将(4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(100g，0.469mol)，N，N-二甲基 甲酰胺二甲基缩醛(100mL)和Et₃N(100mL)的混合物在140℃油浴中煮 沸30分钟至干燥。添加另外100mL的各试剂，并煮干。对于总共300mL 各DMFDMA和Et₃N，第三次重复这一步骤。将含有(3-二甲基氨基亚甲 基-4-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯的混合物浓缩成玻璃状物，再溶于 250mL乙醇中，然后添加65mL水合肼和在室温下搅拌反应一夜。浓 缩混合物，调和在500mL EtOAc中，然后用2×500mL水洗涤。用150 mL EtOAc萃取水层，用250mL盐水洗涤合并的有机层，在无水MgSO₄上干燥，过滤，和浓缩。色谱分析法(硅石，乙酸乙酯)得到87g，为浅 黄色固体。MS(m/z)：237。

通过手性色谱分析法(Chiralpak AD-H，4.6×150mm，80:10:10， C7(己烷)/3A/MeOH w/0.2％ DMEA，0.6ml/min，@235nm)获得单种对 映异构体，得到：

异构体1(停留时间＝6.8分钟，％e.e.>99，[α]²⁵_D-41.7(c1，MeOH)

异构体2(停留时间＝9.5分钟，％e.e.>95，[α]²⁵_D40.7(c1，MeOH)

制备例40

4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(游离碱)

将异构体1(来自制备例39)，(-)-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-氨基甲 酸叔丁酯，(5.3g，22.3mmol)掺混在CH₂Cl₂(200mL)中，用TFA(16.5 mL，223mmol)处理，和在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，得 到稠的油。通过使用甲醇由固相萃取法(50克，Mega-bond Elut，Varian， 0.79毫当量/克树脂)分离游离碱得到湿的树脂，随后用CH₂Cl₂/甲醇的 95:5溶液洗脱和最终用CH₂Cl₂/7M NH₃甲醇的95:5溶液洗脱，得到2.66 g(86％)的棕黄色油，它在静置后凝固。

制备例41

4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺(游离碱)

将异构体2(来自制备例39)，(+)-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-氨基甲 酸叔丁酯，(5.01g，2.11mmol)掺混在CH₂Cl₂(200mL)中，用TFA(16.0 mL，211mmol)处理和在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，得到 稠的油。通过使用甲醇由固相萃取法(50克，Mega-bond Elut，Varian， 0.79毫当量/克树脂)分离游离碱得到湿的树脂，随后用CH₂Cl₂/甲醇的 95:5溶液洗脱和最终用CH₂Cl₂/7M NH₃甲醇的95:5溶液洗脱，得到2.1 g(71％)的棕黄色油，它在静置后凝固。

反应路线I

在反应路线I中，醛17用胺19在NaBH(OAc)₃存在下进行处理， 获得吡唑20。在Pd(OH)₂存在下苄基保护基团通过氢化被除去，得到酚 21，后者随后被转化成三氟甲磺酸盐22。在标准铃木(Suzuki)偶联条件 下，即Pd(PPh₃)₄和Na₂CO₃条件下，三氟甲磺酸盐22用各种硼酸或酯 处理来制备Ie。

在反应路线I中，化合物19能够是任一种的对映异构体。化合物 17与19的反应得到在用箭头指明的C-3上的“R”立体构型。在化合物 Ie中，在吡咯烷酮中在C-3上的立体构型标识是“R”，在四氢吲唑中 在C-5上的立体构型标识由化合物19中的立体构型决定。

制备例42

(3R，5S)-3-(4-羟基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷 -2-酮

将(3R，5S)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮(实施例35)(8.79g，18.7mmol)溶解在绝对乙醇(60mL) 中，用20％ Pd(OH)₂(6.0g)处理，然后在30psi氢气压力下搅拌。在6 小时后，ESMS展示起始原料已消耗并形成产物。由过滤除去催化剂， 用乙醇漂洗，和蒸发成暗色泡沫。使用95:5 CH₂Cl₂/MeOH，随后使用 95:5 CH₂Cl₂/7.0M NH₃/MeOH，通过50g SCX mega-bond elut进行过滤， 得到5.6g(79％)，为无定形固体MS(m/z)：380(M+1)

制备例43

(3R，5S)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯

将(3R，5S)-3-(4-羟基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)- 吡咯烷-2-酮(制备例42)(5.56g，14.6mmol)溶解在干燥吡啶(35mL)中， 冷却至0℃和经过60秒滴加三氟甲磺酸酐(7.4mL，44mmol)。让反应升 至室温，并在氮气氛围中继续搅拌3.0小时。用水(20mL)淬灭反应，然 后用乙酸乙酯(75mL)稀释。将各层分离，有机层用0.1N HCl(2X)，盐 水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤和蒸发，得到7.71g(80％)的无定 形的橙黄色固体。MS(m/z)：645(M+1)。

制备例44

1-氯-3，4-二氟-2-碘甲基-5-三氟甲基-苯

1-氯-2-氯甲基-3，4-二氟-5-三氟甲基-苯(1.0g，3.8mmol)在丙酮(10 mL)中的溶液用碘化钠(2.8g，19mmol)处理，然后在室温下搅拌反应1 小时。将反应产物稀释在EtOAc(50mL)中，然后过滤。浓缩该滤液获得 1.35g(100％)的产物。¹H NMR(d₆-CDCl₃)δ 7.39(d，1H，J＝5.7Hz)，4.46(d， 2H，J＝2.2Hz)。

制备例45

(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(6-氯-2，3-二氟-4-三氟甲基-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑 啉烷-2-酮

将(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基噁唑啉烷-2-酮(0.94g，3.6mmol)在 THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。在该溶液中滴加1.0M的由LiHMDS 在THF(4mL，4.0mmol)中所形成的溶液，然后在-78℃下搅拌30分钟。 所得溶液用1-氯-3，4-二氟-2-碘甲基-5-三氟甲基-苯(1.35g，3.8mmol)处 理，慢慢地升至室温。反应在室温下搅拌4小时。用1N HCl(水溶液)淬 灭反应，然后用Et₂O萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过 滤，和除去溶剂。通过使用己烷:EtOAc洗脱纯产物，来由硅胶柱色谱分 析法提纯粗产物。除去溶剂获得0.725g(41％)的所需产物。MS(m/e)： 488(M+1)。

制备例46

(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(6-氯-2，3-二氟-4-三氟甲基-苄 基)-4-氧代-丁醛

(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(6-氯-2，3-二氟-4-三氟甲基-苄基)-戊-4-烯酰]-噁 唑啉烷-2-酮(制备例45)(0.72g，1.5mmol)在THF(9mL)和水(3mL)中的 溶液用2.5％的由OsO₄(1.5g，0.15mmol)在tBuOH中所形成的溶液进行 处理。然后，将高碘酸钠(0.96g，4.5mmol)添加到溶液中，然后在室温 下搅拌反应4小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取。有机相分别用1N硫 代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。分离该有机相，在MgSO₄上干燥，过滤， 和除去溶剂。通过使用己烷:EtOAc洗脱纯产物，来由硅胶柱色谱分析法 提纯粗产物。除去溶剂获得0.60g(82％)的所需产物。MS(m/e)：490(M+1)。

制备例47

(3R，5R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷 -2-酮

将(3R，5R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮(实施例57)(0.977g，2.1mmol)溶解在THF(90mL)中， 用20％Pd(OH)₂(0.977g)处理，然后在30psi氢气压力下搅拌。在搅拌 一夜后，ESMS显示2:1的产物与起始原料比。由过滤除去催化剂，用 乙醇漂洗，和蒸发成暗色泡沫。色谱法(硅石，95:5 CH₂Cl₂/EtOH/NH₃) 得到0.26g(33％)标题化合物，为无定形固体MS(m/z)：380(M+1)。

制备例48

(3R，5R)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯

将(3R，5R)-3-(4-羟基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)- 吡咯烷-2-酮(制备例47)(0.261g，0.86mmol)溶解在干燥吡啶(2.0mL)中， 冷却至0℃和经过60秒滴加三氟甲磺酸酐(0.359mL，2.1mmol)。让反 应升至室温，然后在氮气氛围中继续搅拌4.0小时。用水(20mL)淬灭反 应，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。将层分离，有机层用0.1N HCl(2X)， 盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤和色谱分析法(硅石，95:5 CH₂Cl₂/MeOH)得到0.34g(77％)的无定形的橙色固体。MS(m/z)：645(M+1)。

制备例49

(3R，5S)-5-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢 -吲唑-2-羧酸叔丁酯和

(3R，5S)-5-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢 -吲唑-1-羧酸叔丁酯

(3R，5S)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)- 吡咯烷-2-酮(实施例35)(0.429g，0.91mmol)和吡啶(0.144g，1.82mmol) 在CH₂Cl₂(15mL)中的溶液用重碳酸二叔丁酯(0.24g，1.10mmol)处理， 然后在室温下和在N₂氛围中搅拌5小时。反应混合物用1N HCl和水 萃取。用Na₂SO₄干燥有机层，在真空中除去溶剂获得粗产物，然后通 过使用0-100％的乙酸乙酯在己烷中的梯度在硅石上进行提纯，获得 0.443g(85％)标题产物，为混合物。Rf＝0.15和0.05(1/1己烷/乙酸乙酯)。

制备例50

(3R，5S)-5-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢- 吲唑-2-羧酸叔丁酯

和(3R，5S)-5-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢 -吲唑-1-羧酸叔丁酯

用N₂然后用H₂吹扫(3R，5S)-5-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代- 吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯和(3R，5S)-5-[3-(4-苄氧基 -2，6-二氯-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯(制 备例49)(0.44g，0.77mmol)和20％ Pd(OH)₂/碳(0.44g)在乙酸乙酯(50mL) 中的混合物。在H₂气球的供气下在室温下搅拌混合物16小时。混合物 用Na₂SO₄处理，然后经由hyflow过滤以除去催化剂和然后在真空中除 去溶剂，获得0.388g(100％)标题产物，为混合物形式。Rf＝0.42(9/1 CH₂Cl₂/甲醇)。

制备例51

1-溴-3-溴甲基-2，4-二氯苯

2，6-二氯甲苯(50.0g，0.31mol)，碘(0.10g，0.39mmol)，和325筛 目的铁粉(0.70g，12.5mmol)在CCl₄(60mL)中的混合物通过在20分钟 的时间中滴加溴(52.8g，0.33mol)来进行处理，然后在室温下搅拌3小 时。将混合物倾倒在冰水中，用1，2-二氯乙烷萃取。有机层用饱和亚硫 酸氢钠洗涤，然后使用Na₂SO₄进行干燥。在真空中除去溶剂，获得76.01 g(100％)1-溴-2，4-二氯-3-甲基-苯。

1-溴-2，4-二氯-3-甲基-苯(76.01g，0.316mol)和N-溴琥珀酰亚胺(59.2 g，0.332mol)在CCl₄(500mL)中的混合物用过氧化苯甲酰(0.77g，3.18 mmol)处理，然后在N₂下加热回流6小时。将反应混合物冷却到0℃， 过滤，使用己烷漂洗固体。滤液用水和饱和NaHCO₃萃取。干燥有机层 (Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂，获得97.89g(97％)的标题产物。Rf＝ 0.34(100％己烷)。

制备例56

2-(4-溴-2-氯苄基)戊-4-烯酸乙酯

在-78℃下将LDA(5.27mL，10.5mmol，2.0M)加入到戊-4-烯酸乙酯 (0.9g，7.0mmol)在THF(125mL)中的溶液之中，搅拌15分钟。添加4-溴 -2-氯苄基溴化物(3.3g，10.5mmol)和让反应升至室温。用氯化铵溶液淬 灭，反应混合物用二氯甲烷萃取，然后用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上 干燥，过滤和浓缩。用硅胶柱(己烷)提纯残留物，获得标题化合物(1.65g， 73％)，为无色油。

制备例57

2-(4-溴-2-氯苄基)-4-氧代丁酸乙酯。将高碘酸钠(41g，190mmol) 添加到2-(4-溴-2-氯苄基)戊-4-烯酸乙酯(21g，63mmol)，2.5wt％ OsO₄(64 g，6.3mmol)在THF(400mL)和水(160mL)中的溶液之中，搅拌2小时。 反应混合物用乙酸乙酯萃取，用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤有机层。在 硫酸钠上干燥，过滤和浓缩。用硅胶柱提纯残留物，获得标题化合物(15.9 g，75％)，为无色油：¹H NMR(CDCl₃)9.73(s，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)， 7.32(dd，J＝8.20，2.0Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05-4.15(m，2H)， 3.20-3.28(m，1H)，3.07-3.15(m，1H)，2.84-2.92(m，2H)，2.53-2.61(m，1H)， 1.51-1.21(m，3H)。

制备例58

(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-甲酮

步骤1.将4-溴苯甲酸(4.98g，24mmol)，4，4-二氟哌啶盐酸盐(4.3g， 27mmol)，HOBt(4.09g，29mmol)和DIPEA(15.5mL，89mmol)溶解在 THF(50ml)中。添加EDC(5.7g，29mmol)和在室温下搅拌24小时。用 乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N HCl，碳酸氢钠(饱和)，盐水洗涤， 在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发成油，得到(4-溴-苯基)-(4，4-二氟-哌啶-1- 基)-甲酮，为标题产物：MS(m/z)：305(M+1)

步骤2.将(4-溴-苯基)-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-甲酮(3.0g，9.86mmol)， 双(频哪醇)乙硼烷(2.74g，10.7mmol)，乙酸钾(2.9g，29mmol)，[1，1’- 双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)氯化物(0.804g，0.9mmol)添加在 DMSO(20mL)中并在80℃下搅拌17小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，用 盐水洗涤(5X)，在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发。色谱分析法(硅石， CH₂Cl₂/MeOH，98:2)得到1.7g(47％)的(4，4-二氟-哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5- 四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮。

制备例59

4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛

2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛(4.0g，27mmol)和苄基溴(3.3mL，28mmol) 在DMF(50mL)中的溶液用碳酸钾(4.5g，32mmol)处理。反应加热至60 ℃和搅拌1小时。冷却反应，用1N HCl水溶液淬灭。水相用Et₂O萃取。 有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，和过滤。除去溶剂获得6.4g(100％) 的产物。¹H NMR(d₆-CDCl₃)δ 10.46(s，1H)，7.31-7.43(m，5H)，6.65(s，2H)， 5.08(s，2H)，2.58(s，6H)。

制备例60

(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-甲醇

4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛(6.4g，27mmol)在甲醇(60mL)中的溶 液用硼氢化钠(0.82g，22mmol)处理。在室温下搅拌反应1小时。用碳 酸氢钠在水中的饱和溶液淬灭反应，然后用Et₂O萃取。有机相用盐水 洗涤，在MgSO₄上干燥，和过滤。除去溶剂获得6.3g(97％)的产物。¹H NMR(d₆-CDCl₃)δ 7.31-7.43(m，5H)，6.65(s，2H)，5.01(s，2H)，4.66(s，2H)， 2.38(s，6H)。

制备例61

5-苄氧基-2-溴甲基-1，3-二甲基-苯

将(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-甲醇(5.70g，24mmol)在THF(100mL) 中的溶液冷却至0℃。用三溴化磷(0.9mL，9.4mmol)处理该溶液，然后 在0℃下搅拌反应2小时。用水淬灭反应，用Et₂O萃取。有机相用盐水 洗涤，在MgSO₄上干燥，和过滤。除去溶剂获得7.1g(99％)的产物。¹H NMR(d₆-CDCl₃)δ 7.31-7.43(m，5H)，6.65(s，2H)，5.01(s，2H)，4.56(s，2H)， 2.38(s，6H)。

制备例62

(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑啉烷 -2-酮

将(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑啉烷-2-酮(4.8g，19mmol)在 THF(100mL)中的溶液冷却至-78℃。该溶液通过滴加1.0M的由LiHMDS 在THF(20mL，20mmol)中形成的溶液来进行处理，然后在-78℃下搅拌 30分钟。所得溶液用5-苄氧基-2-溴甲基-1，3-二甲基-苯(6.8g，22mmol) 处理，慢慢地升至室温。反应在室温下搅拌3小时。用1N HCl(水溶液) 淬灭反应，然后用Et₂O萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥， 过滤，和除去溶剂。通过使用己烷:EtOAc洗脱纯产物，来由硅胶柱色谱 分析法提纯粗产物。除去溶剂获得7.0g(78％)的所需产物。MS(m/e)： 484(M+1)。

制备例63

(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苄 基)-4-氧代-丁醛

(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苄基)-戊-4-烯酰]-噁唑啉烷 -2-酮(7.5g，16mmol)在THF(120mL)和水(40mL)中的溶液用在tBuOH 中的2.5％ OsO₄(16g，1.6mmol)处理。将高碘酸钠(10g，47mmol)添加 到该溶液中，在室温下搅拌反应3小时。用水淬灭反应，用EtOAc萃取。 有机相分别用1N硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。分离该有机相，在 MgSO₄上干燥，过滤，和除去溶剂。通过使用己烷:EtOAc洗脱纯产物， 来由硅胶柱色谱分析法提纯粗产物。除去溶剂获得3.25g(43％)的所需产 物。MS(m/e)：486(M+1)。

制备例64

(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷 -2-酮

将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基- 苄基)-4-氧代-丁醛(3.0g，6.2mmol)和外消旋4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基 胺(0.85g，6.2mmol)在二氯乙烷(50mL)和乙腈(50mL)中的溶液进行掺 混。该溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(6.6g，31mmol)处理，然后在室温 下搅拌1小时。该反应用N，N-二异丙基乙胺(5.6mL，31mmol)处理，然 后在室温下搅拌一夜。浓缩反应混合物成残留物。残留物用饱和碳酸钠 溶液淬灭，然后用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥， 过滤，和除去溶剂。通过使用CH₂Cl₂和在MeOH中的2M氨溶液洗脱 纯产物来提纯粗产物。除去溶剂获得1.66g(62％)的所需产物。MS(m/e)： 430(M+1)。

制备例65

(R)-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2- 酮

(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡 咯烷-2-酮(制备例64)(1.65g，3.8mmol)在EtOH(20mL)中的溶液用氢氧 化钯/碳(1.7g)处理。溶液用氢气吹扫并增压至35psi。反应在35psi的 氢气下搅拌2天。反应经由赛力特硅藻土过滤，以除去催化剂。通过使 用CH₂Cl₂和在MeOH中的2M氨溶液洗脱纯产物来提纯粗产物。除去 溶剂获得0.85g(65％)的所需产物。MS(m/e)：340(M+1)。

制备例66

三氟甲磺酸3，5-二甲基-4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯

将(R)-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡 咯烷-2-酮(制备例65)(0.85g，2.5mmol)在吡啶(20mL)中的溶液冷却至0 ℃，然后用三氟甲烷磺酸酐(1.3mL，7.5mmol)处理。让反应升至室温。 在室温下搅拌2小时后，该反应用1N HCl淬灭，然后用EtOAc萃取。 有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，和过滤。除去溶剂获得1.05g(70％) 的所需产物。MS(m/e)：604(M+1)。

反应路线J

在反应路线J中，4或6-氨基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑能够从3-氨基- 环己醇制备，其中氨基首先被Cbz保护，随后通过使用PCC将醇氧化 成酮。通过首先用Brederick试剂和随后用N₂H₄处理处理酮，来构造四 氢吲唑环。Cbz基团通过氢化的去保护获得了所需的4和6-氨基-4，5，6，7- 四氢-2H-吲唑，为混合物。

制备例67

(3-羟基-环己基)-氨基甲酸苄酯

3-羟基环己基胺(10g，86.96mmol)，碳酸钾(18g，130mmol)，乙 酸乙酯(150mL)和水(70mL)的混合物用氯甲酸苄酯(22.17g，130mmol) 处理。在室温下搅拌反应混合物12小时。分离有机层，在硫酸钠上干 燥有机相，过滤和浓缩。将乙醚添加到残留物中。过滤所得白色沉淀物 和空气干燥，获得19.1g的标题化合物(88％)。MS(m/z)：250(M+)。

制备例68

(3-氧代-环己基)-氨基甲酸苄酯

(3-羟基-环己基)-氨基甲酸苄酯(15.5g，62.24)在二氯甲烷(300mL) 中的溶液用PCC(16.73g，77.81mmol)处理，然后在室温下搅拌12小时。 经由赛力特硅藻土过滤反应混合物。在真空中除去溶剂。通过使用 25％-50％的乙酸乙酯在己烷中的梯度在硅胶柱上提纯残留物，获得12.6 g(82％)的标题化合物。MS(m/z)：248(M+)。

制备例69

(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-氨基甲酸苄酯

在90℃下搅拌(3-氧代-环己基)-氨基甲酸苄酯(12.3g，49.8mmol)， 甲苯(60mL)和叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(9.53g，54.77mmol)的混合 物1.5小时。冷却反应，然后在真空中除去溶剂。在残留物中添加甲醇 (60mL)和水合肼(2.74g，54.77mmol)。在室温下搅拌反应物3小时。在 真空中除去溶剂。在残留物中添加乙酸乙酯，然后用水洗涤。在硫酸钠 上干燥有机层后，过滤和浓缩，获得9.8g的具有80％纯度的标题化合 物。

制备例70

4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基胺

将(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-氨基甲酸苄酯(3.5g)，甲醇(50mL) 和钯/碳(10％，0.7g)的混合物在加氢parr振荡器上在50psi压力下搅拌 3小时。从parr振荡器中取出反应混合物，经由赛力特硅藻土过滤该混 合物。浓缩该滤液而获得1.7g的标题化合物。

反应路线K

在反应路线K中，醛用4-氨基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑在NaBH(OAc)₃存在下进行处理，获得吡唑。在Pd(OH)₂存在下苄基保护基团通过氢化 被除去，得到酚，后者随后被转化成三氟甲磺酸盐。在标准铃木(Suzuki) 偶联条件下，即Pd(PPh₃)₄和Na₂CO₃条件下，三氟甲磺酸盐用各种硼酸 或酯处理来制备最终产物。

制备例71

(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2- 酮

在室温下向(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基 -2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛，制备例38，(2g，3.81mmol)在DCE(75mL) 中的溶液之中添加4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基胺(0.66g，4.77mmol)和三 乙酰氧基硼氢化钠(2.42g，11.45mmol)。在室温下搅拌反应12小时， 然后在50℃下搅拌1小时。冷却该反应，用二氯甲烷稀释和用水洗涤。 在硫酸钠上干燥有机层之后，过滤和在真空下浓缩。通过使用从在己烷 中50％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的梯度，由硅胶色谱分析法提纯残留 物，获得1.32g的标题化合物。MS(m/z)：470(M+)。

制备例72

(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮

向(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡 咯烷-2-酮(1.32g)在乙醇(50mL)中的溶液添加氢氧化钯/碳(10％，0.65g)。 在室温下在加氢(50psi)条件下搅拌反应混合物3小时。经由赛力特硅藻 土过滤混合物。在真空中除去溶剂，获得0.93g的标题化合物。MS(m/z)： 380(M+)。

制备例73

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯

(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷 -2-酮(0.93g，2.45mmol)和吡啶(0.97g，12.27mmol)在CH₂Cl₂(20mL) 中的0℃溶液用三氟甲烷磺酸酐(2.07g，7.36mmol)处理20分钟。让 反应升温至室温并搅拌30分钟。用CH₂Cl₂稀释反应混合物，然后用1N HCl和水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和除去溶剂。经由硅胶色谱分析法 提纯残留物，获得1.45g的混合的标题产物。MS(m/z)：644(M+)。

制备例74

5-[3-(4’-羧基-3，5-二氯-联苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢 -吲唑-2-羧酸叔丁酯

(3R，5S)-3-[2，6-二氯-4-(吗啉-4-羰基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑 -5-基)-吡咯烷-2-酮，实施例73，(0.066g，0.14mmol)在CH₂Cl₂(5mL) 和吡啶(2.0mL)中的0℃溶液用Boc酸酐(0.036g，0.16mmol)处理5小时。 让反应升温至室温，用CH₂Cl₂稀释和用1N HCl和水洗涤。干燥有机层 (Na₂SO₄)和除去溶剂，获得0.074g的混合的标题产物。

制备例75

(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-甲酮

步骤1.将4-溴苯甲酸(4.98g，24mmol)，4-三氟甲基-哌啶盐酸盐 (4.3g，27mmol)，HOBt(4.09g，29mmol)和DIPEA(15.5mL，89mmol) 溶解在THF(50ml)中。添加EDC(5.7g，29mmol)和在室温下搅拌24 小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用0.1N HCl，碳酸氢钠(饱和溶液)， 盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发成油，得到(4-溴-苯基)-(4-三氟 甲基-哌啶-1-基)-甲酮，为标题产物。

步骤2.将(4-溴-苯基)-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮(3.13g，9.86 mmol)，双(频哪醇)乙硼烷(2.74g，10.7mmol)，乙酸钾(2.9g，29mmol)， [1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)氯化物(0.804g，0.9mmol)添加在 DMSO(20mL)中并在80℃下搅拌17小时。冷却，用乙酸乙酯稀释， 用盐水洗涤(5X)，在硫酸钠上干燥，过滤和蒸发。色谱分析法(硅石， CH₂Cl₂/MeOH，97:3)得到1.04g(27％)的(4-三氟甲基-哌啶-1- 基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮。

反应路线M

在反应路线M中，通过使用5％ Rh/C作为催化剂，在加氢条件下 从1H-吲唑-7-基胺制备4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基胺。4，5，6，7-四氢-1H- 吲唑-7-基胺用醛在NaBH(OAc)₃存在下处理获得吡唑。苄基保护基团使 用CH₃SO₃H在二甲基硫醚存在下被除去，得到酚，它随后转化成三氟 甲磺酸盐。在标准铃木(Suzuki)偶联条件下，即Pd(PPh₃)₄和Na₂CO₃条 件下，三氟甲磺酸盐用各种硼酸或酯处理来制备最终产物。

制备例76

4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基胺

将1H-吲唑-7-基胺(5.0g，37.6mmol)和5％ Rh/C(2.45g)掺混在乙醇 (120mL)中，然后在～1000psi H₂压力下于120℃加热48小时。冷却反 应混合物，经由hyflo过滤。在真空中除去溶剂，在CH₂Cl₂中用5％的 2M NH₃在MeOH中的溶液来提纯粗产物，获得1.43g(28％)的标题产物。 MS(m/z)：138(M+1)。

制备例77

(3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)-吡咯烷 -2-酮

将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄 基)-4-氧代-丁醛，制备例38，(9.95g，18.9mmol)在CH₂Cl₂(300mL)中 的溶液添加到4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基胺(2.60g，19.00mmol)在乙腈 (300mL)中的溶液之中，然后在室温下和N₂氛围中搅拌30分钟。将三 乙酰氧基硼氢化钠(12.02g，56.9mmol)添加到反应中并搅拌72小时。 在真空中除去溶剂，固体用乙酸乙酯，水和饱和NaHCO₃溶液萃取。干 燥有机层(Na₂SO₄)，过滤和在真空下浓缩。通过使用在CH₂Cl₂中0-10％ 甲醇的梯度，由硅胶色谱分析法提纯残留物，获得2.53g(28％)的标题化 合物。MS(m/z)：470(M+)。

制备例78

(3R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)-吡咯烷-2- 酮

向(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)-吡 咯烷-2-酮(2.46g，5.23mmol)在二甲基硫(28mL)中形成的溶液中添加甲 烷磺酸(8.23g，85.7mmol)，然后在室温下剧烈地搅拌混合物18小时。 在真空中除去溶剂和用水稀释残留物，用5N NaOH调节pH至pH＝7， 然后用乙酸乙酯和THF萃取该混合物几次。在干燥合并的有机层(用 Na₂SO₄)之后，过滤和在真空下浓缩，获得2.20g(100％)的标题化合物。 MS(m/z)：381(M+)。

制备例79

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -1H-吲唑-7-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-7-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯

(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)-吡咯烷 -2-酮(2.10g，5.52mmol)在吡啶(50mL)中的0℃溶液通过滴加三氟甲磺 酸酐(4.99g，17.7mmol)来进行处理，然后在0℃下搅拌15分钟。让 反应升温至室温并搅拌90分钟。反应混合物用CH₂Cl₂稀释，然后用1N HCl(3×300mL)洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和除去溶剂，获得2.93g(82％) 的混合的标题产物。MS(m/z)：645(M+)。

反应路线N

在反应路线N中，通过使用5％ Rh/C作为催化剂在加氢下从1H- 吲唑-6-基胺制备4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基胺。4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6- 基胺用醛在NaBH(OAc)₃存在下处理获得吡唑。苄基保护基团使用 CH₃SO₃H在二甲基硫醚存在下被除去，得到酚，它随后转化成三氟甲磺 酸盐。在标准铃木(Suzuki)偶联条件下，即Pd(PPh₃)₄和Na₂CO₃条件下， 三氟甲磺酸盐用各种硼酸或酯处理来制备最终产物。

制备例80

4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基胺

将1H-吲唑-6-基胺(12.45g，93.6mmol)和5％ Rh/C(6.13g)掺混在乙 醇(300mL)中，然后在～1000psi H₂压力下于120℃加热72小时。冷却 反应混合物，经由hyflo过滤。在真空中除去溶剂，在CH₂Cl₂中用10％ 的2M NH₃在MeOH中的溶液来提纯粗产物，然后在CH₂Cl₂中用15％ 的2M NH₃在MeOH中的溶液再提纯这些混合级分，获得4.80g(37％) 的标题产物。MS(m/z)：138(M+1)。

制备例81

(3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷 -2-酮

将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄 基)-4-氧代-丁醛，制备例38，(8.17g，15.5mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中 的溶液添加到4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基胺(2.13g，15.5mmol)在乙腈 (200mL)中的溶液中，然后在室温下在氮气氛围中搅拌30分钟。将三乙 酰氧基硼氢化钠(9.89g，46.7mmol)添加到反应中，搅拌18小时。在真 空中除去溶剂，固体用乙酸乙酯，水和饱和NaHCO₃溶液萃取。干燥有 机层(Na₂SO₄)，过滤和在真空下浓缩。通过使用在CH₂Cl₂中0-10％甲醇 的梯度，由硅胶色谱分析法提纯残留物，获得3.93g(54％)的标题化合物。 MS(m/z)：470(M+)。

制备例82

(3R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-2- 酮

向(3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)- 吡咯烷-2-酮(3.93g，8.36mmol)在二甲基硫(45mL)中的溶液中添加甲烷 磺酸(13.23g，138mmol)，然后在室温下在氮气氛中剧烈地搅拌混合物 18小时。在真空中除去溶剂和用水稀释残留物，用5N NaOH调节pH 至pH＝7，然后用乙酸乙酯和THF萃取该混合物几次。在干燥合并的有 机层(用Na₂SO₄)之后，过滤和在真空下浓缩，获得3.60g(100％)的标题 化合物。MS(m/z)：381(M+)。

制备例83

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-6-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯

(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷 -2-酮(3.58g，9.42mmol)在吡啶(100mL)中的0℃溶液通过滴加三氟甲磺 酸酐(8.52g，30.2mmol)进行处理，然后在0℃下搅拌15分钟。让反 应升温至室温并搅拌90分钟。反应混合物用CH₂Cl₂稀释，然后用1N HCl(3×600mL)洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和除去溶剂，获得5.12g(84％) 的混合的标题产物。MS(m/z)：645(M+)。

制备例84

7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶

将7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(500.4g，3.28mol)，双(频哪醇根)二硼 (999g；3.93mol)，三环己基膦(92g；328.06mmol)，和乙酸钾(483g； 4.92mol)，掺混在二甘醇二甲醚(4L)和水(4.83mL)中，搅拌5min。添 加乙酸钯(II)(36.81g；163.96mmol)和更多的二甘醇二甲醚(1L)，加热至 100℃保持17小时。冷却反应和添加碳酸钾(340g；2.46摩尔)并搅拌18 hr。过滤反应浆，用二甘醇二甲醚(2 X 1L)洗涤固体。将固体在水(5L) 制成淤浆，然后过滤，用水洗涤(2 X 1L)和庚烷(1L)洗涤。在真空烘箱 中在60℃下干燥固体，获得695.1g(90％)的标题产物。MS(m/z)： 245(M+1)。

反应路线O

在反应路线O中，二氯甲苯通过使用Ir催化的C-H活化被转化成 硼酸酯(boronate)。该硼酸酯与对溴氟苯在铃木反应中偶联，获得双芳基 甲苯(biary toluene)。该双芳基甲苯通过使用NBS，在自由基溴化条件下 在苄基位上被溴化。

制备例85

4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联苯

步骤1)将1，3-二氯甲苯(250mL，1.95摩尔)，庚烷(625mL)，双(频 哪醇)二硼(237.9g；937mmol)，2，2’-二吡啶(3.08g，19.47mmol)，和二 -氯双((1，2，5，6-eta)-1，5-环辛二烯)二铱(0.662g；0.98mmol)的混合物在 100℃下加热4小时。冷却混合物至55℃，添加940mL的叔丁基甲基 醚。该溶液通过133g的快速硅胶柱，然后硅胶用200mL的叔丁基甲基 醚漂洗。用异丙醇(大约1L)置换溶剂，然后在5℃下搅拌淤浆1小时。 过滤收集固体，用200mL的冷异丙醇漂洗。在真空下干燥固体，获得 410g(73％收率)的2-(3，5-二氯-4-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧 杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃，500MHz) δ 1.34(12H，s)，2.48(3H，s)，7.68(2H，s)。

步骤2)在氮气氛围中向2-(3，5-二氯-4-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(119g；414.64mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(240 mL)中的悬浮液中添加对溴氟苯(57mL；518.54mmol)，水(120mL)，碳 酸钾(115.7g；828.79mmol)，三苯基膦(2.72g；10.37mmol)和 Pd(OAc)₂(0.47g；2.09mmol)。在80℃下加热混合物12小时，然后冷 却至室温。向混合物中添加240mL的叔丁基甲基醚和480mL的水，然 后分离层。有机层用TMT(三聚硫氰酸，三钠盐水合物，5g)在120mL 水中的水溶液洗涤，随后用饱和NaCl水溶液(120mL)洗涤。将有机层进 行溶剂交换到大约600mL的异丙醇中，获得淤浆。添加水(120mL)和冷 却该淤浆至3℃。过滤收集固体物，然后用120mL的冷甲醇洗涤。在真 空下干燥固体而获得92.8g的3，5-二氯-4’-氟-4-甲基-联苯，为浅黄色固 体。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ 2.49(3H，s)，7.13(2H，t，J＝9Hz)， 7.46(2H，s)，7.49(2H，dd，J＝9，5Hz)。

备选步骤2)在氮气氛围中将2-(3，5-二氯-4-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(300g，1.05摩尔)在2L的异丙醇中的淤浆 进行搅拌。添加对溴氟苯61619(150mL；1.36摩尔)，随后将碳酸钾 (160.5g；1.15摩尔)在300mL水中的水溶液添加进去。加料漏斗用400 mL异丙醇漂洗。添加三苯基膦(12.3g；46.89mmol)和Pd(OAc)₂(2.35g； 10.47mmol)，然后在75℃下加热该混合物8小时。添加水(300mL)和让 混合物冷却至室温，获得淤浆。在冰浴中冷却淤浆，过滤收集固体，然 后用350mL的6:1 IPA-水漂洗。在真空中在室温下干燥固体一夜，获得 345g的粗产物。将粗产物悬浮在2.2L的乙醇中，在70℃下加热获得溶 液。添加Darco(35g)和搅拌30min。经由Hyflo(赛力特硅藻土)的垫片 过滤混合物，让溶液冷却至室温而获得淤浆。冷却该淤浆至5℃，由过 滤收集固体，然后用冷乙醇(530mL)漂洗。在真空下干燥固体，获得230 g的3，5-二氯-4’-氟-4-甲基-联苯，为灰白色固体(86％收率)。

步骤3)向3，5-二氯-4’-氟-4-甲基-联苯(138g；541mmol)在965mL 乙腈中的悬浮液中添加N-溴琥珀酰亚胺(109g；603mmol)，然后添加附 加140mL的ACN(漂洗)。添加过氧化苯甲酰(1.37g；5.5mmol)和在80 ℃下加热混合物2.5小时。将在276mL水中的硫代硫酸钠(1.75g)添加 进去，让混合物逐渐地冷却。在55℃下在混合物中添加另外138mL水 和4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联苯的种子晶体。在该淤浆处于室温之后， 添加另外280mL的水和在冰浴中冷却该淤浆。过滤收集固体，用275mL 的冷甲醇漂洗并干燥而获得170g(94％)的4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联 苯，为固体。

任选的提纯-将主要的杂质从2％降低到1％。将100份的以上物质 在200mL的ACN中制成淤浆，然后加热至75℃。添加甲醇(200mL)， 同时使温度冷却至54℃。将该淤浆在冰浴中，过滤收集固体。在真空下 干燥固体而获得79.5g的4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联苯，为固体。¹H NMR(DMSO-d₆，500MHz)δ 4.81(2H，s)，7.31(2H，t，J＝9Hz)，7.82(2 H，dd，J＝9，5Hz)，7.83(2H，s)。

备选步骤3)清洗55加仑的搪玻璃的反应器。添加3，5-二氯-4’-氟-4- 甲基-联苯(7712g)和氯苯(77L)，然后启动搅拌。添加NBS(6457g)和继 续搅拌。添加过氧化苯甲酰(73g)和继续搅拌和慢慢地加热反应混合物 至85℃。在放热停止之后，继续加热反应混合物至120℃并维持这一反 应温度，直到反应由GC检测已完成为止(1-2小时)。将反应混合物冷却 到50℃-55℃，用在水(25.4L)中的硫代硫酸钠五水合物(224g)淬灭反应 混合物，然后搅拌混合物至少30分钟。分离层。有机层用水(1×20L) 洗涤。含水的洗涤液(步骤8和10)用氯苯(1×6L)反萃取。合并有机层， 用MgSO₄干燥，添加活性炭和充分搅拌。混合物通过使用玻璃纤维过滤 器经由布氏漏斗过滤，用二氯甲烷(3×500mL)洗涤。将滤液浓缩至～3L 的总体积；红色油与异丙醇(3×7L)的共蒸发，以除去任何残留氯苯(甲 醇被异丙醇代替)。将广口圆底烧瓶转移到冷却浴中，用甲醇(5L)稀释该 油，然后剧烈搅拌，直至产物沉淀为止。用附加甲醇(10L)稀释混合物， 然后在室温下搅拌一夜。冷却混合物至0℃-5℃(冰/水浴)保持至少2小 时。使用聚丙烯滤布将固体过滤到布氏漏斗上。用甲醇(3×L，-20℃) 洗涤固体。用盘子装固体，并在真空烘箱中在25℃-30℃下干燥至少12 小时。

反应路线P

在反应路线P中，5-硝基吲唑作为N-乙酰基衍生物被保护，然后硝 基和苯环在氨存在下在加氢条件下被还原。该氨导致在还原条件下的 脱酰基。所得外消旋胺通过使用二对甲苯酰酒石酸来拆分。所得到的拆 分盐通过将该盐与碳酸钾在ACN/水中所形成的淤浆进行搅拌来实现游 离碱化。或者，可避免受保护的乙酰基，且5-硝基吲唑能够直接被还原。

没有乙酰基保护基团的备选胺制备方法

将25g的5-硝基吲唑，500mL的8.3M氢氧化铵和25g的50％水 润湿的10％钯/碳的混合物在100℃下在200psi的氢气压力下加热24小 时。通过使用NH₃/MeOH/CH₂Cl₂由色谱分析法提纯10g份的这一混合 物，获得235mg(58％计算收率)的外消旋胺(R，S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑 -5-基)胺。外消旋胺按照在制备例86中所述方法来拆分。

制备例86

(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)胺·1/2 DTTA

步骤1)将商购5-硝基吲唑(100g，613mmol)溶解在2L的THF中， 然后添加三乙胺(260mL；1.87摩尔)。在室温下搅拌溶液直至全部的固 体溶解到溶液中，然后添加乙酸酐(94g；927mmol)。在室温下2小时 后，添加2L的EtOAc，然后用1N HCl(2×800mL)萃取该混合物。用 碳酸氢钠水溶液萃取有机层，随后用饱和NaCl水溶液萃取。用硫酸镁 干燥有机层，然后浓缩成稠的淤浆。添加叔丁基甲基醚(300mL)和过滤 该淤浆。收集固体，用叔丁基甲基醚漂洗，然后在真空下干燥获得113 g(90％)的1-(5-硝基-吲唑-1-基)-乙酮，为浅黄色固体。¹H NMR(500MHz， CDCl₃)δ 8.70(d，1H，J＝2.0Hz)，8.58(d，1H，J＝9.5Hz)，8.44(dd，1H J＝7.0，2.0Hz)，8.31(s，1H)，2.84(s，1H)。

步骤2)用200psi的氢气将100g的1-(5-硝基-吲唑-1-基)-乙酮和100 g的10％Pd/C(50％水湿的)在2L的浓氢氧化铵(7.7M)中的混合物增压， 然后在100℃下加热24小时。让混合物冷却至室温，经由Hyflo(赛力特 硅藻土)过滤，然后用氢氧化铵漂洗。在真空下蒸发掉溶剂，得到约 300-400g。添加甲醇(100mL)和在真空下除去溶剂，获得310g的溶液。 用1.8L的甲醇稀释这一溶液和将在250mL的温热甲醇中的二-对-甲苯 酰基-L-酒石酸(DTTA)(37.7g，97.6mmol)慢慢地添加进去，然后用250 mL的甲醇漂洗。在30min后，由过滤收集固体，然后用甲醇(3×100mL) 漂洗。在真空下干燥固体获得52.9g的白色固体。将一部分的这一固体 (50g)在1.5L的甲醇中制成淤浆，加热回流1小时。让该淤浆冷却至室 温。由过滤收集固体，在真空下干燥获得47.5g的白色固体。将一部分 的这一固体(47.3g)在1.42L的1:1 MeOH/水中在75℃下经过1小时制 成淤浆，然后冷却至室温。收集固体和在真空下干燥获得42.3g的拆分 盐，(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)胺·1/2 DTTA，为白色固体，96％ee。 (使用71体积(mL/g)的1:2甲醇/水的备选程序在一次再制成淤浆的过程 中获得类似的ee)MS(m/z)：138(对于胺的M+1)。

制备例87

(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)胺

将5.98g(8.0mmol)的(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)胺·1/2 DTTA， 5.58g(40mmol)的碳酸钾，72mL的乙腈和1.45mL的水加入到烧瓶中， 然后加热回流16小时。让反应冷却到室温和过滤。固体用乙腈(2×10mL) 漂洗，在真空下蒸发滤液，得到油。添加10mL的乙腈和用(S)-(4，5，6，7- 四氢-1H-吲唑-5-基)胺接种。在1.5小时后，过滤该淤浆，用3mL的乙 腈漂洗和在真空下干燥而获得0.73g(33％)的胺(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲 唑-5-基)胺，为白色固体。MS(m/z)：138(M+1)。

将结晶的(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)胺溶于ACN中并用于实施 例88的还原胺化部分中。或者，这通过将已溶于ACN溶液中的该胺 转移但没有分离结晶胺而将该胺用于实施例88中。

反应路线Q

在反应路线Q中，内酯-醇作为TMS醚就地得到保护，并使用 LiHMDS作为碱和使用来自制备例85的双芳基苄基溴来烷基化。TMS 保护基团在后处理过程中被除去。烷基化的内酯在碱性条件下被打开， 获得二醇-羧酸酯。用高碘酸进行二醇劈裂获得醛。在通过羧酸结构部分 捕获之后，在后处理过程中的中和可获得闭合形式的醛。醛的闭合形式 通过还原胺化被转化成无环的中间体氨基酸。中间体的加热获得内酰胺 产物。

本领域中的技术人员将会认识到，来自反应路线Q的中间体Q_a能 够按照以下的举例说明来表述，并且按照所示的几种形式的平衡而存 在。Q_a的表述因此包括这些形式中的每一种：

制备例88

(3R，5S)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯基-4-基甲基)-5-羟甲基-二氢-呋喃-2-酮

将商购(S)-5-羟甲基-二氢-呋喃-2-酮(33.0g，284mmol)溶解在450 mL的THF中，然后将31.2g(427mmol)的二甲基乙基胺与50mL的THF 一起添加(漂洗)。将混合物置于氮气氛围中，然后在冰/水浴中冷却。添 加三甲基甲硅烷基氯化物39.8mL(313mmol)，同时维持温度低于13℃。 过滤混合物和用THF(2×100mL)漂洗滤饼。将TMS(三甲基甲硅烷基) 保护的内酯的溶液冷却至-78℃，然后添加4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联苯 (71.2g，213mmol)。经过1小时在-65℃至-78℃下将六甲基二硅氮化锂 在THF(264mL，264mmol)中的1M溶液添加进去。在搅拌1小时后， 将由120mL浓磷酸在水中所形成的600mL溶液添加进去。在室温下 搅拌10min后，添加1L的乙酸乙酯和搅拌混合物10min。层被分离。 有机层用水(2×500mL)洗涤。蒸发溶剂得到大约250mL的溶液，添加 另外250mL的EtOAc。蒸发溶剂，直到剩下大约300-350mL的溶液。 加热混合物至回流和添加494mL的庚烷。让该淤浆冷却至室温，由过 滤收集固体，用庚烷漂洗(2×100mL)。在真空下干燥固体获得62.1 g(59％)的标题化合物。MS(m/z)：369(M+1，³⁵Cl)，371(M+1，³⁷Cl)。

制备例89

(3R，5S)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-5-羟甲基-二氢-呋喃-2-酮的另 一种制备程序：

在-78℃下向50mL的THF和2.4mL(16.9mmol)的二异丙胺中添加 10.6mL的正丁基锂(在己烷中1.6M)。将溶液温热至-25℃，然后再冷却 至-78℃。经过15分钟将5.5g的(S)-5-三苯甲基氧基甲基-二氢呋喃-2- 酮(使用文献程序制得，Chakraborty，T.K等人，Tetrahedron，2004，60， 8329-8339；也可以购买)在60mL的THF中的溶液添加进去。在1小时 后，经过20分钟将5.64g(16.9mmol)的4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联苯在 40mL的THF中的溶液添加进去。经过一夜让混合物升温至15℃，然 后分配在氯化铵水溶液和二氯甲烷之间。分离层，有机层用盐水洗涤和 在硫酸钠上干燥。蒸发溶剂获得泡沫。

将(3R，5S)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-5-三苯甲基氧基甲基- 二氢呋喃-2-酮再溶解在30mL的二氯甲烷和50mL的含有0.5mL浓HCl 的甲醇中。搅拌混合物一夜和用碳酸氢钠水溶液中和。除去大部分的甲 醇和二氯甲烷。产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和然后用盐水洗涤。 蒸发溶剂和使用在二氯甲烷中的5-25％丙酮在快速硅胶柱上对产物进行 色层分离。蒸发含有产物的各级分和从乙酸乙酯和庚烷中重结晶，获得 2.5g(44％收率)的(3R，5S)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯基-4-基甲基)-5-羟甲基- 二氢呋喃-2-酮。

制备例90

(R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-5-羟基-二氢-呋喃-2-酮 向已溶于5倍体积的THF中的(3R，5S)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基 甲基)-5-羟甲基-二氢-呋喃-2-酮(375g，1，015mmol)添加750mL的2N NaOH。在40min后，经过17分钟将已溶于1.125mL水中的高碘酸(375 g，1,644mmol)添加进去(T_max33℃)。添加EtOAc(3L)，随后添加800mL 的5.0N HCl和600mL的水。搅拌层，然后分离。有机层用由100g的 硫代硫酸钠在1L的水中所形成的溶液洗涤，然后用1L的水，再用700 mL的饱和NaCl水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，然后溶剂交换为4 倍体积(1500mL)的庚烷。由过滤收集固体并在真空下干燥。在55℃下 将所得固体在3倍体积(1L)的乙腈中再制成淤浆。在冰浴中冷却混合物， 和由过滤收集固体。在真空下干燥固体获得273g(78％收率)的标题化合 物，为白色固体。MS(m/z)：355(M+1，³⁵Cl)，357(M+1，³⁷Cl)。

制备例91

无环化中间体的分离

(R)-2-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-4-[(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基) 氨基]-丁酸

在43℃下向0.30g(2.2mmol)的(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基)胺在 15mL的ACN中的溶液中添加0.732g(2.05mmol)的(R)-3-(3，5-二氯-4’- 氟-联苯-4-基甲基)-5-羟基-二氢-呋喃-2-酮。在50℃下加热混合物0.5小 时和冷却至室温。添加0.70g(3.3mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠。在2.5 小时后，添加另外的三乙酰氧基硼氢化钠(100mg)。在1小时后，加热 至50℃和慢慢地添加15mL的水。冷却至室温和搅拌该淤浆一夜。由过 滤收集固体和用水漂洗(2×5mL)。将该湿滤饼与15mL的乙腈一起搅拌 和过滤。用乙腈(2×5mL)漂洗该滤饼，然后在真空烘箱中干燥，获得 0.65g(62％)的标题化合物，为固体。MS(m/z)：476(M+1，³⁵Cl)，478(M+1， ³⁷Cl)。

反应路线R

在反应路线R中，手性噁唑烷酮用戊-4-烯酰氯酰化和用4-溴乙基 -3，5-二氯-4’-氟-联苯烷基化，形成具有α手性中心定位(set)的链烯烃化 合物。联苯化合物用臭氧处理，形成醛。醛用手性氨基吲唑进行还原胺 化获得无环的中间体，它在反应条件下环化而获得内酰胺。

制备例92

(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑啉烷-2-酮

将(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(5.906g，33.33mmol)和4-戊烯酰氯(4.54g， 38.33mmoles)溶解在THF(50mL)中。将混合物在干冰丙酮浴中冷却，在 -78℃下滴加正丁基锂(36.66mmol；14.66mL；10.12g)。在-78℃下搅拌 混合物30分钟，然后升至环境温度。该溶液用60ml的饱和氯化铵淬灭， 然后用60mL甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。分离该有机相并在硫酸镁 上干燥。过滤出干燥剂和在真空下浓缩，得到油(6.96g)。LCMS＝100％ 260 amu(M+1)。

制备例93

(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-戊-4-烯酰基]-噁唑啉 烷-2-酮

将(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑啉烷-2-酮(3.86mmol；1.00g)溶解 在THF(2mL)中，然后在干冰丙酮浴中冷却该混合物。在-78℃下和在氮 气氛围中滴加双(三甲基甲硅烷基)胺化锂(4.24mmol；4.24mL)。在-78 ℃下搅拌混合物10分钟，然后升至-25℃保持1小时。将混合物重新冷 却至-78℃，在-78℃下将4-溴甲基-3，5-二氯-4’-氟-联苯(4.43mmol；1.48g) 在THF(2mL)中的溶液滴加进去。让反应升温至环境温度。在搅拌一夜 后，LCMS分析指示有2个峰。使用己烷至1:1 EtOAc/己烷，在硅胶上 提纯该混合物，获得1.3g油/泡沫物。WY＝65.8％，LCMS＝ 89.6％(M+1＝512.0)。

制备例94

(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲 基)-4-氧代-丁醛

将(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-戊-4-烯酰]-噁 唑啉烷-2-酮(1.95mmol；1.00g)溶解在二氯甲烷(10mL)和甲醇(1mL)中。 在干冰丙酮浴中冷却混合物至-78℃，然后从液面下将臭氧加入到反应混 合物中，放热导致升温至-71℃。反应变蓝色，然后用氮气吹扫变成澄明 颜色。在-78℃下滴加二甲硫醚(2mL；27.20mmol)。将溶液升至环境温 度，然后用KI淀粉试纸试验(试验是负的)。在真空下除去溶剂，用MTBE 萃取，用pH＝7缓冲液，水和盐水洗涤。在真空下浓缩该有机相，得到 白色非晶态固体(0.81g)。LCMS(M+1＝515.39)。

制备例95

(R)-3-(3，5-二氯-4’-叔丁氧基羰基-联苯-4-基甲基)-1-(1-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮和

(R)-3-(3，5-二氯-4’-叔丁氧基羰基-联苯-4-基甲基)-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮

将制备例73(0.66g，1.02mmol)，4-叔丁氧基羰基苯基硼酸(0.27g， 1.23mmol)，碳酸钠(0.33g，3.07mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的混 合物升温至60℃。在60℃下向混合物中添加Pd(PPh₃)₄(0.06g，0.05 mmol)。反应温度升至80℃和搅拌反应1小时。冷却反应，用乙酸乙酯 稀释，用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂，然 后使用100％己烷至在己烷中的50％乙酸乙酯，在硅胶柱上提纯粗产物， 获得0.61g的标题混合物。MS672(M+)。

制备例96

(R)-3-(3，5-二氯-4’-羟基羰基-联苯-4-基甲基)-1-(1-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮

(R)-3-(3，5-二氯-4’-羟基羰基-联苯-4-基甲基)-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮

制备例98(0.61g)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL)在25 ℃下处理3小时。在真空中浓缩反应混合物，获得0.5g的标题混合物。 MS(m/z)：615(M-)。

制备例97

2-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-5-(1-三氟甲烷 磺酰基-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮，和

2-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-5-(2-三氟甲烷 磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮

制备例99(0.5g，0.81mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中的溶液用1，1’-羰二 咪唑(0.27g，1.62mmol)在25℃下处理0.5小时。向混合物中添加4- 三氟甲基哌啶盐酸盐(0.23g，1.22mmol)和二异丙基乙胺(0.21mL，1.22 mmol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。用CH₂Cl₂稀释反应混合物， 然后用HCl(1N)和水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂， 然后使用在己烷中的50％乙酸乙酯，在硅胶柱上提纯粗产物，获得0.36g 的标题混合物。MS(m/z)：751(M+)。

反应路线S

制备例98

2，5，6，7-四氢-吲唑-4-酮

向1，3-环己烷二酮(22.4g，0.19mol)中，添加叔丁氧基双(二甲基氨 基)甲烷(23.1g，0.19mol)。在室温下搅拌反应5分钟。将肼二盐酸化物 (20.55g，0.19mol)添加到反应中和在室温下搅拌1小时。将甲酸(50mL) 加到混合物中。使反应升至100℃和搅拌2小时。冷却反应和用3:1氯 仿:IPA(各自10×60mL)萃取。合并有机相，并在硫酸钠上干燥。在过 滤和浓缩之后，将残留物装入硅胶柱中，然后用乙酸乙酯快速洗脱，获 得21.6g(82％)的所需产物，为灰白色固体。NMR与结构匹配。MS(m/z)： 137[M+H]+。

制备例99

4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和

4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯

向2，5，6，7-四氢吲唑-4-酮(23.0g，169mmol)在二氯甲烷(750mL)中 的混合物添加N，N-二甲基-4-吡啶胺(25.02g，203mmol)和重碳酸二叔丁 酯(44.2g，230mmol)。在室温下搅拌混合物45分钟。浓缩反应混合物 至其体积的1/3，加载在硅胶柱上，然后用在己烷中的50％乙酸乙酯快 速洗脱，获得30.1g(75％)的所需产物，为两种异构体的混合物。

制备例100

4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯，4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧 酸叔丁酯和4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-醇

向4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和4-氧代-4，5，6，7-四氢-吲 唑-2-羧酸叔丁酯(30.0g，127mmol)在二氯甲烷中的混合物添加四氢硼 酸钠(6.31g，165mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。TLC表明低于 10％转化率。向混合物中添加甲醇(5mL)和搅拌1小时。TLC表明反应 已完成。将反应混合物装入硅胶柱中，然后用乙酸乙酯快速洗脱，获得 10.2g(34％)的无色油形式的所需产物，然后用在二氯甲烷中的20％甲醇 进行快速洗脱，获得7g(40％)的des boc产物4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4- 醇。LCMS(环管(loop))：139(M-Boc+H)⁺。

制备例101

4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑 -2-羧酸叔丁酯

向4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和4-羟基-4，5，6，7-四氢-吲 唑-2-羧酸叔丁酯(1.86g，7.81mmol)在甲苯(35mL)中的混合物添加二苯 基膦酸叠氮化物(3.01g，2.36g)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (1.66g，10.9mmol)。在80℃下搅拌混合物1.5小时，冷却反应混合物 和浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中，装入硅胶柱中，然后用在己烷中 的25％乙酸乙酯快速洗脱，获得1.83g(89％)的无色油形式的所需产物。 在产物有约5％的二苯基膦酸叠氮化物，但原样携带。

制备例102

4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧 酸叔丁酯

向在加氢瓶内的4-叠氮基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和4-叠氮 基-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯(1.83g，6.95mmol)在甲醇(100mL) 中的溶液添加10％钯/碳(0.36g)。在氢气氛围(30psi)中搅拌该混合物 1小时。反应混合物经由赛力特硅藻土过滤，以除去催化剂。浓缩该滤 液和经由SCX柱提纯，获得1.44g(87％)的无色油形式的所需产物。

制备例103

(R)-4-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲 唑-1-羧酸叔丁酯和(R)-4-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯

向4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯/4-氨基-4，5，6，7-四氢-吲 唑-2-羧酸叔丁酯(6.85g，28.9mmol)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的胺混合 物添加(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄 基)-4-氧代-丁醛(15.2g，28.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(19.1g，86.6 mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后在70℃下搅拌1小时。冷却 反应混合物和浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯和水之间，干燥有机层， 并且在硅胶柱上提纯残留物，获得15g(91％)的所需产物，为混合物。

制备例104

(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑 -1-羧酸叔丁酯和(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯

向圆底烧瓶内的(R)-4-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-吡咯烷 -1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和(R)-4-[3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄 基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯(15.0g，26.3 mmol)在甲醇(250mL)中的溶液添加20％氢氧化钯/碳(3.0g)。在氢气球 下搅拌反应混合物1小时。经由赛力特硅藻土过滤和浓缩残留物，获得 11.36g(90％)的所需混合物产物，为白色固体。

制备例105

(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-三氟甲烷磺酰基氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-三氟甲烷磺 酰基氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯

将(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷 -1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯(11.4g，23.7mmol)在吡啶(20mL) 中的溶液冷却至0℃，添加三氟甲烷磺酸酐(8.67g，30.7mmol)。从0 ℃开始搅拌反应30分钟，和在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反 应混合物，然后用HCl(1N)洗涤3次。分离有机相和用硫酸钠干燥，过 滤，浓缩得粗产物，然后使用在己烷中的50％乙酸乙酯，由快速色层分 离法提纯，获得10.6g(73％)的所需产物，为两种区域异构体的混合物。

实施例1

(±)3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2- 酮

将3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(3-二甲基氨基亚甲基-4-氧代-环己 基)-吡咯烷-2-酮溶解在乙醇(制备例24)(50mL)和水合肼(2.6mL，54 mmol)中，在室温下搅拌所得橙色溶液3天。浓缩混合物至干燥，用乙 醇(15mL)和乙醚(20mL)稀释，冷却到0℃和过滤，得到3.6g，68％， 为棕黄色固体。MS(m/z)：394(M+1)。

表4：基本上按照在实施例1中所述方法，替代为在标记为制备例 的列中所指定的制备例，来制备在表4中的实施例。

实施例7-10

3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

四组分混合物(实施例1)可通过手性色谱分析法(Chiralpak AD-H， 4.6×150mm，40/60异丙醇/己烷/0.2％ DMEA，流速＝0.6ml/min，290 nm)被分离成单种对映异构体。

下列对映异构体能够通过以上程序被分离出来。

 

       实施例停留时间          (分钟)       ％ee         异构体号[α]²³_D                   (c0.5，CHCl₃)77.088>99异构体1-3288.872>99异构体2+17911.084>99异构体3+291014.064>96异构体4-16

实施例11

3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡 咯烷-2-酮

将3-[2-氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(3-二甲基氨基亚甲基 -4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮(制备例30)(0.327g，0.745mmol)溶解在甲 醇(3.0mL)和水合肼(0.038mL)中，在室温下搅拌所得橙黄色溶液17小 时。过滤混合物，用冷甲醇漂洗和真空干燥得到0.138g的固体。 MS(m/z)：410(M+1)。

实施例12

3-[2，6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮

将三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例33)(0.5，0.77mmol)， 1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.484 g，2.3mmol)，碳酸钠(2.7mL的2.0M，5.4mmol)掺混在DME(12mL) 中，然后用氮气流脱气。添加(Ph₃P)₄Pd(0.089g，0.07mmol)，然后在氮 气氛中在80℃下搅拌4小时。冷却至环境温度和添加乙酸乙酯(20mL) 和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，干燥(硫酸钠)和在减压 下冷凝。色谱分析法(硅石，95:5 CH₂Cl₂/MeOH)得到0.144g(42％)，为 白色固体MS(m/z)：445(M+1)。

表5：通过1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-1H-吡唑被在标记为合成试剂的列中指定的试剂替代，基本上按照在 实施例12中所述方法制备在表5中的实施例。

实施例26

3-(3，5-二氯-4’-羧基联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯 烷-2-酮

将三氟甲磺酸3-(3，5-二氯-4’-羧甲基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(制备例34)(0.75g，1.18mmol)，氢氧化锂 (0.49g，11.8mmol)掺混在二噁烷(15mL)和水(5mL)中，然后在室温下 在氮气氛围中搅拌17小时。用1N HCl中和至pH7.0，蒸发成固体，用 水稀释，用3:1 CHCl₃/异丙醇(4×75mL)萃取。干燥(硫酸钠)所合并的有 机相，在减压下冷凝。色谱分析法(硅石，93:7CH₂Cl₂/MeOH)得到0.12g， 为白色固体MS(m/z)：485(M+1)。

实施例27

3-[3，5-二氯-4’-(1，1-二氧代-116-硫代吗啉-4-基-1-羰基)-联苯-4-基甲 基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将3-(3，5-二氯-4’-羧基联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮(0.057g，0.117mmol)，EDCI(0.029g，0.153mmol)，硫 代吗啉二氧化物(0.029g，0.153mmol)掺混在DMF(2.0mL)中，然后在氮 气氛中在室温下搅拌17小时。用乙酸乙酯和水稀释，有机层用水洗涤， 干燥(硫酸钠)和在减压下冷凝。色谱分析法(硅石，97:3 CH₂Cl₂/甲醇)得 到0.046g，为白色固体MS(m/z)：601(M+1)。

反应路线T

在反应路线T中，在Mitsunobu条件下通过使用相应的醇在ADDP 和Bu₃P存在下将酚23烷基化，获得If。If也能够在DMF中在Cs₂CO₃存在下用烷基卤将酚23直接烷基化来制备。

实施例28

3-(2，6-二氯-4-异丙氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2- 酮盐酸盐

将3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷 -2-酮(1.0g，2.26mmol)(制备例32)，异丙醇(1.0mL，13.1mmol)， ADDP(0.994g，3.9mmol)掺混在THF(40mL)和DMF(15mL)中，添加 nBu₃P，然后在氮气氛中在60℃下搅拌17小时。添加另外0.75当量的 各试剂并在60℃下搅拌另外24小时。冷却至室温和蒸发成固体。使用 SCX Mega-bond Elut(Varian，0.79meq/g)，用9:1二氯甲烷/甲醇洗脱非 碱性组分，进行初始提纯，然后使用9:1二氯甲烷/7.0 NH₃/MeOH洗脱 产物。色谱分析法(硅石，95:5:CHCl₃/EtOH/NH₃)得到0.700g，为白色固 体。将游离碱溶解在乙醚/二氯甲烷中，然后用1.2当量的HCl(1.0M， 在乙醚中)处理，并蒸发成粉末MS(m/z)：422(M+1)。

表6：基本上按照在实施例28中所述方法，异丙醇被在标记为合 成试剂的列中的试剂替代，制备在表6中的实施例。

注-色谱分析法(C18 Xterra MS(19x100 5um)，55:45 MeCN/NH₄CO₃(10mM，pH10)

实施例31

3-(2，6-二氯-4-异丙氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2- 酮

将来自制备例35的3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(0.29g，0.765mmol)，异丙醇(0.58mL，7.6mmol)， ADDP(0.29g，1.14mmol)掺混在THF(12mL)中，添加nBu₃P，在氮气氛 中于60℃搅拌17小时。添加另外0.75当量的各试剂并在60℃下搅拌另 外24小时。冷却至室温和蒸发成固体。使用SCX Mega-bond Elut(Varian， 0.79meq/g)，用9:1二氯甲烷/MeOH洗脱非碱性组分，进行初始提纯， 然后使用9:1二氯甲烷/7.0 NH₃/MeOH洗脱产物。色谱分析法(硅石， 95:5:CHCl₃/EtOH/NH₃)得到0.065g，为白色固体。MS(m/z)：422(M+1)。

实施例32

(±)2-{3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲 基]-苯氧基}-乙酰胺

将3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷 -2-酮，(制备例32)(0.25g，0.66mmol)，碳酸铯(0.322g，0.99mmol)， 溴乙酰胺(0.136g，0.99mmol)掺混在DMF(5.0mL)中，和在室温下在氮 气氛中搅拌17小时。冷却至室温和蒸发成固体。使用SCX Mega-bond Elut(Varian，0.79meq/g)，用9:1二氯甲烷/MeOH洗脱非碱性组分，进 行初始提纯，然后使用9:1二氯甲烷/7.0 NH₃/MeOH洗脱产物。色谱分 析法(C18 Xterra MS，19 X 100 5um，55:45 MeCN/NH₄CO₃，10mM，pH10) 得到0.095g的白色固体。MS(m/z)：437(M+1)。

实施例33

(±)3-(2-氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将3-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2- 酮(3.0g，8.3mmol)在二氯乙烷(100mL)中的溶液冷却至-78℃。用在 CH₂Cl₂中的1.0M三溴化硼(46mL，46mmol)处理该溶液，让反应升至 室温，然后搅拌4小时。然后，冷却反应至0℃和用水淬灭。有机相用 CHCl₃萃取，用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，和除去溶剂。使用 在CHCl₃中10％ EtOH洗脱纯产物，由硅胶柱色谱分析法提纯粗产物。 除去溶剂获得2.24g(78％)的产物。MS(m/e)：364(M+1)。

实施例34

3-(2-氯-4-异丙氧基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

3-(2-氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(0.2 g，0.58mmol)和2-碘丙烷(0.06mL，0.64mmol)在DMF(4mL)中的溶液 用碳酸钾(0.1g，0.7mmol)处理，然后在室温下搅拌反应一夜。反应混 合物用1N HCl淬灭，然后用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，和除去溶剂。由硅胶柱色谱分析法提纯该粗产物，除去 溶剂获得0.11g(48％)的产物。MS(m/e)：388(M+1)。

实施例35

(3R，5S)-(-)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡 咯烷-2-酮

将制备例40(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺)(3.01g，21.9mmol)悬浮 在DCE(150mL)中，然后用足够的IPA(6.0mL)处理，形成溶液。将 (R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4- 氧代-丁醛(制备例38)(11.5g，21.9mmol)溶解在DCE(40mL)中，然后在 室温下在氮气氛中添加到胺溶液中。搅拌17小时，添加Na(OAc)₃BH(13.7 g，76mmol)和在室温下搅拌2小时，随后添加二异丙基乙胺(DIPEA)(16 mL，93mmol)和在室温下搅拌另外1小时。

当该胺无法再检测时，由蒸发除去该DCE，用300mL的乙酸乙酯 置换，用水淬灭所得混合物，然后分离。有机相用几份NaHCO₃(饱和) 洗涤，在硫酸钠上和蒸发成泡沫。首先使用95:5 CH₂Cl₂/甲醇洗脱反应 混合物的非碱性组分在50g Mega-bond Elut上进行初始提纯，随后使用 95:5 CH₂Cl₂/7.0M NH₃/甲醇洗脱产物。色谱分析法(硅石，97:3 CH₂Cl₂/ 甲醇/NH₃)得到5.32g(52％)，为无定形固体。MS(m/z)：472(M+2)， [α]²⁵_D-25(c1，甲醇)。

实施例36

(3R-5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮

这一化合物与(3R)-3-[3，5-二氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)甲 基]-1-[(5s)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-2-吡咯烷酮同名并且可确认为后 者

将(3R，5S)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例43)(7.3g， 11.3mmol)溶解在DME(90mL)中，然后用氮气流脱气5.0分钟。添加 4-氟苯基硼酸(3.17g，22.6mmol)，随后添加2.0M碳酸钠(28.2mL，56 mmol)和继续脱气。添加Pd(PPh₃)₄(0.65g，0.565mmol)和加热至80℃保 持17小时。N1/N2-三氟甲磺酸盐区域异构体的水解通过冷却至室温来 实现，添加LiOH(10当量)和搅拌30分钟。用乙酸乙酯和水稀释，分离 和保存两个层。用NaHCO₃调节水层的pH至pH9，然后用三份的乙酸 乙酯反萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥和蒸发成7.4g。在 SCX(mega-bond elut，95:5 CH₂Cl₂/MeOH，然后95:5 CH₂Cl₂/MeOH/NH₃) 上提纯得到4.93g的碱性组分。色谱分析法(硅石95:5 CH₂Cl₂/MeOH/1％ NH₃)得到3.86g(74％)的无定形泡沫。MS(m/z)：460(M+1)。手性HPLC 分析(Chiralpak AD-H，0.46 X 15cm，60:40:0.23A乙醇/庚烷/DMEA，流 速＝0.6ml/min，UV：250nm)9.8分钟(>99％ee)。[α]²³_D-20(c1，DMSO)

表7：基本上按照在实施例36中所述方法，替代为在标记为合成试 剂的列中指定的试剂，制备在表7中的实施例。

^*表示四氢呋喃作为溶剂替代二甲基乙二醇。

实施例63

(R)-3-(6-氯-2，3-二氟-4-三氟甲基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡 咯烷-2-酮

将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(6-氯-2，3-二氟-4-三氟 甲基-苄基)-4-氧代-丁醛(制备例46)(0.30g，0.6mmol)和4，5，6，7-四氢-2H- 吲唑-5-基胺(制备例40)(88mg，0.64mmol)在CH₂Cl₂(15mL)和MeOH(1 mL)中的溶液进行掺混，用HOAc(0.03mL，0.6mmol)处理该溶液。在室 温下搅拌反应30分钟，用三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.8mmol)处理 反应混合物，然后在室温下搅拌一夜。用水淬灭反应，用EtOAc萃取。 有机相用盐水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤，和除去溶剂。通过使用 2M的在MeOH中的氨溶液洗脱纯产物来由SCX树脂交换柱提纯粗产 物。除去溶剂获得0.12g(46％)的标题化合物。MS(m/e)：434(M+1)。

实施例64

(3R，5R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯 烷-2-酮

将制备例41(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基胺)(0.467g，3.4mmol)悬浮 在THF(35mL)中。在室温下和在氮气氛中添加HOAc(0.38mL，6.8 mmol)和(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯- 苄基)-4-氧代-丁醛(制备例38)(1.38g，2.4mmol)，并搅拌17小时。添加 Na(OAc)₃BH(2.076g，9.8mmol)和在室温下搅拌4小时。用水淬灭，用 乙酸乙酯稀释，分离，有机相用几份的NaHCO₃(饱和)，盐水洗涤，用 硫酸钠干燥和蒸发成泡沫。提纯(SCX Mega-bond Elut，首先使用95:5 CH₂Cl₂/MeOH洗脱该反应混合物的非碱性组分，然后使用95:5 CH₂Cl₂/7.0M NH₃/MeOH洗脱产物)，得到0.977g(61％)，为无定形固体。 MS(m/z)：472(M+2)。

实施例65

(3R，5R)-(+)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮

将(3R，5R)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例48)(0.34， 0.527mmol)溶解在DME(5.0mL)中，然后用氮气流脱气5.0分钟。添加 4-氟苯基硼酸(0.22g，1.58mmol)，随后添加2.0M碳酸钠(1.8mL，3.7 mmol)和继续脱气。添加Pd(PPh₃)₄(0.061g，0.052mmol)和加热至80℃ 保持17小时。用乙酸乙酯和水稀释，分离和保存两层。水层的pH用 NaHCO₃调节到pH9，随后用三份的乙酸乙酯反萃取。有机层被合并， 用硫酸钠干燥和蒸发。在SCX上提纯(mega-bond elut，95:5 CH₂Cl₂/甲 醇，然后95:5 CH₂Cl₂/甲醇/NH₃)得到碱性组分。色谱分析法(硅石95:5 CH₂Cl₂/甲醇/1％ NH₃)得到0.21(88％)的标题化合物，为无定形泡沫。MS (m/z)：460(M+2)。手性HPLC分析(Chiralpak AD-H，0.46X15cm， 60:40:0.23A乙醇/庚烷/DMEA，流速＝0.6ml/min，UV：250nm)12.2 分钟(97.3％ee)。[α]²³_D20(c1，DMSO)。

反应路线U

在反应路线U中，通过在微波下和在201℃下用各种胺(NHRR)处理 化合物24，随后使用2M LiOH从吡唑的氮上除去三氟甲磺酸根，来制 备化合物Ig。

实施例66

(3R，5S)-3-[2，6-二氯-4-(4-苯基-哌啶-1-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑 -5-基)-吡咯烷-2-酮

在微波反应器中将(3R，5S)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟 甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例 43)(0.10g，0.155mmol)和4-苯基哌啶(0.063g，0.39mmol)在1-甲基-2- 吡咯烷(2.5mL)中的溶液加热至201℃达1.5小时。冷却反应到室温和用 2M LiOH(1mL)处理，然后在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释反应， 和用水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂获得粗产物。用 在CH₂Cl₂中的0-5％甲醇梯度提纯，获得0.039g(48％)的标题化合物。 MS(m/z)：523(M+)。

表8：基本上按照在实施例66中所述，用在标记为“合成试剂”的 列中指定的试剂代替4-苯基哌啶，制备在表8中的实施例。

实施例72

(3R，5S)-3-[2，6-二氯-4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基) 吡咯烷-2-酮

(3R，5S)-5-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四 氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯和(3R，5S)-5-[3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-2-氧代-吡 咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯(制备例50)(0.238g，0.495 mmol)，4-氟苯基硼酸(0.139g，0.99mmol)，Et₃N(0.10g，0.99mmol) 和4A分子筛(200mg)在CH₂Cl₂(8mL)中的混合物用乙酸铜(II)(0.090g， 0.49mmol)处理，然后在室温下在N₂下搅拌16小时。在真空中除去溶 剂获得粗产物和通过使用在己烷中0-100％乙酸乙酯梯度在硅石上提纯， 获得0.123g(43％)的N-Boc’d产物(Rf＝0.25，2/1乙酸乙酯/己烷)。溶 于甲醇(8mL)中，用2M LiOH(1mL)处理，然后在室温下搅拌一夜。用 乙酸乙酯稀释反应，和用水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和在真空中除去 溶剂获得粗产物，后者从甲醇/己烷中重结晶而获得0.034g(14％)的标题 化合物。MS(m/z)：474(M+)。

反应路线V

在反应路线V中，在一氧化碳的氛围中和在Pd(dppf)Cl₂存在下用 各种胺(NHRR)处理化合物25，随后通过使用2M LiOH从吡唑的氮上除 去三氟甲磺酸根，来形成化合物Ih。

实施例73

(3R，5S)-3-[2，6-二氯-4-(吗啉-4-羰基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮

将(3R，5S)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例43)(0.312g， 0.48mmol)溶解在4mL的氩气吹扫过的甲苯中。用吗啉(0.17g，1.94 mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(0.02g，0.024mmol)处 理，然后在45psi的一氧化碳压力下和在80℃下搅拌3小时。LCMS显 示起始原料的消耗。冷却到环境温度和添加乙酸乙酯(50mL)和水(10 mL)。水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。用0.5M HCl水溶液(2×10mL)， 饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相。合并有机相，用 硫酸镁干燥和在减压下浓缩。将粗产物溶解在5mL的二甲氧基乙烷中， 用2M氢氧化锂水溶液(1mL)处理。在环境温度下搅拌2小时。用乙 酸乙酯(50mL)和水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相 用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥和在减压 下浓缩。色谱分析法(硅石，95:5 CH₂Cl₂/2M NH₃，在MeOH中)得到0.170 g，为泡沫。MS(m/z)：477(M+1)。

实施例74

(3R，5S)-3-[2，6-二氯-4-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将(3R，5S)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例43)(0.307g， 0.48mmol)溶解在5mL的氩气吹扫过的甲苯中。用4-三氟甲基哌啶-HCl 盐(0.27g，1.43mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(0.02g， 0.024mmol)和三乙胺(0.21mL，1.48mmol)处理。在48psi一氧化碳压 力下在80℃下搅拌4小时。添加3mL的氩气吹扫过的二甲基甲酰胺和 更多的三乙胺(0.25mL，1.76mmol)。在50psi一氧化碳压力下在80℃° 下加热5小时。LCMS显示起始原料的消耗。冷却到环境温度和添加乙 酸乙酯(50mL)和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水 (10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥和在减压下浓 缩。将粗产物溶解在5mL的二甲氧基乙烷中，用2M氢氧化锂水溶液 (1mL)处理。在环境温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯(50mL)和水(10mL) 稀释，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水(10mL)和盐水(10mL) 洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。色谱分析法(硅石， 97:3 CH₂Cl₂/2M NH₃，在MeOH中)得到0.080g，为白色固体。MS(m/z)： 543(M+1)。

实施例75

(3R，5S)-3-[2，6-二氯-4-(4，4-二氟哌啶-1-羰基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将(3R，5S)-三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基 -4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例43)(0.304g， 0.48mmol)溶解在5mL的氩气吹扫过的二甲基甲酰胺中。用4，4-二氟哌 啶-HCl盐(0.22g，1.41mmol)，催化剂：[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁] 二氯钯(II)(0.02g，0.024mmol)和三乙胺(0.21mL，1.48mmol)处理。在 40psi一氧化碳压力下在80℃下搅拌5小时。添加更多的催化剂(0.02g， 0.024mmol)和更多的三乙胺(0.25mL，1.76mmol)。在50psi一氧化碳 压力下在85℃下搅拌4小时。LCMS显示起始原料的消耗。冷却到环境 温度和添加乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)。水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。 有机相用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥和 在减压下浓缩。将粗产物溶解在5mL的二甲氧基乙烷中，用2M氢氧 化锂水溶液(1mL)处理。在环境温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯(50mL) 和水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水(10mL)和 盐水(10mL)洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。色谱分 析法(硅石，98:2 CH₂Cl₂/2M NH₃，在MeOH中)得到0.028g，为泡沫。 MS(m/z)：511(M+1)。

实施例76

3，5-二氯-N-异丁基-4-[2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基 甲基]-苯甲酰胺

将三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例33)(0.229g，0.35mmol) 溶解在5mL的氩气吹扫的甲苯中。用异丙胺(0.103g，1.42mmol)和[1，1’- 双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(0.02g，0.024mmol)处理，然后在45 psi一氧化碳压力下在80℃下搅拌17小时。LCMS显示起始原料的消 耗。冷却到环境温度和添加乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)。水相用乙酸 乙酯(50mL)萃取。用0.5M HCl水溶液(2×10mL)，饱和碳酸氢钠溶液 (10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相。合并有机相，用硫酸镁干燥和在减 压下浓缩。将粗产物溶解在5mL的二甲氧基乙烷中，用2M氢氧化锂 水溶液(1.6mL)处理。在环境温度下搅拌24小时。用乙酸乙酯(50mL) 和水(10mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用水(10mL)和 盐水(10mL)洗涤。合并有机相，用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。色谱分 析法(硅石，95:5 CH₂Cl₂/2M NH₃，在MeOH中)得到0.073g，为泡沫。 MS(m/z)：464(M+1)。

反应路线W

在反应路线W中，3-[3-氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-4-基甲 基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮是通过在Pd(PPh₃)₄和 Na₂CO₃存在下用(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮处理3-(4-溴-2-氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-5-基)-吡咯烷-2-酮来制备的。

实施例77

3-[3-氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑 -5-基)-吡咯烷-2-酮

将3-(4-溴-2-氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(实 施例6)(0.471，1.16mmol)溶解在DME(5.0mL)中，然后用氮气流脱气 5.0分钟。添加(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂 环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮盐酸盐(0.1.14g，1.58mmol)，随后添加2.0M 碳酸钠(2.03mL，4.06mmol)和继续脱气。添加Pd(PPh₃)₄(0.134g， 0.116mmol)和加热至80℃保持17小时。用乙酸乙酯和水稀释，分离和 保存两层。水层的pH用1.0N HCl调节到pH9，随后用三份的乙酸乙 酯反萃取。有机层被合并，用硫酸钠干燥和蒸发。色谱分析法(硅石95:5 CH₂Cl₂/MeOH/1％ NH₃)得到0.08g(0.6％)的标题化合物，为无定形泡沫。 MS(m/z)：533(M+1)。

实施例78

3-(4-溴-2-氯苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基)吡咯烷-2-酮。

将2-(4-溴-2-氯苄基)-4-氧代丁酸乙酯(0.92g，2.8mmol)，4，5，6，7-四 氢-1H-吲唑-6-胺盐酸盐(制备例80)(490mg，2.8mmol)和三乙酰氧基硼 氢化钠(886mg，4.2mmol)溶解在二氯乙烷(50mL)中和在室温下搅拌48 小时。添加水，用CH₂Cl₂萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。 由硅胶色谱分析法提纯残留物，获得标题化合物(428mg，68％)：MS (m/z)：410(M+2)。

实施例79

(R)-3-(4’-氟-3，5-二甲基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)- 吡咯烷-2-酮

三氟甲磺酸3，5-二甲基-4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7- 四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(制备例66)(1.05g，2.2 mmol)，4-氟苯基硼酸(0.38g，2.7mmol)，和碳酸钠(0.36g，3.4mmol) 在THF(15mL)和水(5mL)中的溶液用氮气吹扫。反应混合物用四(三苯 基膦)钯(O)(0.13g，0.1mmol)处理，然后再次用氮气吹扫。将反应混合 物加热至80℃和搅拌2小时。反应混合物用1N LiOH(5mL)处理，冷却 至室温。反应用1N HCl淬灭。水相用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤， 用MgSO₄干燥，和过滤。粗产物通过硅胶柱色谱分析法使用CH₂Cl₂和 2M的氨MeOH溶液洗脱该纯产物来提纯。MS(m/e)：418(M+1)。

实施例80

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡 咯烷-2-酮

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和三氟甲磺酸3，5-二氯 -4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)-吡咯烷 -3-基甲基]-苯酯，制备例73，(0.49g，0.76mmol)，4-氟苯基硼酸(0.13g， 0.91mmol)，碳酸钠(0.24g，2.28mmol)在THF(20mL)和水(6mL)中的 混合物升至60℃。在60℃下向混合物中添加Pd(PPh₃)₄(0.044g，0.038 mmol)。让反应温度升高至80℃和搅拌反应1小时。冷却反应，用乙酸 乙酯稀释和用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂 获得粗产物(0.45g)。溶于THF(5mL)和LiOH(2N，5mL)中，然后在室 温下搅拌1小时。反应混合物用HCl(1N，8mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释 和用水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂获得粗产物，然 后用在己烷中50％的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯的一种梯度在硅胶柱上 提纯，获得0.25g的标题产物。MS(m/z)：458(M+)。经由制备性的手性 色谱分析法(Chiralpak AD，5×15cm，60/40乙醇/庚烷/0.2％ DMEA， 流速＝40ml/min，260nm)将双组分混合物分离成单种对映异构体。分 析条件如下：Chiralpak AD-H，4.6×150mm，60/40乙醇/庚烷/0.2％ DMEA，流速＝0.6ml/min，260nm。

 

实施例停留时间 (min)   ％ee异构体[α]²³_D     (c1.0，DMSO)80a7.7>99异构体1-33.8080b8.980异构体2

实施例81

3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢 -2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

将5-[3-(4’-羧基-3，5-二氯-联苯-4-基甲基)-2-氧代-吡咯烷-1- 基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯(制备例74)，(0.074g，0.13mmol) 在CH₂Cl₂(5mL)，羰二咪唑(0.033g，0.2mmol)，DIPEA(0.11mL，0.63 mmol)，和4-三氟甲基-哌啶盐酸盐(0.06g，0.32mmol)中的溶液在室温 下搅拌24小时。用CH₂Cl₂稀释，然后用1N HCl和水洗涤。干燥有机 层(Na₂SO₄)，在减压下除去溶剂获得粗产物，为Boc保护的标题产物。 溶于CH₂Cl₂(5.0mL)中，用TFA处理和在室温下搅拌1小时。蒸发得 到0.041g的标题产物，为TFA盐。MS(m/z)：619(M+)。

实施例82

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)-吡 咯烷-2-酮

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-1H-吲唑-7-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和三氟甲磺酸3，5-二氯 -4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-7-基)-吡咯烷 -3-基甲基]-苯酯(制备例79)(1.64g，2.54mmol)，4-氟苯基硼酸(0.427g， 3.05mmol)，和2M碳酸钠(3.8mL)在THF(63mL)中的溶液用氮气吹扫。 反应混合物用四(三苯基膦)钯(0)(0.147g，0.127mmol)处理，然后将反 应混合物加热至80℃和搅拌1小时。冷却到室温，反应混合物用2N LiOH(12.7mL)处理，然后搅拌1小时。反应混合物用水稀释，然后用乙 酸乙酯萃取。有机层被干燥(Na₂SO₄)和除去溶剂获得粗产物，该粗产物 首先用在CH₂Cl₂中的0-10％甲醇，然后使用Varian 10g SCX柱以9/1 CH₂Cl₂/MeOH，然后以2:1 CH₂Cl₂/2M NH₃(在MeOH)进行提纯，获得 0.735g(63％)的标题产物。MS(m/z)：458(M+1)。

实施例83和84

(R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)-吡 咯烷-2-酮(异构体1和2)

该双组分混合物(实施例82)能够经由手性色谱分析法(Chiralpak AD-H，4.6×150mm，60/40IPA/庚烷/0.2％ DMEA，流速＝0.6ml/min， 250nm)被分离成单种对映异构体。

下列对映异构体通过以上程序被分离。

 

       实施例停留时间          (min)        ％ee         异构体号[α]²³_D                 (c1.0，DMSO)837.2>99异构体1-61.58414.2>99异构体2-1.00

实施例85

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)吡 咯烷-2-酮

三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四 氢-1H-吲唑-6-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和三氟甲磺酸3，5-二氯 -4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-6-基)-吡咯烷 -3-基甲基]-苯酯(制备例83)(0.573g，0.89mmol)，4-氟苯基硼酸(0.149g， 1.06mmol)，和2M碳酸钠(1.3mL)在THF(22mL)中的溶液用氮气吹扫。 反应混合物用四(三苯基膦)钯(0)(0.051g，0.044mmol)处理，然后将反 应混合物加热至80℃和搅拌1小时。冷却到室温，反应混合物用2N LiOH(4.5mL)处理，然后搅拌1小时。反应混合物用水稀释，然后用乙 酸乙酯萃取。有机层被干燥(Na₂SO₄)和除去溶剂获得粗产物，该粗产物 首先用在CH₂Cl₂中的0-10％甲醇，然后使用Varian 10g SCX柱以9/1 CH₂Cl₂/MeOH，然后以2:1 CH₂Cl₂/2M NH₃(在MeOH)进行提纯，获得 0.233g(57％)的标题产物。MS(m/z)：458(M+1)。

实施例86和87

(R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-6-基)- 吡咯烷-2-酮(异构体1和2)

该双组分混合物(实施例85)能够经由手性色谱分析法(Chiralpak AD-H，4.6×150mm，60/40IPA/庚烷/0.2％DMEA，流速＝0.6ml/min， 250nm)被分离成单种对映异构体。

下列对映异构体通过以上程序被分离。

 

       实施例停留时间          (min)        ％ee         异构体号[α]²³_D                 (c1.0，DMSO)866.995.4异构体1-22.5879.498.2异构体2+18.8

实施例88

(3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮

这一化合物与(3R)-3-[3，5-二氯-4’-氟[1，1’-联苯]-4-基)甲 基]-1-[(5S)-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基]-2-吡咯烷酮同名并且可确认为后 者

将由463g(700mmol)的拆分盐(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-5-基) 胺·1/2DTTA(制备例86)，436g(3,151mmol)的碳酸钾，9L的乙腈和 180mL的水所形成的淤浆在70℃下加热12小时。让混合物冷却到室温， 过滤，然后用ACN(2×1.8L)漂洗滤饼。将该滤液蒸馏成5L的溶液， 然后以1L每份逐份添加ACN，每次馏出1L(3次)。将所得胺溶液冷却 到53℃，然后添加(R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-5-羟基-二氢呋 喃-2-酮(制备例90)(420g，1，181mmol)。将混合物在50℃下加热1小时， 然后冷却到室温。添加三乙酰氧基硼氢化钠(413g，1,949mmol)和搅拌 混合物1.5小时。将混合物在70℃下加热1.25小时，然后慢慢地将水(5 L)添加到热的混合物中。在加水之后加热另外1.25小时之后，让淤浆冷 却到室温和搅拌一夜。由过滤收集固体，用1:1 ACN/水(2×820mL)漂洗， 然后在真空下干燥获得522g的固体。在37℃下将一部分(425g)的所得 固体溶解在4.25L的10％ THF水溶液中。添加Darco(碳，44g)和过滤 该混合物。滤饼用THF(2×425mL)漂洗。该滤液进行溶剂交换到3A EtOH(95％ EtOH，5％ MeOH)中，然后用(3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟- 联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮接种，获得淤 浆。冷却该淤浆到室温和由过滤收集固体物。滤饼用3A EtOH(2×425 mL)洗涤，然后在真空下干燥获得351g(80％产率)的标题化合物。MS (m/z)：458(M+1，³⁵Cl)，460(M+1，³⁷Cl)。

实施例89

(制备例94的环化)

向1.0g(2.1mmol)的制备例91中添加10mL的甲苯，在回流状态 下加热混合物2.75小时。让溶液冷却到40℃，然后用(R)-3-(3，5-二氯-4’- 氟-联苯-4-基甲基)-1-(S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基-吡咯烷-2-酮接种。让 该淤浆在室温下搅拌2小时，和由过滤收集固体物。固体用甲苯(2×1mL) 漂洗，在真空下干燥获得492mg(51％)的标题化合物，为白色固体。

备选程序：向0.36g(0.76mmol)的制备例94中添加3.6mL的乙酸， 然后将溶液在100℃下加热2小时。添加4.5mL的95℃水，然后用 (R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(S)-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基-吡 咯烷-2-酮接种。冷却到室温，收集固体和用乙腈(1×3mL)漂洗。在真 空中干燥固体获得250mg(72％)的标题化合物，为固体。

实施例90

(3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮

将(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑啉烷-3-基)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯 -4-基甲基)-4-氧代-丁醛(制备例94)(1.13mmol；580.00mg)(已溶于5ml 二氯甲烷中)添加到已溶于5ml乙腈(5mL)中的(S)-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑 -5-基)胺(1.13mmol；154.69mg)中。将混合物在冰水浴中冷却，分几份 添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.38mmol；716.94mg)。移走冷却浴，让混合 物升温至环境温度。将混合物在冰水浴中冷却，然后用10mL饱和碳酸 氢钠淬灭。添加15mL的乙酸乙酯，随后添加10mL的盐水。将溶液加 入到分液漏斗中和分离出有机层，在硫酸镁上干燥，过滤，和浓缩到1/3 体积。添加(R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(S)-4，5，6，7-四氢-2H- 吲唑-5-基-吡咯烷-2-酮的种子晶体。溶液在环境温度下搅拌16小时。发 生结晶，将混合物在冰水浴中冷却。过滤该冷的混合物，收集固体，和 干燥，得到284mg的白色固体收获物A。LCMS＝100％(M+1)，在458 amu。向该滤液(在蒸发之后现已干燥)中添加10mL的MTBE，以使产 物的剩余部分结晶，获得89mg白色固体收获物B。LCMS＝100％ (M+1)，在458amu0.373/0.52＝71.7％。

实施例91

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-异丙氧基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4- 基)-吡咯烷-2-酮

将三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7- 四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和三氟甲磺酸3，5-二氯 -4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)-吡咯烷 -3-基甲基]-苯酯(0.43g，0.76mmol)，4-异丙氧基苯基硼酸(0.14g，0.8 mmol)，碳酸钠(0.21g，2.0mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的混合物 升至60℃。向混合物(在60℃)添加Pd(PPh₃)₄(0.04g，0.03mmol)。让反 应温度升至80℃和搅拌反应1小时。冷却反应，用乙酸乙酯稀释，用水 和盐水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂获得粗产物(0.40 g)。将粗产物溶解在THF(5mL)中，然后在室温下搅拌在LiOH(2N，3mL) 中保持1.5小时。反应混合物用HCl(1N，8mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释， 用水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂获得粗产物。以在 己烷中50％的乙酸乙酯至100％乙酸乙酯在硅胶柱上提纯，获得0.28g 的标题产物。MS(m/z)：499(M+)。

实施例92和93

(R)-3-(3，5-二氯-4’-异丙氧基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑 -4-(R)-基)-吡咯烷-2-酮和(R)-3-(3，5-二氯-4’-异丙氧基-联苯-4-基甲 基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-(S)-基)-吡咯烷-2-酮

通过采用Chiralpak AD-H 4.6×150mm柱的手性分离法，用50/50庚 烷/IPA洗脱纯异构体，提纯(R)-3-(3，5-二氯-4’-异丙氧基-联苯-4-基甲 基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮(0.25g)。色谱分析法获得 0.12g(48％)的异构体1和0.12g(48％)的异构体2。

 

实施例停留时间(min)％ee异构体927.9>99异构体19311.7>99异构体2

实施例94

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4- 基)-吡咯烷-2-酮

将三氟甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7- 四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯和三氟甲磺酸3，5-二氯 -4-[(R)-2-氧代-1-(2-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-4-基)-吡咯烷 -3-基甲基]-苯酯(0.5g，0.78mmol)，4-三氟甲基苯基硼酸(0.18g，0.93 mmol)，碳酸钠(0.25g，2.3mmol)在THF(15mL)和水(5mL)中的混合物 加热到60℃。向60℃的混合物中添加Pd(PPh₃)₄(0.04g，0.03mmol)。 让反应温度升至80℃和搅拌反应1小时。冷却反应，用乙酸乙酯稀释， 用水和盐水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)和在真空中除去溶剂获得粗产物 (0.48g)。将粗产物溶解在THF(5mL)中，然后在室温下在LiOH(2N，3mL) 中搅拌1.5小时。反应混合物用HCl(1N，8mL)淬灭，用乙酸乙酯稀释， 用水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂获得粗产物，然后 以100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇的在硅胶柱上提纯，获得 0.35g的标题产物。MS(m/z)：508(M+)。

实施例95和96

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑 -4-(R)-基)-吡咯烷-2-酮和(R)-3-(3，5-二氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基甲 基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-(S)-基)-吡咯烷-2-酮

通过采用Chiralpak AD-H 4.6×150mm柱的手性分离法，用50/50庚 烷/IPA洗脱该纯异构体，提纯(R)-3-(3，5-二氯-4’-三氟甲基-联苯-4-基甲 基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮(0.32g)。色谱分析法获得 0.13g(41％)的异构体1和0.13g(41％)的异构体2。

 

实施例停留时间(min)％ee异构体956.4>98.5异构体19610.5>95异构体2

实施例97

(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯-4-基甲基]-1-(4，5，6，7- 四氢-1H-吲唑-4-基)-吡咯烷-2-酮

制备例97(0.36g，0.48mmol)在THF(10mL)中的溶液用LiOH(2M， 5mL)在25℃下处理3小时。反应混合物用HCl(1N，10mL)淬灭，用乙 酸乙酯稀释，用水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)，在真空中除去溶剂获得 粗产物，然后用100％二氯甲烷至在二氯甲烷中的10％甲醇在硅胶柱上 提纯，获得0.27g的标题产物。MS(m/z)：619(M+)。

实施例98

(3R)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡 咯烷-2-酮

向(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-三氟甲烷磺酰基氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷 -1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-1-羧酸叔丁酯和(R)-4-[3-(2，6-二氯-4-三氟甲烷 磺酰基氧基-苄基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]-4，5，6，7-四氢-吲唑-2-羧酸叔丁酯 (制备例105)(0.90g，1.39mmol)在THF(35mL)中的溶液添加2M碳酸 钠(2.1mL，2.78mmol)和4-氟苯基硼酸(0.23g，1.64mmol)。使用氮气 分配器将混合物脱气5分钟。添加四(三苯基膦)钯(0.081g，0.070mmol)， 让反应混合物升至80℃，然后在氮气中搅拌1小时。冷却反应到室温， 然后用2M LiOH水溶液(14mL)处理，然后在室温下搅拌1小时。将混 合物分配在乙酸乙酯和水之间；分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤和浓 缩获得粗产物，然后由快速色层分离法(梯度为在二氯甲烷中0至10％ 甲醇)获得0.57g(89％)的所需产物，为区域异构体的混合物。LCMS：458 (M+H)。

实施例99和100

经由制备性的手性色谱分析法(Chiralpak AD，8×32cm，60/40 IPA/ 庚烷/0.2％ DMEA，流速＝350ml/min，260nm)将实施例98的双组分 混合物分离成单种对映异构体。分析条件如下：Chiralpak AD-H，4.6× 150mm，60/40 IPA/庚烷/0.2％ DMEA，流速＝0.6ml/min，270nm。

 

       实施例停留时间          (min)        ％ee       异构体[α]²³_D                 (c1.0，DMSO)996.4>99异构体1-33.8010010.5>99异构体2

下列程序和实施例进一步举例说明本发明的晶体材料的合成。全部 起始原料和试剂是本领域中公知的和了解的，并且容易获得或通过这里 所述的方法来制备。

实施例101

晶体(3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲 唑-5-基)-吡咯烷-2-酮

在70℃下将(3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7- 四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(100mg)(实施例88)溶解在nPrOH(3 mL)中。添加水(11mL)到溶液中，同时让温度维持在70℃左右。在添加 约4mL的水之后，发生了白色固体的持续雾状浑浊和后续的沉淀。让 淤浆冷却到室温。通过真空过滤分离出固体产物，空气干燥得到标题化 合物(84mg)。

X-射线粉末衍射

X射线粉末衍射分析是用装有在40kV和50mA下操作的CuKα辐射 源的D4 Endeaver衍射仪进行的。样品从3°到40°的2 θ角进行扫描，使用2θ＝0.009°的步长和≥3秒/每步的扫描速率。样 品偏移误差可以使用NIST标准SRM675(在8.8°(2θ)的标准峰)矫正。在 结晶学领域中公知的是，对于任何给定的晶形，衍射峰的相对强度将可 以由于晶体形态学和晶形之类的因数所导致的优选取向而变化。当优选 取向的效果存在时，峰强度发生改变，但是多晶形物的特征峰位置没有 变化。例如参见The United States Pharmacopeia #23，National Formulary #18，第1843-1844页，1995。此外，在结晶学领域中也公知的是，对于 任何给定的晶形，角度峰位可能轻微变化。例如，峰位能够位移，这归 因于分析样品时温度或湿度的变化，样品置换，或内部标准的存在或不 存在。在本发明中，2θ的±0.1的峰位可变性将考虑这些潜在变化，但 不妨碍所指定晶形的明确鉴定。

可以基于区别性峰(以2θ的度数的单位)、通常为更主要的峰的任何 独特的组合来证实晶形。晶体(3R-5s)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲 基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮的特征在于在6.0°、12.0° 和18.1°的2θ值处具有区别峰的X射线粉末衍射图案。晶体 (3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-5- 基)-吡咯烷-2-酮的特征可进一步在于在14.5°和30.4°的2θ值处具有区 别峰的X射线粉末衍射图案。全部衍射角是以±0.1度的公差表达的。

表X.晶体(3R，5S)-(-)-3-(3，5-二氯-4’-氟-联苯-4-基甲基)-1-(4，5，6，7- 四氢-2H-吲唑-5-基)-吡咯烷-2-酮的X射线粉末衍射(CuKα辐射源，峰。

 

2θ角     (±0.1°)强度(％)6.038.412.058.414.560.915.926.618.163.920.273.922.647.822.735.024.0100.024.251.225.641.326.422.328.621.030.477.3

在下面部分中，描述酶和功能分析，它们可用于评价本发明的化合 物。

11β-HSD类型1酶分析

人11β-HSD类型1活性通过由荧光分析法分析NADPH产量来测 量。将固体化合物溶于DMSO中达到10mM的浓度。二十微升的各份 然后被转移到96孔聚丙烯Nunc板的柱中，在其中它们被继续稀释50 倍，随后两倍滴定，十次跨越该板(用另外的DMSO，使用Tecan Genesis 200自动化系统)。这些板然后被转移到联有Tecan Temo 96孔头和Ultra 384板读出器的Tecan Freedom 200系统中。将试剂加入到96孔聚丙烯 Nunc板中，然后以下面方式各个地分配到黑色96孔Molecular Devices High Efficiency分析板(40μL/孔容量)中：9μL/孔底物(2.22mM NADP， 55.5μM氢化可的松，10mM TRIS，0.25％ Prionex，0.1％ Triton X100)， 3μL/孔的水加入到化合物孔或3μL加入到对照和标准孔中，6μL/孔 重组体人11β-HSD类型1酶，2μL/孔的化合物稀释物。对于％抑制率 的最终计算，添加一系列的孔，它们代表分析最低值和最高值：一组含 有具有667μM氢琥珀酸甘草次酸的底物(背景)，另一组含有底物和酶， 没有化合物(最高信号)。最终的DMSO浓度对于全部化合物、对照和标 准样品都是0.5％。这些板然后通过Tecan的机器人臂在振荡器上放置 15秒，然后在室温下被覆盖和堆叠三个小时的培养期。在这一培养结束 之后，Tecan机器人臂从堆叠器上各个地取下每个板，并将它们放置就 位，以添加5μL/孔的250μM氢琥珀酸甘草次酸溶液来停止该酶促 反应。板然后再一次摇振15秒，然后放置在Ultra384微板读出器 (355EX/460EM)中以检测NADPH荧光。

实施例化合物在11-βHSD1分析中的数据显示如下：

还可在与对于11-βHSD1所述的分析类似但使用11-βHSD2酶的 分析中测试本发明的化合物对于11-βHSD2的选择性。使用11-β HSD2酶的分析能够通过这里所述的方法来进行并且由现有技术中已知 的方法来补充。当测试对于11-βHSD2酶的选择性时，实施例36被观 察到11-βHSD1酶与11-βHSD2的抑制相比大了535倍的抑制。

人主动脉平滑肌细胞分析

初始的人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)在5％ FBS生长培养基中培养 到第6传代数，然后通过离心来粒化，然后以9×10⁴个细胞/mL的密度 再悬浮在含有12ng/mL hTNFα的0.5％ FBS分析培养基中，以诱导11 β-HSD1的表达。细胞以100μL/孔(9×10³个细胞/孔)的量被接种到96 孔组织培养分析板中并在37℃、5％ CO₂下培养48小时。在诱导之后， 细胞在含有试验化合物的分析培养基中在37℃、5％ CO₂下培养4小时， 然后用10μL/孔的已溶解在分析培养基中的10μM可的松处理，然后 在37℃、5％ CO₂下培养16小时。将每个孔的培养基转移到用于(采用 竞争性荧光共振时间分辨的免疫测定的)氢化可的松的后续分析的板之 中。在溶液中，别藻蓝蛋白(APC)-氢化可的松共轭物和游离的氢化可的 松被分析物竞争结合于小鼠抗氢化可的松抗体/铕(Eu)-抗小鼠IgG复合 物上。更高水平的游离氢化可的松会导致减少从铕-IgG到APC-氢化可 的松复合物的能量转移，从而导致更低的APC荧光。铕和APC的荧光 强度通过使用LJL Analyst AD来测量。铕和APC激发通过使用360nm 激发以及分别为615nm和650nm发射滤镜来测量。铕的时间分辨的参 数是具有200μs延迟的1000μs积分时间。APC参数设定在具有50μs 延迟的150μs积分时间。对于APC测量的荧光强度通过除以铕荧光 (APC/Eu)而修正。随后，该比率通过使用由4-参数逻辑斯谛(logistic)方 程式拟合的氢化可的松标准曲线，由插值法来测定未知的氢化可的松浓 度。然后这些浓度用于通过描绘“浓度”对“％抑制”的曲线，用4-参 数曲线拟合并报导IC₅₀值，来测定化合物活性。

在这里公开的全部实施例在人主动脉平滑肌细胞分析中显示出的 活性具有低于500nM的IC₅₀值。优选的实施例在人主动脉平滑肌细胞 分析中显示出的活性具有低于300nM的IC₅₀值。实施例化合物在人主 动脉平滑肌细胞分析中的数据显示如下：

急性活体内可的松转化分析

通常，化合物按剂量让小鼠口服，该小鼠在化合物注射之后的设定 时间点用可的松的皮下注射来激发，然后在一段时间过后采集各动物的 血液。分离出的血清然后进行离析并由LC-MS/MS分析可的松和氢化可 的松的水平，然后计算每个按剂量给药组的平均氢化可的松(水平)和％ 抑制。具体地说，雄性C57BL/6小鼠是以25克的平均体重从Harlan Sprague Dawley获得。准确体重是在到达时称量，这些小鼠被随机分配 到具有相似体重的各个组中。化合物是在1％ w-w HEC，0.25％ w-w聚 山梨酸酯80，0.05％ w-w Dow Corning消泡剂#1510-US中，在以25克 的假设平均体重为基础的各种剂量下来配制。化合物按剂量口服，200 μl/每动物，随后，在化合物按剂量给药之后的1-24小时，30mg/kg(体 重)的可的松的皮下剂量给药，200μl/每动物。在可的松激发后的10分 钟，各动物在CO₂室中窒息1分钟，然后经由心脏穿刺术让血液采集到 血清分离管中。一旦完全地凝结，这些管在2500xg，4℃下旋转15分 钟，血清转移到96孔板(Corning Inc，Costar #4410，簇管，1.2ml，聚 丙烯)的各个孔中，各板在-20℃下冷冻，直至由LC-MS/MS进行分析为 止。为了分析，血清样品被融化，通过含有乙腈的d4-氢化可的松内部 标准的添加来沉淀蛋白质。样品进行涡旋混合和离心处理。上层清液被 分出并在温热氮气的气流下干燥。萃取物在甲醇/水(1:1)中重新构成并注 入到LC-MS/MS系统中。可的松和氢化可的松的水平通过在三重四极 (triple quadrupole)质谱分光光度计上的正性ACPI电离之后的选择性反 应监控方式来分析。

在急性的活体内可的松转化分析中的实施例化合物的数据显示如 下：

药物学上可接受的盐类和用于制备它们的常用方法是本领域中公 知的。例如参见P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH， 2002)；S.M.Berge等人，＂Pharmaceutical Salts，＂Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，January 1977。本发明的化合物优选被配制成通 过各种途径给药的药物组合物。最优选，此类组合物用于口服。此类 药物组合物和制备它们的方法是本领域中公知的。例如参见 REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A. Gennaro等人编，19^th ed.，Mack Publishing Co.，1995)。

为了构成根据本发明的有效量所需要的结构式(I)的化合物或它的 药物学上可接受的盐的具体剂量将取决于所要医治的病状的具体情形。 一些考虑因素如剂量，给药途径，和剂量给药的频率最好由主治医师决 定。一般，口服或肠胃外给药的接受和有效的剂量范围是约0.1mg/kg/ 天到约10mg/kg/天，对于人患者来说它换算成约6mg到600mg，和更 典型地在30mg和200mg之间。此类剂量将每天一到三次或以需要的 频度给药给需要医治的患者，以有效地医治选自这里所述的那些疾病中 的疾病。

制备配制剂的本领域中技术人员将容易地根据所选择的化合物的 具体特性、所要医治的病症或病状、病症或病状的阶段和其它相关的情 况来选择给药的合适形式和模式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences， 18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。在这里要求保护的化合物能够 通过各种途径给药。在有效医治遭受这里所述的病症的折磨或处于发展 这些病症的危险之中的患者时，结构式(I)的化合物或它的药物学上可接 受的盐能够按照使得该化合物以有效量被生物利用的任何形式或模式 给药，包括口服和胃肠外途径。例如，活性化合物能够直肠给药，口服， 吸入，或皮下，肌内，静脉内，透皮，鼻内，直肠，眼睛(occular)， 局部，舌下，面颊，或其它途径给药。口服对于这里所述病症的医治可 能是优选的。在其中口服是不可能的或不优选的情况下，组合物可以适 合于肠胃外给药的形式，例如，静脉内、腹膜内或肌内给药，被利用。