合成3－氨基－1－芳基丙基吲哚类的方法

摘要

一种方法，其包括：将式h的吲哚丙酰胺化合物用Vitride氢化，形成式i的氨基丙基吲哚化合物，其中m、Ar、R

说明书

本发明提供了制备可用作单胺再摄取抑制剂的3-氨基-1-芳基丙基取代 的杂芳基化合物及其中间体的方法，所述方法包括如下步骤：

将式h的吲哚丙酰胺化合物用Vitride氢化，形成式i的氨基丙基吲哚化合物， 所述的式h是：

其中：

m是0至4；

Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

R¹各自独立地是烷氧基、氰基、烷基、卤代基、-S(O)_rR^a或 -C(＝O)NR^bR^c，其中r是0至2的整数，且R^a、R^b和R^c各自独立地是氢或烷 基；且

R²是烷基；

所述的式i是：

其中m、Ar、R¹和R²如本文所定义。

长期以来，单胺缺乏就已经被与抑郁性障碍、焦虑性(anxiolytic)障碍 和其它障碍关联起来(例如参见：Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59， 1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress. Anxiety(2000)12(Suppl 1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Paychiatry (2000)61，4-6)。特别是5-羟色胺(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被认为是关键的 调节性神经递质，它们在心境调节中发挥着重要的作用。选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂(SSRIs)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰 和依他普仑已经为抑郁性障碍提供了治疗(Masand等人，Harv.Rev. Psychiatry(1999)7，69-84)。降正肾上腺素(noradrenaline)或去甲肾上腺素 (norepinephrin)再摄取抑制剂如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替 林(nortryptyline)已经为抑郁性障碍、注意力缺陷障碍和多动障碍提供了有 效的治疗(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等 人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。

与仅增强单独的5-羟色胺或去甲肾上腺素神经传递相比，增强5-羟色 胺和去甲肾上腺素神经传递被认为在抑郁性障碍和焦虑性障碍的药物疗法 中有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人， J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。5-羟色胺和去甲肾上腺素二 者的双重再摄取抑制剂如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛目前处于治疗抑 郁障碍和焦虑性障碍的开发中(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003) 5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4) 531-543)。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还为精神分裂症和 其它精神病、运动障碍、药物成瘾(drug addition)、认知障碍、阿尔茨海默 病、强迫行为、注意力缺陷障碍、惊恐发作、社交恐怖、进食障碍如肥胖 症、食欲缺乏、食欲过盛和“暴食(binge-eating)”、应激、高血糖、高脂 血症、非胰岛素依赖性糖尿病、癫痫发作如癫痫提供了可能的治疗以及与 由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血引起的神经学损伤有关的病症 的治疗。5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还为泌尿道的障碍 和疾病状态以及疼痛和炎症提供了可能的治疗。

因此，需要有效地作为5-羟色胺再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取 抑制剂和/或5-羟色胺和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂的化合物以及 制备这类化合物和使用这类化合物来治疗抑郁性障碍、焦虑性障碍、泌尿 生殖系统障碍和其它障碍的方法。相应地需要制备这类化合物的方法。

除非另有说明，否则包括说明书和权利要求书在内的本申请中所用的 以下术语具有以下给出的定义。必须指出，如在说明书和所附的权利要求 书中所用的那样，单数形式“一个”、“一种”等包括复数的所指对象， 上下文另有清楚指示的除外。

“激动剂”指提高另一种化合物或受体部位的活性的化合物。

“烷基”表示具有1至12个碳原子的仅由碳和氢原子组成的单价的直链 或支链饱和烃部分。“低级烷基”指1至6个碳原子的烷基，即C₁-C₆烷基。 烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”表示异丙基、 异丁基、叔丁基。

“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的 支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2- 甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文所定义的烷基部分。 烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

“烷氧基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文所定义的亚烷 基且R”是如本文所定义的烷氧基。示例性烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙 基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基 和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。

“烷基羰基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是氧代基且R”是如本文所 定义的烷基。

“烷基磺酰基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是-SO₂-且R”是如本文 所定义的烷基。

“烷基磺酰基烷基”表示式R^a-SO₂-R^b-的部分，其中R^a是如本文所定 义的烷基且R^b是如本文所定义的亚烷基。示例性烷基磺酰基烷基例如包括 3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。

“烷基磺酰基氧基”表示式R^a-SO₂-O-的部分，其中R^a是如本文所定 义的烷基。

“拮抗剂”指减少或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。

“芳基”表示由单、二或三环芳族环组成的单价环状芳族烃部分。芳 基可以任选如本文所定义的那样被取代。芳基部分的实例包括但不限于任 选被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧联 苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基 (diphenylsulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯 并呋喃基、苯并二噁烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯 并噁嗪酮基、苯并哌啶基(benzopiperadinyl)、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、 苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍 生物。

“芳氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文所定义的芳基部分。

“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，表示基团-R^aR^b，其中R^a是如本文所定义的亚烷基且R^b是如本文所定义的芳基；芳基烷基的实例例 如有苯基烷基如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。

“芳烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文所定义的芳烷基部 分。

“氰基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文所定义的亚烷基 且R”是氰基或腈。

“环烷基”表示包括单或二环的单价饱和碳环部分。环烷基可以任选 被一个或多个取代基取代，其中各取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、 卤代基、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，另有特别说明的除 外。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。

“环烷基氧基”和“环烷氧基”可以互换使用，表示式-OR的基团， 其中R是如本文所定义的环烷基。示例性环烷基氧基包括环丙基氧基、环 丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。

“环烷基烷基”表示式-R’-R”的部分，其中R’是如本文所定义的亚烷 基且R”是如本文所定义的环烷基。

“环烷基烷基氧基”和“环烷基烷氧基”可以互换使用，表示式-OR 的基团，其中R是如本文所定义的环烷基烷基。示例性环烷基氧基包括环 丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。

“杂烷基”表示其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换的如 本文所定义的烷基，包括支链C₄-C₇-烷基，所述的取代基独立地选 自-OR^a、-NR^bR^c和-S(O)_nR^d(其中n是0至2的整数)，应当理解的是，杂烷基 的连接点是碳原子，其中R^a是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；R^b和R^c相互独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时， R^d是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，当n是1或2时，R^d是烷基、环烷基、 环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性实例包 括但不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基 丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、 2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰 基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、 甲基氨基磺酰基丙基等。

“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基 团，其含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，应当理 解的是，杂芳基的连接点将位于芳族环上。杂芳基环可以任选如本文所定 义的那样被取代。杂芳基部分的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、 噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、 噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、 喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、 苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、 苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、 喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、 吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。

“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”可以互换使用，表示基团-R^aR^b，其 中R^a是如本文所定义的亚烷基且R^b是如本文所定义的杂芳基。

术语“卤代基”和“卤素”可以互换使用，指取代基氟、氯、溴或碘。

“卤代烷基”表示其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替换的 如本文所定义的烷基。示例性卤代烷基包括-CH₂Cl、-CH₂CF₃、-CH₂CCl₃、 全氟烷基(例如-CF₃)等。

“卤代烷氧基”表示式-OR的部分，其中R是如本文所定义的卤代烷 基部分。卤代烷氧基部分的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、 2，2，2-三氟乙氧基等。

“羟基烷基”指杂烷基的亚组，特别指被一个或多个、优选1、2或3 个羟基取代的如本文所定义的烷基部分，条件是同一碳原子不携带一个以 上的羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、 3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基 丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二 羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。

“杂环氨基”表示其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基且其余环原 子形成亚烷基的饱和环。

“杂环基”表示由1至3个环组成的包含1、2、3或4个杂原子(选自氮、 氧或硫)的单价的饱和部分。杂环基的环可以任选如本文所定义的那样被取 代。杂环基部分的实例包括但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌 嗪基(homopiperazinyl)、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪 唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻 唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二 唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基 (benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、 硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四 氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

当“任选被取代”与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括：吲哚基 如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、 2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基；吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和 吲唑-3-基；苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基；苯并呋喃基如苯 并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基；苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3- 基；苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；噻吩基；呋喃基；吡啶基；嘧啶基； 哒嗪基；吡嗪基；噁唑基；噻唑基；异噁唑基；异噻唑基；咪唑基；吡唑 基和喹啉基)或“杂环基”联合使用时，其表示任选独立地被1至4个取代基、 优选1或2个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述的取代基选 自烷基、环烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、 杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧 基烷基、苄基氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰基 氧基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的吡唑基、任选被取代的吡啶基、 吗啉代羰基、-(CH₂)_q-S(O)_rR^f、-(CH₂)_q-NR^gR^h、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^gR^h、 -(CH₂)_q-C(＝O)-C(＝O)-NR^gR^h、-(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h、

-(CH₂)_q-N(R^f)-C(＝O)-Rⁱ、-(CH₂)_q-C(＝O)-Rⁱ或-(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g；其 中q是0或1，r是0至2，R^f、R^g和R^h各自独立地是氢或烷基，且Rⁱ各自独立 地是氢、烷基、羟基或烷氧基。

“离去基团”表示具有合成有机化学中通常与之有关的含义的的基团， 即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于 卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲 硫基(thiomethyl)、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代 氧膦基氧基(dihalophosphinoyloxy)、任选被取代的苄基氧基、异丙基氧基、 酰氧基等。

“调节剂”表示与靶标相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于 如本文所定义的激动剂、拮抗剂等。

“任选”表示随后描述的事件或条件可以发生但是不必需发生，并且 该描述包括其中事件或条件发生的情况和不发生的情况。

“极性非质子溶剂”表示由在其上具有极性基团但没有可移动质子的 分子组成的溶剂。示例性极性非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、乙 腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁 烷、乙酸乙酯、四氢吡喃、吡啶、丙酮、2-丙酮、2-丁酮、乙二醇二甲醚、 二氯甲烷、氯仿等。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在与其有关的所述反应条件下 为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明， 否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。

“疾病”和“疾病状态”表示任意疾病、病症、症状、障碍或适应症。

“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在与其有关的所述反应条件下 为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、 氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、 乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明， 否则本发明的反应中所用的溶剂是惰性溶剂。

“可药用”表示可用于制备一般是安全无毒的、在生物学或其它方面 没有不希望的性质的药物组合物，包括对兽医学以及人药学用途而言是可 接受的。

化合物的“可药用盐”表示如本文所定义的可药用的并且具有所需的 母体化合物的药理学活性的盐。该类盐包括：

-与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者 与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、 葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、 2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康 酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙 酸等形成的盐；或者

-当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属 离子或铝离子替换时所形成的盐；或者与有机或无机碱配位所形成的盐。 可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基 丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠 和氢氧化钠。

优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒 石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。

应当理解的是，对可药用盐的所有称谓包括相同酸加成盐的如本文所 定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶形(多晶型物)。

术语“前体药物”和“前药”在本文中可以互换使用，指当该前药被 施用于哺乳动物个体时在体内释放式I的活性母体药物的任意化合物。可通 过以修饰可以在体内被裂解而释放母体化合物的方式对式I化合物中存在 的一个或多个官能团进行修饰来制备式I化合物的前药。前药包括其中式I 化合物中的羟基、氨基或巯基与可以在体内被裂解而分别重新产生游离羟 基、氨基或巯基的任意基团键合的式I化合物。前药的实例包括但不限于： 式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨 基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N- 乙酰基)N-曼尼西碱、希夫碱和烯胺酮；式I化合物中酮和醛官能团的肟、 缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“前药的设计(Design of Prodrugs)”，第1-92页，爱思唯尔(Elsevier)公司，纽约-牛津(1985)等。

“保护基团”或“保护基”表示具有合成化学中通常与之有关的含义 的选择性阻断多官能团化合物中的一个反应性位点从而使得可以在另一个 未被保护的反应位点选择性地进行化学反应的基团。本发明的某些方法依 赖于保护基以阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨 基-保护基”和“氮保护基”在本文中可以互换使用，指的是那些用于在合 成操作中保护氮原子防止其发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实 例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基， CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC) 等。本领域技术人员将知道如何选择易于除去并且能经受柱随后的反应的 基团。

如本文所用的“溶液旨在包括其中试剂或反应物以溶解的形式(作为溶 质)或以颗粒状的不溶解的形式或以这两种形式存在于溶剂中的液体。因 此，在“溶液”中，溶质可以不完全溶解于其中，固体溶质可以以分散物 或浆液形式存在。因此，特定的试剂或反应物的“溶液”旨在包括这类试 剂或反应物的浆液和分散物以及溶液。“溶液”和“浆液”在本文中可以 互换使用。

“溶剂合物”表示含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。 一些化合物具有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子、从而形成 溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，如果溶 剂是醇，所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是通过将一分子或多分子水 与一分子物质结合在一起所形成的，其中水保持其H₂O的分子状态，这类 结合能形成一种或多种水合物。

“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任 何成员，包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩和其它猿类和猴 类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，如兔、犬和猫； 实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实 例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

与5-羟色胺和去甲肾上腺素神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁性 障碍和焦虑性障碍以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、 认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍如ADHD、强迫行为、惊恐发 作、社交恐怖、进食障碍如肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛和“暴食”、应 激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖性糖尿病、癫痫发作如癫痫以及与 由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤、出血引起的神经学损害有关的病症 及泌尿道的障碍和疾病状态的治疗。

如本文所用的“抑郁性障碍”包括但不限于重症抑郁、长期抑郁、精 神抑郁症、以悲伤、绝望、挫折、“沮丧(blues)”、忧郁的感觉、低自尊、 犯罪和自责的感觉、脱离人际接触和躯体症状如进食和睡眠紊乱为特征的 情感低落的心理状态。

如本文所用的“焦虑”包括但不限于与对虚幻的、想象的或夸大的危 险或危害预期的心理生理响应有关的不愉快的或不良的情绪状态以及身体 伴随症状如心率增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、危险迫 近感、无力感、忧虑感和紧张感。

与“泌尿道症状”可互换使用的“泌尿道障碍”或“尿路病”表示泌 尿道的病理学改变。泌尿道障碍的实例包括但不限于压力性失禁、紧迫性 失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞、 尿频、夜尿症、尿急、膀胱过度活动症(outlet obstruction)、盆腔超敏反应 (pelvic hypersensitivity)、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性(idiophatic) 膀胱超敏反应等。

与“泌尿道症状”可互换使用的“与泌尿道有关的疾病状态”或“泌 尿道疾病状态”或“尿路病”表示泌尿道的病理学改变或导致尿存储或排 泄障碍的膀胱平滑肌或其神经支配的功能障碍。泌尿道症状包括但不限于 包括但不限于膀胱过度活动症(也称为逼尿肌过度活动症(detrusor hyperactivity))、出口阻塞、出口闭锁不全(outlet insufficiency)和盆腔超敏 反应。

“膀胱过度活动症”或“逼尿肌过度活动症”包括但不限于症状上表 现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定膀胱收缩、括 约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的改变。

“出口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、 肿瘤、低流速、开始排尿困难、尿急、耻骨上疼痛等。

“出口闭锁不全”包括但不限于尿道活动过度(urethral hypermobility)、内因性括约肌缺损(intrinsic sphincteric deficiency)、混合 性失禁、压力性失禁等。

“盆腔超敏反应”包括但不限于盆腔痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列 腺痛、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎、睾丸痛、膀胱过度活动症 等。

“疼痛”表示由特定神经末梢刺激引起的或多或少的不适、痛苦或剧 痛的局限性感觉。有多种类型的疼痛，包括但不限于闪痛、幻痛、射痛、 急性痛、炎性痛、神经性疼痛、复杂性区域疼痛、神经痛、神经病等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.桑达斯(W.B.Saunders)公司， 费城，PA)。治疗疼痛的目的是降低由治疗个体所感觉的疼痛的严重程度。

“神经性疼痛”表示由外周神经系统功能性紊乱和/或病理学改变以及 非炎性损伤引起的疼痛。神经性疼痛的实例包括但不限于热性或机械性痛 觉过敏、热性或机械性异常性疼痛、糖尿病性疼痛、受压性疼痛(entrapment pain)等。

“治疗有效量”表示当施用于个体以治疗疾病状态时足以对疾病状态 产生这类治疗作用的化合物的量。“治疗有效量”将随着化合物、所治疗 的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施 用途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断等因素而变化。

当涉及变量时术语“以上定义的那些”和“本文所定义的那些”包括 所述变量的宽定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。

“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”包括：

(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易于罹 患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态症状的个体中不发生。

(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状发生，或者

(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消 退。

当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”表示将两种 或更多种试剂在适宜的条件下加入或混合，生成所示的和/或所需的产物。 应当意识到的是，生成所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初 加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种在该混合物中 产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。

命名和结构

一般而言，本申请中所用的命名是以AUTONOM^TM 4.0版为基础的， 其是一种用于产生IUPAC系统命名的贝尔斯坦研究所(Beilstein Institute) 计算机系统。本文所示的化学结构是用2.2版产生的。在本文的结构 中碳、氧或氮原子上出现的任何开放原子价表示存在氢原子。为了方便， 本文所述的代表性吲哚和有关化合物位置的IUPAC编号如下式所示：

每当在化学结构中存在手性碳时，该结构涵盖了与手性碳相关的所有 立体异构体。将本文所给出的所有专利和出版物整体引入本文作为参考。

通过参考以下的流程图A将更完全地理解本发明的方法，其中：

m是0至4；

Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

R各自是任意C_1-4烷基；且

R¹各自独立地是：烷基、烷氧基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、 氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷 基烷氧基、任选被取代的噻吩基、任选被取代的吡唑基、吗啉代羰基、 -(CH₂)_q-S(O)_rR^f、-(CH₂)_q-NR^gR^h、-(CH₂)_q-C(＝O)-NR^gR^h、 -(CH₂)_q-C(＝O)-C(＝O)-NR^gR^h、-(CH₂)_q-SO₂-NR^gR^h、 -(CH₂)_q-N(R^f)-C(＝O)-Rⁱ、-(CH₂)_q-C(＝O)-Rⁱ或-(CH₂)_q-N(R^f)-SO₂-R^g；其 中q是0或1，r是0至2，R^f、R^g和R^h各自独立地是氢或烷基，且Rⁱ各自独立 地是氢、烷基、羟基或烷氧基。

流程图A

在流程图A的操作方法的步骤1中，在由1，1′-双[2-(4-(S)-异丙基-1，3-噁 唑啉基)]乙烷和三氟甲磺酸铜(II)产生的手性催化剂c的存在下，使任选被取 代的吲哚a与芳基丙二酸酯b反应，形成吲哚丙二酸酯化合物d。该反应可 以在极性质子溶剂条件下、例如在醇如仲丁醇的存在下进行。吲哚丙二酸 酯化合物d是以(S)立体异构体的形式给出的。应当很容易理解的是，如果 需要，可以改变三氟甲磺酸铜催化剂的手性以提供(R)异构体。

在步骤2中，将吲哚丙二酸酯d水解，得到吲哚丙二酸化合物e。步骤2 的反应可以通过在极性质子溶剂条件下将丙二酸酯d用碱如KOH、NaOH 等处理来进行。用于步骤2的一种优选的溶剂系统是四氢呋喃和水的混合 物，使用KOH作为碱。

在步骤3中，将吲哚丙二酸化合物e用二-咪唑-1-基-甲酮(羰基二咪唑) 处理，形成咪唑酮化合物f。在许多实施方案中，无需分离咪唑酮化合物f， 可以在二-咪唑-1-基-甲酮之后将烷基胺g直接加入反应混合物中，得到吲哚 丙酰胺化合物h。步骤3的反应可以在极性非质子溶剂条件下如在二氯甲烷 中进行。在某些实施方案中，可以存在三烷基胺催化剂如二异丙基乙基胺。

在步骤4中，将吲哚丙酰胺h进行氢化/还原，以将丙酰胺h的羰基还原 为亚甲基，由此得到氨基丙基吲哚i。步骤4的反应可以在极性非质子溶剂 条件下、例如在四氢呋喃中进行。在许多实施方案中，释放氢的试剂如 Vitride(二氢-双-2-甲氧基乙氧基)铝酸钠)可以用于步骤4中的氢化。在其它 实施方案中，可以使用还原剂如氢化铝锂。在另外的其它实施方案中，可 以使用铂或钯催化剂在氢气的存在下实现步骤4的氢化。

因此，在某些实施方案中，本发明的方法包括：

将式h的吲哚丙酰胺化合物用Vitride氢化，形成式i的氨基丙基吲哚化合物， 所述的式h是：

其中：

m是0至4；

Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

R¹各自独立地是烷氧基、氰基、烷基、卤代基、-S(O)_rR^a或 -C(＝O)NR^bR^c，其中r是0至2的整数，且R^a、R^b和R^c各自独立地是氢或烷 基；且

R²是烷基；

所述的式i是：

在某些实施方案中，m是0、1或2且R¹各自独立地是烷氧基、卤代基或 氰基。

在某些实施方案中，m是1且R¹是烷氧基、卤代基或氰基。

在某些实施方案中，m是1且R¹是甲氧基。

在某些实施方案中，Ar是任选被取代的苯基。

在某些实施方案中，R²是甲基。

在某些实施方案中，m是1且R¹位于吲哚环系的4-位。

在某些实施方案中，m是1且R¹是位于吲哚环系的4-位的烷氧基、卤代 基或氰基。

在某些实施方案中，m是1，R¹是位于吲哚环系的4-位的甲氧基，且R²是甲基。

在某些实施方案中，吲哚丙酰胺h的氢化可以在极性非质子溶剂条件下 进行。优选吲哚丙酰胺h的氢化在四氢呋喃中进行。

在某些实施方案中，吲哚丙酰胺h的氢化可以使用Vitride作为氢化剂/ 还原剂来进行。

在许多实施方案中，本发明的方法还可以包括：

将式e的吲哚丙二酸化合物用二-咪唑-1-基-甲酮处理，然后用烷基胺R²NH₂g处理，形成式h的吲哚丙酰胺，

所述的式e是：

其中m、R¹和Ar如本文所定义。

在某些实施方案中，将吲哚丙二酸e用二-咪唑-1-基-甲酮处理、然后用 烷基胺R²NH₂ g处理可以在极性非质子溶剂条件下进行。在一个优选的实 施方案中，将吲哚丙二酸e用二-咪唑-1-基-甲酮处理、然后用烷基胺R²NH₂g处理在二氯甲烷中进行。

在某些实施方案中，将吲哚丙二酸e用二-咪唑-1-基-甲酮处理、然后用 烷基胺R²NH₂ g处理可以在三烷基胺催化剂如二异丙基乙基胺的存在下进 行。

在某些实施方案中，本发明的方法还包括：

将式d的吲哚丙二酸酯化合物水解，

其中：

R各自是烷基且可以相同或不同；且

m、R¹和Ar如本文所定义，

形成吲哚丙二酸化合物e。

在某些实施方案中，吲哚丙二酸酯化合物d的水解可以在碱性条件下进 行。

在某些实施方案中，吲哚丙二酸酯化合物d的水解可以在KOH的存在 下进行。

在某些实施方案中，吲哚丙二酸酯化合物d的水解可以在极性质子溶剂 条件下进行。

在某些实施方案中，吲哚丙二酸酯化合物d的水解可以在乙二胺四乙酸 盐的存在下进行。

在某些实施方案中，吲哚丙二酸酯化合物d的水解可以在四氢呋喃和水 的混合物中进行。

在某些实施方案中，本发明的方法还可以包括：

在式c的三氟甲磺酸铜催化剂的存在下，使式a的吲哚化合物与式b的芳基丙 二酸酯反应，形成式d的吲哚丙二酸酯化合物，

所述的式a是：

其中m和R¹如本文所定义，

所述的式b是：

其中Ar和R如本文所定义，

所述的式c是：

所述的式d是：

在某些实施方案中，式a的吲哚化合物与式b的芳基丙二酸酯在催化剂c的存在下的反应可以在极性质子溶剂条件下进行。

在某些实施方案中，式a的吲哚化合物与式b的芳基丙二酸酯在催化剂c的存在下的反应可以在醇溶剂中进行。一种优选的溶剂是2-丁醇。

本发明还提供了式h的化合物：

其中：

m是0至4；

Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

R¹各自独立地是烷氧基、氰基、烷基、卤代基、-S(O)_rR^a或 -C(＝O)NR^bR^c，其中r是0至2的整数，且R^a、R^b和R^c各自独立地是氢或烷 基；且

R²是烷基；

条件是当R²是甲基时则m不是0，或者条件是当R²是甲基时则Ar不是 吡啶-4-基。

在本发明的方法中，式h的化合物可用作中间体。

在式h的某些实施方案中，m是0、1或2且R¹各自独立地是烷氧基、卤 代基或氰基。

在式h的某些实施方案中，m是1且R¹是烷氧基、卤代基或氰基。

在式h的某些实施方案中，m是1且R¹是甲氧基。

在式h的某些实施方案中，Ar是任选被取代的苯基。

在某些实施方案中，R²是甲基。

在式h的某些实施方案中，m是1且R¹位于吲哚环系的4-位。

在式h的某些实施方案中，m是1且R¹是位于吲哚环系的4-位的烷氧基、 卤代基或氰基。

在式h的某些实施方案中，m是1，R¹是位于吲哚环系的4-位的甲氧基， 且R²是甲基。

本发明还提供了式d的化合物：

其中：

m是0至4；

Ar是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；

R各自是烷基且可以相同或不同；

R¹各自独立地是烷氧基、氰基、烷基、卤代基、-S(O)_rR^a或 -C(＝O)NR^bR^c，其中r是0至2的整数，且R^a、R^b和R^c各自独立地是氢或烷 基。

在本发明的方法中，式d的化合物可用作中间体。

在式d的某些实施方案中，m是0、1或2且R¹各自独立地是烷氧基、卤 代基或氰基。

在式d的某些实施方案中，m是1且R¹是烷氧基、卤代基或氰基。

在式d的某些实施方案中，m是1且R¹是甲氧基。

在式d的某些实施方案中，Ar是任选被取代的苯基。

在式d的某些实施方案中，m是1且R¹位于吲哚环系的4-位。

在式d的某些实施方案中，m是1且R¹是位于吲哚环系的4-位的烷氧基、 卤代基或氰基。

在式d的某些实施方案中，m是1，R¹是位于吲哚环系的4-位的甲氧基。

在式d的某些实施方案中，R各自独立地是甲基或乙基。优选R是乙基。

当本文中的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、 R^f、R^g或R^h中的任一个是烷基或者含有烷基部分时，该烷基优选是低级烷 基、即C₁-C₆烷基，更优选是C₁-C₄烷基。

主题方法提供了可用于治疗与5-羟色胺神经传递和/或去甲肾上腺素 神经传递有关的疾病或病症的化合物。这类疾病和病症包括抑郁性障碍和 焦虑性障碍以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障 碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社 交恐怖、进食障碍如肥胖症、食欲缺乏、食欲过盛和“暴食”、应激、高 血糖、高脂血症、非胰岛素依赖性糖尿病、癫痫发作如癫痫以及与由中风、 脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血引起的神经学损伤有关的病症的治疗。

本发明的方法还提供了可用于治疗泌尿道的障碍和疾病状态的化合 物，所述的泌尿道的障碍和疾病状态例如压力性失禁、紧迫性失禁、良性 前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口阻塞、尿频、夜尿 症、尿急、膀胱过度活动症、盆腔超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、 特发性膀胱超敏反应。

本发明的方法还提供了在体内具有抗炎和/或止痛性质的化合物，因 此，预期这些化合物具有治疗与由多种原因引起的疼痛病症有关的疾病状 态的功效，所述的疾病状态包括但不限于炎性痛、手术痛、内脏痛、牙痛、 经前痛、中枢性痛、由灼伤、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、 神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症疼痛、病毒、寄生虫或 细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)造成的疼痛和与功能性肠障 碍如肠易激惹综合征有关的疼痛。

于2005年12月1日提交的序列号为11/142,076的美国专利申请中公开了 可以使用本发明的方法来制备的另外的有用的化合物，将该专利申请引入 本文作为参考。

施用和药物组合物

用本发明的方法制备的化合物可以用于药物组合物中，该药物组合物 包含至少一种这类化合物或者其可药用的盐或溶剂合物以及至少一种可药 用载体，并且任选包含其它治疗和/或预防性成分。

一般而言，按照本发明的方法制备的化合物通过用于发挥类似效用的 物质的任何可接受的施用方式以治疗有效量被施用。适宜的剂量范围通常 为每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，这取决于多种因 素，例如所治疗疾病的严重性、个体的年龄和有关健康状况、所用化合物 的效力、施用的途径和形式、施用所针对的适应症以及相关医学从业者的 偏好和经验。治疗该类疾病领域的普通技术人员无需过多实验依靠个人知 识和本申请的公开内容即能确定用于给定疾病的本发明的化合物的治疗有 效量。

本发明的化合物以药物制剂的形式被施用，所述的药物制剂包括适于 口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、 动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或以适于吸入或吹入施用的形 式被施用。优选的施用方式一般为口服，使用合适的日剂量方案，可根据 病痛的程度对其进行调整。

可将用本发明的方法制备的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀 释剂一起置于药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式 可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单 位剂量形式可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量 的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体例如片剂或填充胶囊剂、 半固体、粉末、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或口服 使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠 外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约一(1)毫克活性成分或 更宽地约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂 量形式。

用本发明的方法制备的化合物可以配制成各种口服施用的剂型。药物 组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其可药用盐作为活性 成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、 丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或 多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘 合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般为研细的固 体，其与研细的活性成分形成混合物。在片剂中，活性成分一般与适宜的 比例的具有必需粘合能力的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。散 剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于 碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄 蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂” 旨在包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述 胶囊中带有或不带有载体的活性成分被与之结合的该载体所包围。类似地， 还包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均可以 是适于口服施用的固体形式。

其它适于口服施用的形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、 水性溶液剂、水性混悬剂)或旨在在使用前即刻转变为液体形式制剂的固体 形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或可以含有乳化剂 例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水性溶液剂可通过将活性 成分溶解在水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。 水性混悬剂可通过用粘性物质例如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂将研细的活性成分分散在水中来制 备。液体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，除了活性成分外其还可 以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散 剂、增稠剂、增溶剂等。

用本发明的方法制备的化合物可被配制用于胃肠外施用(例如，通过注 射如快速浓注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预 先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。 组合物可采用的形式如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例 如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介 质的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例 如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、 稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为粉末形式，其获得方法是将无 菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用适宜的介质例如无 菌、无热原的水进行构建。

用本发明的方法制备的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂 形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加 了适宜的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性 或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助 悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基 质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性成分的锭剂；包含处于惰 性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含 处于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。

用本发明的方法制备的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先 将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过 搅拌均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中， 使其冷却并固化。

用本发明的方法制备的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外 还含有本领域公知载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫 剂(foam)或喷雾剂是适宜的。

用本发明的方法制备的化合物可被配制用于鼻施用。可将溶液剂或混 悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可 以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由 患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可 以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。

用本发明的方法制备的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用 于呼吸道，包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒度，例如5微米或更小数 量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法、例如通过微粉化获得。 活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟 甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾 剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或 者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、 淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉 末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单 位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或者泡罩包装形式存在，可通过 吸入器由其中施用粉末。

如果需要，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行 制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必 须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统 是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。 所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚 -2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮 下植入物将化合物包囊在脂质可溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物 例如聚乳酸中。

药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜 量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是成套包装的制剂，包装中含 有离散量的制剂，例如成套包装的片剂、胶囊剂和在小瓶中的粉末或安瓿 剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者 其可以是成套包装形式中适宜数量的这些形式中的任何一种。

其它适宜的药用载体及它们的配制在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，马克出版公司(Mack Publishing Company)，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州)中有描述。含有本 发明的化合物的代表性药物制剂在下文中有描述。

实施例

给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施 本发明。它们不应当被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是解释和示例 本发明。在实施例中可以使用以下缩写。

缩写

DCM      二氯甲烷/亚甲基氯

DMF      N，N-二甲基甲酰胺

DMAP     4-二甲基氨基吡啶

EtOAc    乙酸乙酯

EtOH     醇

gc       气相色谱法

HMPA     六甲基磷酰胺

hplc     高效液相色谱法

mCPBA    间氯过苯甲酸

MeCN     乙腈

NMP      N-甲基吡咯烷酮

TEA      三乙胺

THF      四氢呋喃

LDA      二异丙基氨基锂

TLC      薄层色谱法

制备例1

双-(4-异丙基-4，5-二氢-噁唑代(oxozolo))-甲烷Cu(OTf)₂催化剂复合物的制备

将三氟甲磺酸铜(II)(614.9g)和2-丁醇(35L)加入到一个100L的反应器 中。于35℃将该混合物搅拌20分钟。然后将该混合物冷却至24℃，搅拌20 分钟。加入配体i-PrBOX(686.4g，按照Chem.Comm.2004第432页中所述 的方法由1，1′-双[2-(4-(S)-异丙基-1，3-噁唑啉基)]乙烷和三氟甲磺酸铜(II)产 生)在2-丁醇(2L)中的溶液，然后加入3L 2-丁醇，其用于冲洗含有配体溶液 的烧瓶。将催化剂复合物于24℃搅拌30分钟，之后用于以下实施例。

实施例1

流程图B概述了该实施例的合成操作方法。

步骤1：2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯

在N₂气氛下将4-甲氧基吲哚(5kg)和2-丁醇(20L)加入一个200L的反应 器中。将来自以上制备例1的预先形成的催化剂复合物1，1′-双[2-(4-(S)-异丙 基-1，3-噁唑啉基)]乙烷Cu(OTf)₂加入反应器中，将催化剂转送管线用2-丁 醇(5L)冲洗，也将其加入反应器中。将反应器冷却至-15℃，历经30分钟加 入二乙基亚苄基丙二酸酯(diethylbenzylidene malonate)(9.28kg)，将转送管 线用2-丁醇冲洗，将其加入反应器中。将反应于-10℃搅拌过夜。取10mL 等分试样，进行HPLC，HPLC显示存在的4-甲氧基吲哚原料小于1.5％， 表明反应完全。然后将反应器内容物温热至0℃，加入水(60L)。将反应混 合物搅拌1小时，使其温热至5℃，在此期间通过沉淀形成了晶状的2-[(S)-(4- 甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙酯。然后，通过在Rosenmund 过滤器上过滤收集结晶，用乙醇和水的1∶1混合物洗涤。然后将灰白色结晶 于约70℃干燥24小时，得到12.085kg 2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基- 甲基]-丙二酸二乙酯(产率90.0％)。¹H nmr(CDCl₃，于57℃)δ：0.950(t，3H， J＝7.11Hz)，0.987(t，3H，J＝7.11Hz)，3.81(s，3H)，3.96(m，4H)，4.29(d， 1H，J＝11.9Hz)，5.50(d，1H，J＝11.9Hz)，6.39(d，1H，J＝7.72Hz)，6.84(d， 1H，J＝8.10Hz)，6.96-7.09(m，3H)，7.16(m，2H)，7.34(m，2H)，8.01(bs， 1H)。Mp＝134-136℃。

步骤2：2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸

在N₂气氛下将2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸二乙 酯(12kg)和THF(53kg)加入一个200L的反应器中。通过振摇以使固体溶解 来单独制备EDTA四钠十水合物(8kg)在20L冷自来水中的溶液。将一半 EDTA四钠十水合物溶液加入反应器中，将该混合物搅拌10分钟。历经20 分钟进行分层，排出水相。将剩余的EDTA四钠十水合物溶液加入反应器 中，将该混合物搅拌10分钟，然后历经20分钟进行相分离。排出水相，将 饱和NaCl水溶液(14.4kg)加入反应器中。将该混合物搅拌5分钟，然后历经 20分钟进行相分离。从反应器中排出水相，将冷自来水(55L)加入反应器中， 搅拌。加入KOH(50重量％，27.2kg)，为反应器装配上回流装置。于60-65℃ (夹套温度)将该混合物加热过夜。取10mL反应混合物的等分试样，HPLC 显示原料和单酯的量＜2％。然后将反应混合物冷却至22℃，加入甲苯 (52kg)，将内容物搅拌5分钟，然后进行分层。分离水性产物层，与异丙醇 (37.9kg)合并，然后用浓HCl(41.4kg)酸化。在加入过程中进行冷却和搅拌 以使内部反应器温度保持在30℃以下。从溶液中缓慢沉淀出产物。稠厚浆 液形成后，加入冷自来水(72L)，将反应器夹套温度设定在5℃，使浆液陈 化1小时。将该混合物在Rosenmund过滤器上过滤，将收集的固体用冷自 来水(50L)洗涤2次。于70℃在真空干燥箱中将产物用N₂放气进行干燥，得 到2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸，为灰白色晶状固体 (8.772kg，产率86％)。¹H nmr(CDCl₃)：3.80(s，3H)，4.28(d，2H，J＝12.4 Hz)，5.43(d，2H，J＝12.4Hz)，6.35(dd，1H，J＝1.08Hz，J＝7.41)，6.86-6.96 (m，2H)，7.07(m，1H)，7.17(m，3H)，7.37(m，2H)。Mp＝155-157℃。

步骤3：(S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺

在N₂气氛下将2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-丙二酸 (8.0kg)和二氯甲烷(53kg)加入一个200L的反应器中。缓慢加入二异丙基乙 基胺(3.35kg)，以使内部反应器温度不超过30℃，用二氯甲烷(1kg)冲洗加 入管线，将其加入反应器中。将该混合物搅拌15分钟，然后加入羰基二咪 唑(4.01kg)。在加入过程中释放出CO₂，控制加入速度以限制在CO₂放气过 程中起泡。于22℃将该混合物搅拌1小时。将反应器内容物的10mL等分试 样进行HPLC，HPLC显示大于95％的2-[(S)-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基 -甲基]-丙二酸原料已经转化为(S)-1-咪唑-1-基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-3-苯基-丙-1-酮(未分离)。加入盐酸甲胺(2.04kg)，于22℃将反应器内容 物搅拌过夜。取反应器内容物的10mL等分试样，其HPLC表明反应完全 ((S)-1-咪唑-1-基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙-1-酮＜1％)。加入冷 自来水(64L)，然后加入异丙醇(8.2kg)。将反应器装配上常压蒸馏装置，于 85℃将反应器夹套加热，通过蒸馏除去二氯甲烷直至反应器温度达到70℃。 将反应器逐渐冷却至22℃，将所得浆液搅拌1小时。在Nutsche过滤器上将 产物过滤，将收集的固体用水-异丙醇(1∶1)洗涤，于70℃干燥，得到(S)-3-(4- 甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺，为灰白色晶状固体(7.094kg， 产率98％)。¹H nmr(DMSO-d6)：2.48(d，3H，J＝4.56Hz)，2.60-2.90(m，2H)， 3.69(s，3H)，5.05(t，1H，J＝7.95Hz)，6.34(m，1H)，6.90(m，2H)，7.08(m， 2H)，7.20(m，4H)，7.75(bq，1H，J＝4.56Hz)，10.8(bs，1H)。Mp＝ 178-181℃。

步骤4：[(S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺

在N₂气氛下将(S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺 (7.09kg)和THF(63kg)加入一个200L的反应器中，将该混合物搅拌，同时 冷却至5℃。历经1.5小时加入Vitride((二氢-双-2-甲氧基乙氧基)铝酸钠， 17.85kg)，在此期间释放出H₂。控制加入以避免过度气泡和使内部反应器 温度保持在15℃以下。Vitride加入完成后，将反应器温度升至50℃。于50℃ 1小时后，将反应器加热回流(68℃)2小时。取反应器内容物的10mL等分试 样，进行HPLC，HPLC显示剩余的丙酰胺原料＜3％。在N₂气氛下使反应 物冷却至环境温度过夜。

将罗谢尔盐(58.3kg)和自来水(58.3L)加入第二个200L的反应器中。于 30-40℃将该混合物搅拌直至所有固体均进入溶液。然后于15℃将该混合物 冷却。在流动的N₂气氛下将第一个反应器的内容物缓慢加入到罗谢尔盐溶 液中，在此期间释放出氢气。使淬灭的反应混合物分离，取出水层。将水 层用乙酸乙酯(64kg)反萃取，排出水层。合并乙酸乙酯和THF层，用自来 水(28.4kg)洗涤2次。进行相分离，在大气压力下从有机层中蒸溜溶剂，直 至反应器温度达到78℃。加入乙酸乙酯(53L)，得到乙酸乙酯与产物的7.5∶1 的混合物。继续蒸馏，直至反应器温度再次达到78℃。然后历经10小时将 反应器冷却至10℃，加入庚烷。将反应器维持在10℃达2小时，然后通过在 Rosemund过滤器上过滤收集所得沉淀物。将收集的固体用乙酸乙酯/庚烷 (6.4kg/9.7kg)洗涤，于70℃在室真空(house vacuum)和氮气流下干燥，得到 4.8030kg 4[(S)-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，为灰白 色晶状固体(产率72.3％)。¹H nmr(DMSO-d6)：1.97-2.08(m，1H)，2.21(m， 4H)，2.31-2.44(m，2H)，3.74(s，3H)，4.58(t，1H，J＝8.07)，6.35(m，1H)，6.90 (m，2H)，7.05(m，2H)，7.18-7.28(m，4H)，10.9(bs，1H)。Mp＝134-137℃。 α_D^25C＝62⁰(c＝10mg/mL)。

实施例2

使用闪烁亲近测定法(SPA)筛选人5-羟色胺转运蛋白(hSERT)拮抗剂

本实施例的筛选测定法用于通过与[³H]-西酞普兰竞争测定配体对 hSERT转运蛋白的亲和性。

闪烁亲近测定法(SPA)通过使放射性配体与小珠的闪烁体非常接近来 激发光发射而工作。在该测定法中，将含有受体的膜与SPA小珠预先偶联， 测量适宜的放射性配体与转运蛋白的结合。光发射与结合的放射性配体的 量成比例。由于与闪烁体距离远(缺少能量转移)，未结合的放射性配体不 产生传号。

将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J. Pharmacol.1997，30，249-258)供养在培养基(DMEM高葡萄糖，含有10％ FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺)中，于37℃用5％CO₂孵育。用 PBS将细胞从培养瓶中释放1-2分钟。随后于1000g将这些细胞离心5分钟， 重新混悬于PBS中，之后用于膜制备。

使用50mM TRIS(pH7.4)的膜制备缓冲液制备细胞膜。由单立方(总共 7.5×10⁹个细胞)制备细胞膜。使用Polytron(设置介质4秒爆发)将细胞匀化。 然后于48,000×g将该匀化物离心15分钟，随后取出上清液并将其弃去，将 沉淀物用新鲜缓冲液重新混悬。第二次离心后，将沉淀物重新匀化，定容 至测定过程中测定的终体积。通常，将膜部分以3mg/ml(w∶v)进行等分， 于-80℃保存。

用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH7.4)缓冲液进行闪烁亲近测定 法IC₅₀/K_i测定。通过Beckman Biomek 2000使用系列稀释方案将本发明的 化合物稀释为10mM至0.1nM FAC(10点曲线，全log/半log稀释)。然后转移 供试化合物(20μl/孔)，以50μl/孔加入[³H]-西酞普兰放射性配体。将膜和小 珠制备成10μg：0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠 (目录号RPQ0282V)。将130μl膜：小珠混合物加入测定板中。于室温将混合 物放置1小时，然后在Packard TopCount LCS-通用闪烁亲近测定法计数 方案设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B： 1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，淬灭 指示剂：tSIS，Platemap空白扣除：无，串话降低：关)-上计数。

计算每种供试化合物的％抑制[(在最大浓度下的每分钟化合物计数 (CPM)-非特异性CPM)/总CPM＊100]。利用以下方程使用具有Activity Base/Xlfit的迭代非线性曲线拟合技术确定产生50％抑制的浓度(IC₅₀)：

$y=\frac{\max -\min }{1+{(\mathrm{IC}50/x)}^n}+\min$

其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝供试化合物的浓度(M)，n＝ Hill斜率。按照Cheng-Prusoff方法确定每种化合物的抑制解离常数(Ki)， 然后将其转化为Ki的负对数(pKi)。

使用以上操作方法，发现用本发明的方法制备的化合物对人5-羟色胺 转运蛋白具有亲和性。例如，使用以上测定法，[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3- 基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺显示出约8.90的IC₅₀。

实施例3

使用闪烁亲近测定法(SPA)筛选对人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)有活性的化合物

该测定法用于通过与[³H]-尼索西汀(Nisoxetine)竞争测定配体对hNET 转运蛋白的亲和性。如以上实施例的hSERT测定法中那样，将含有受体的 膜与SPA小珠预先偶联，测量适宜的放射性配体与转运蛋白的结合。光发 射与结合的放射性配体的量成比例，而未结合的放射性配体不产生信号。

将稳定表达重组hNET(克隆：HEK-hNET#2)的HEK-293细胞 (Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)供养在培养基(DMEM 高葡萄糖，含有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺)中，于37℃ 用5％CO₂孵育。用PBS将细胞从培养瓶中释放1-2分钟。随后于1000g将这 些细胞离心5分钟，重新混悬于PBS中，之后用于膜制备。

使用50mM TRIS(pH7.4)的膜制备缓冲液制备细胞膜。由单立方(总共 7.5×10⁹个细胞)制备细胞膜。使用Polytron(设置介质4秒爆发)将细胞匀化。 然后于48,000×g将该匀化物离心15分钟，随后取出上清液并将其弃去，将 沉淀物用新鲜缓冲液重新混悬。第二次离心后，将沉淀物重新匀化，定容 至测定过程中测定的终体积。通常，将膜部分以3-6mg/ml(w∶v)进行等分， 于-80℃保存。

用³[H]尼索西汀放射性配体(Amersham目录号TRK942或Perkin Elmer目录号NET1084，比活度：70-87Ci/mmol，储备液浓度：1.22e-5M， 终浓度：8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH7.4)缓冲液进行闪 烁亲近测定法IC₅₀/K_i测定。通过Beckman Biomek 2000使用系列稀释方案 将本发明的化合物稀释为10mM至0.1nM FAC(10点曲线，全log/半log稀 释)。然后转移供试化合物(20μl/孔)，以50μl/孔加入放射性配体。将膜和小 珠制备成10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠 (目录号RPQ0282V)。将130μl膜：小珠混合物加入测定板中。于室温将混合 物放置1小时，然后在Packard TopCount LCS-通用SPA计数方案设置(能 量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计 数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，淬灭指示剂：tSIS， Platemap空白扣除：无，串话降低：关)-上计数。

计算每种供试化合物的％抑制[(在最大浓度下的化合物CPM-非特异 性CPM)/总CPM＊100]。利用以下方程使用具有Activity Base/Xlfit的迭代 非线性曲线拟合技术确定产生50％抑制的浓度(IC₅₀)：

$y=\frac{\max -\min }{1+{(\mathrm{IC}50/x)}^n}+\min$

其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝供试化合物的浓度(M)，n＝ Hill斜率。按照Cheng-Prusoff方法确定每种化合物的抑制解离常数(Ki)， 然后将其转化为Ki的负对数(pKi)。

使用以上操作方法，发现用本发明的方法制备的化合物对人去甲肾上 腺素转运蛋白具有亲和性。例如，使用以上测定法，[3-(4-甲氧基-1H-吲哚 -3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺显示出约8.19的IC₅₀。

虽然已经参考其特定的实施方案对本发明进行了描述，但是本领域技 术人员应当清楚的是，可以在不脱离本发明的主旨和范围的情况下对本发 明进行各种变化和等同替换。此外，还可以对其进行许多修改以适应特定 的情况、材料、物质组成、方法、一个或多个方法步骤，适应本发明的客 观主旨和范围。所有这类修改都在本发明所附的权利要求书的范围内。