控释型盐酸坦索洛新片剂的制备方法及控释型盐酸坦索洛新片剂

摘要

本发明涉及简单有效地制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法，以及由其制备的盐酸坦索洛新缓释片剂。该方法包括如下步骤：将盐酸坦索洛新作为活性成分溶解在有机溶剂中；将所得盐酸坦索洛新溶液溶解在邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中制备结合剂溶液；将该结合剂溶液与作为赋形剂的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素/二榆树酸甘油酯混合物捏合，并通过根据不同的体内pH环境控制药物释放速率，使盐酸坦索洛新以缓释方式在体内以均匀控制的量释放，从而显示出改善的生物利用度和最小的副作用。

说明书

技术领域

本发明涉及盐酸坦索洛新(tamsulosin hydrochloride(HCl))缓释片剂的制备方法，及用其制备的盐酸坦索洛新缓释片剂。更特别地，本发明涉及制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法，其包括如下步骤：将盐酸坦索洛新作为活性成分溶解在有机溶剂中；将所得盐酸坦索洛新溶液溶解在邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中制备结合剂(binder)溶液；将该结合剂溶液与作为赋形剂的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素/二榆树酸甘油酯(glyceryl dibehenate)混合物捏合(kneading)。根据本发明制备的盐酸坦索洛新缓释片剂通过根据不同的体内pH环境控制药物释放速率，可使较低剂量的作为活性药物的盐酸坦索洛新以缓释方式在体内以均匀控制的量释放，从而显示出改善的生物利用度和最小的副作用。

背景技术

盐酸坦索洛新((-)-(R)-5-[2-((2-(邻乙氧基苯氧基)乙基)氨基)丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐)，即以下式(I)的左旋光学异构体，是改善或缓解泌尿功能障碍的活性药物，这种泌尿功能障碍是由膀胱颈阻塞导致的结构性或机械性尿路梗阻引起的，或者是由膀胱颈、前列腺间质(stroma)和分布在尿道中的增生平滑肌的过度收缩导致的功能性尿路梗阻引起的。其作用机理是在自主交感神经的控制下，且其选择性地阻断了α1-肾上腺素能受体，从而抑制了膀胱颈、前列腺平滑肌和尿道平滑肌的收缩，进而舒张膀胱颈、前列腺和尿道，因而改善或缓解了泌尿功能障碍症状。目前，其以胶囊制剂的形式销售，该制剂一天给药一次。

[式I]

通常，为了使所给药的药物发挥出最大的作用，需要使所述药物的体内浓度在较长时间内保持恒定。为此，需要控制所述药物从含该药物的制剂中的释放速率，因此本领域为开发多种缓释制剂进行了广泛研究。

在这类缓释制剂中，主要在胃肠道内控制药物释放的口服缓释制剂可以提高患者与药物治疗的相容性，降低待给药的次数并避免血液中的药物浓度过高。因此，该药物制剂不但能减少副作用，还能在较长时间内使药物维持在最佳的治疗浓度，从而提高治疗效果。

这类口服缓释制剂的典型例子包括扩散型控释制剂，尤其是具有不溶包衣的控释胶囊制剂。在这类胶囊制剂中，含有药物的核心(片剂或颗粒)的外表面包被有不溶性包衣。当胶囊内的药物被从外部渗入的消化液溶解时，所溶解的药物通过所述不溶性包衣的细孔扩散和释放。由于其制备简单，这些胶囊制剂得到了广泛的商业应用。

美国专利第4,772,475号(对应的韩国专利公开号为93-7245，Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.)公开了制备含有盐酸坦索洛新作为活性成分的口服控释药物制剂的方法。为了使盐酸坦索洛新在口服给药后发挥持续作用，所述公开的方法包括：将盐酸坦索洛新与不易在胃肠道内分解的单元形成(units-forming)物质(即结晶纤维素作为赋形剂)混合；向该盐酸坦索洛新/结晶纤维素混合物中加入释放控制剂/水混合物，所述释放控制剂选自丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物，及其与纤维素衍生物的混合物；将所得混合物造粒；并将所得颗粒形成独立的单元(微囊和微球体)。

作为口服控释盐酸坦索洛新制剂，Hamal？胶囊(由YamanouchiPharmaceutical Co.，Ltd.销售)由上述现有方法制备，该方法包括：将盐酸坦索洛新与结晶纤维素混合；向该混合物中加入甲基丙烯酸共聚物的水乳液；将所得混合物造粒并干燥；用甲基丙烯酸共聚物的水溶液喷雾和包被所得颗粒；干燥并筛分所述包被的颗粒。该现有方法被实际应用于制备盐酸坦索洛新缓释制剂。此处，凭借其较低的水溶性，所述结晶纤维素不仅充当赋形剂以获得给定体积，还充当释放控制剂，其在维持含甲基丙烯酸共聚物的颗粒的结构和强度的同时，辅助盐酸坦索洛新的缓释。然而，在该现有方法中，如果将结晶纤维素之外的其它常用赋形剂(如乳糖和淀粉)一起用于制备颗粒而非最终制剂，则由于水的渗透随时间加速上升，使用常用赋形剂的盐酸坦索洛新的释放迅速增加，导致所述颗粒的物理强度迅速下降。这使得难以实现盐酸坦索洛新的缓释。

此外，在该现有方法中，由于首先进行非常少量盐酸坦索洛新和相对大量的结晶纤维素的混合，因此难以将它们均匀混合。并且，为了提高制剂的完整性，需要使用昂贵的专用设备，如超高速混合器和用于离心的流化床造粒机。另外，为了控制药物的均匀和连续释放，只筛选具有给定尺寸的颗粒来制备微囊或微球体，并且为了提供片剂或胶囊形式的颗粒，需要加入其它的组分。因此，该现有技术需要复杂的制备过程，并且必然导致生产成本上升和产率下降。此外，如果诸如盐酸坦索洛新的活性成分单位剂量较低(0.1-0.2mg/片剂或胶囊)，在所述活性成分与赋形剂(称为“单元形成物质”)的混合过程中会出现药物的不均匀分布，导致药物含量严重不均匀现象出现的可能性上升，从而使体内血液药物浓度不能维持均匀的可能性上升。

同时，要提到广泛用于制备药物制剂的另一现有技术，该方法采用固体分散作用。根据熔化或溶剂方法，通常使用固体分散。

在该熔化方法中，通过加热使溶解较差的药物和载体的混合物溶解，然后冷却。然而，由于存在药物受热会变性、以及药物特性(如溶解度)会随冷却速率而改变的问题，该方法的应用会受到限制。

同时，在所述溶剂方法中，将溶解较差的药物和载体溶解在能同时溶解这两种组分的溶剂中，然后干燥除去所述溶剂。然而，如果使用纤维素或其它聚合物、或其共聚物作为载体，由于该载体的高粘度难以进行均匀搅拌。并且，如果没有充分除去有机溶剂，残留的溶剂会影响固体分散的物理和化学稳定性。由于这类问题，所述溶剂方法被认为不适合用于大规模工业生产。

因此，研究者们认为难以将盐酸坦索洛新组方为具有满意的药物缓释特性的片剂。基于这一原因，尚未开发出盐酸坦索洛新缓释片剂。

发明内容

                        发明内容

本发明人进行了大量研究来开发制备含盐酸坦索洛新的口服缓释片剂的方法，该方法可有效地解决制备以盐酸坦索洛新作为活性成分的口服缓释胶囊的现有技术中存在的各种问题，这些问题包括由于采用昂贵的专用设备和复杂的制备工艺导致的生产成本的迅速上升，低产率，及由活性成分的不均匀分布导致药物含量不均匀的可能性，及有机溶剂残留的可能性。结果，本发明发现通过采用改进的固体分散方法(溶剂法)可以有效且简便地制备盐酸坦索洛新缓释片剂，该方法在常规制备条件下采用常规设备进行而无需使用复杂工艺或专用设备。在该发现的基础上，本发明人进行了众多研究，从而完成了本发明。

本发明的第一目的是提供以简单有效的方式制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法，该方法无需采用复杂的工艺或昂贵的专用设备，其中通过根据胃肠道内的不同pH环境控制药物的释放速率，低单位剂量的作为活性药理学成分的盐酸坦索洛新可以缓释方式以可控量在胃肠道内释放，从而提高其生物利用度并使其副作用最小。

本发明的第二个目的是提供经济的制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法，该方法使得生产成本降低而产率大幅上升。

本发明的第三个目的是提供制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法，该方法可以有效消除由于片剂中的低剂量盐酸坦索洛新的不均匀分布导致的药物含量不均匀的可能性。

本发明的第四个目的是提供由本发明的第一到第三个目的制备的盐酸坦索洛新缓释片剂。

为了实现上述目的，本发明提供了通过在溶解步骤后进行混合步骤来制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法，该方法包括如下步骤：将盐酸坦索洛新溶解在有机溶剂中，将第一邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)溶解在该盐酸坦索洛新溶液中以制备结合剂溶液，将所述结合剂溶液与包含第二邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)和二榆树酸甘油酯的赋形剂混合物进行捏合。

根据本发明的制备方法，将作为活性成分的盐酸坦索洛新溶解在所述结合剂溶液中。这可以有效地消除由药物的不均匀分布导致的片剂内药物成分不均匀的可能性，而将非常少量的活性成分与相对大量的赋形剂混合时会造成这种药物的不均匀分布。

本发明中采用的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素显示出随pH变化的溶解性，因而能够根据胃肠道液体的变化控制盐酸坦索洛新的溶解特性。相对于一份盐酸坦索洛新，所述结合剂溶液中的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的含量为10-150重量份，优选25-120重量份，更优选35-100重量份。根据本发明方法，将少量的充分水溶解的盐酸坦索洛新分散在邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素中，因此能够制备固体分散体，通过根据pH来控制溶解速率，该固体分散体在胃液和肠液间显示出不同的溶解特性。

除需要能同时溶解盐酸坦索洛新和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素外，本发明可采用的有机溶剂没有特殊限制。所述有机溶剂的优选例子包括乙醇、二氯乙烯，及其混合物，以及这类溶剂中任何一种与水的混合物。该有机溶剂以适当的量用在所述结合剂溶液中，例如相对每份盐酸坦索洛新，为100-500重量份，优选180-300重量份。

此外，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素还用在捏合和造粒步骤中，相对于每份盐酸坦索洛新其在捏合及造粒步骤中的用量为50-500重量份，优选100-350重量份，更优选200-350重量份。

可选择地，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素也可用于附加的赋形剂添加步骤，这种情况下其用量为5-80重量份，优选5-50重量份，更优选15-35重量份。

上述邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素不能充分溶解在胃液中，但其主要溶解在肠液中。因为这一原因，其通过与诸如二榆树酸甘油酯或羟丙基甲基纤维素的其它赋形剂相互作用造成了盐酸坦索洛新的缓慢释放，同时通过根据pH来控制溶解速率，使其在胃液和肠液之间显示出不同的溶解特性，从而控制或调节盐酸坦索洛新的释放。

加入可用于本发明的二榆树酸甘油酯和羟丙基甲基纤维素来制备缓释片剂。二榆树酸甘油酯本身是疏水性的，因此其形成了盐酸坦索洛新与消化液(juice)之间的界面，而不管消化液的种类，因而使得所述活性成分的溶解速率较低。二榆树酸甘油酯可以例如Compretol 888ATO^？的商标购得。其用量为10-200重量份，优选为25-150重量份，更优选为50-100重量份。此外，羟丙基甲基纤维素具有纤维素聚合物的性能。即其在水溶液中显示出特性粘度，并在水溶液中被润湿并膨胀。由于这种性质，其阻止了固体分散体片剂的迅速分解，从而使该片剂形式在胃肠液和溶解液体中维持足够长的时间，从而将片剂的表面积维持在恒定的水平。因此，羟丙基甲基纤维素能确保片剂在较长的时间段内具有持续的溶解特性，并减少片剂之间的差别。其可以例如Metolose 60SH4000^？的商标购得。相对于每份盐酸坦索洛新，羟丙基甲基纤维素用量为10-300重量份，优选为25-200重量份。

在本发明方法中，可使用常规用于制备缓释片剂的添加剂。添加剂的例子包括赋形剂，如乳糖、谷物淀粉、纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素，例如日本的ShinEtsu Co.销售的Metolose？60SH-4000或Metolose？60SH-50；羟丙基纤维素，一种作为亲水性聚合物的改性纤维素，如日本的ShinEtsu Co.销售的HPC-L？；以及邻苯二甲酸羟丙基纤维素，如日本的ShinEtsu Co.销售的HPMCP)、甘露糖醇、laolin、淀粉、粉状白糖和磷酸钙；及润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸钙和熏(fumed)二氧化硅。赋形剂的优选例子包括但不限于乳糖、谷物淀粉和纤维素聚合物，而润滑剂的优选例子包括但不限于硬脂酸镁。

本发明制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法包括如下步骤：

(A)提供结合剂溶液的步骤

将一份作为活性药理学成分的盐酸坦索洛新溶解在150-500重量份优选180-300重量份的乙醇、二氯甲烷、水或其混合物中。随后将10-150重量份、优选25-120重量份、更优选35-100重量份的第一邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)溶解在盐酸坦索洛新溶液中，来制备结合剂溶液。

(B)捏合与造粒步骤

将步骤(A)所得的结合剂溶液与赋形剂混合物捏合，该赋形剂混合物包括50-500重量份、优选100-350重量份、更优选200-350重量份的第二邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)和10-200重量份、25-150重量份及50-100重量份的二榆树酸甘油酯。然后将该捏合的材料造粒。该赋形剂混合物还可包含300-700重量份、优选400-550重量份的乳糖。

(C)筛分步骤

将造粒后的混合物干燥然后筛分。

(D)附加的赋形剂添加步骤

然后，将第三邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(C)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和/或谷物淀粉作为赋形剂加入所述筛分后的颗粒中。在该步骤中，加入了诸如硬脂酸镁的润滑剂。

如果采用，则所述第三邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(C)的添加量为5-80重量份，优选5-50重量份，更优选15-35重量份。如果采用，则羟丙基甲基纤维素的添加量为10-300重量份，优选25-200重量份。如果采用，则羟丙基纤维素的添加量为5-120重量份，优选为15-100重量份，且如果采用，则谷物淀粉的添加量为10-300重量份，优选为50-150重量份。

此外，润滑剂的添加量是任意的，但通常为3-40重量份，优选为5-20重量份。

(E)压片步骤

将所述颗粒压制成片剂。

因此，在本发明的片剂中，盐酸坦索洛新的持续和可控释放是通过邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、二榆树酸甘油酯及其固体分散体系实现的。因此，如果可以控制这类物质的添加量来满足本发明的目的，则可以将这些物质与各种常规赋形剂，包括乳糖和淀粉，组合使用。

本发明制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法可以用常规片剂制备设备和简单的工艺来实施，并具有高产率，因此从工业角度来看具有很高的经济因数。同时，其使得盐酸坦索洛新的分布均匀，并能根据pH的变化控制盐酸坦索洛新的释放(这样，溶解特性会随pH而变化，其中盐酸坦索洛新以一定程度溶于胃液，而主要溶于肠液，但盐酸坦索洛新的释放速率保持恒定)。基于这一原因，根据本发明制备的片剂中的盐酸坦索洛新可以缓释方式以均匀的可控量在胃和小肠内释放。

可根据各种参数适当选择盐酸坦索洛新缓释片剂中所含的作为活性成分的盐酸坦索洛新的剂量，这些参数例如患者的年龄、性别、健康状况、待治疗的疾病以及疾病的严重程度，以及盐酸坦索洛新的体内吸收速率、失活速率和排泄速率。然而，由于本发明片剂具有优良的缓释特性和稳定性，本发明片剂内的盐酸坦索洛新优选以0.1mg/天(一天一到多片)或0.2mg/天(一天一到多片)的剂量给药。

附图说明

图1所示为本发明实施例制备的盐酸坦索洛新片剂的盐酸坦索洛新随时间变化的平均溶解速率图，其中所述溶解速率在模拟人胃肠条件下进行的溶解测试中检测得到。

图2显示了口服给药实施例4制备的盐酸坦索洛新片剂的比格尔犬(Beagle dog)与口服给药比较实施例1制备的对照片剂的比格尔犬的随时间变化的血液盐酸坦索洛新浓度比较图。

图3所示为本发明实施例4制备的盐酸坦索洛新片剂和作为对照的使用包被的颗粒的现有盐酸坦索洛新缓释胶囊(Harnal胶囊；由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.销售)的随时间变化的平均溶解速率图，其中所述溶解速率在模拟人胃肠条件下进行的溶解测试中检测得到。

图4所示为口服给药实施例4制备的盐酸坦索洛新的志愿者与口服给药作为对照的使用包被的颗粒的现有盐酸坦索洛新缓释胶囊(Harnal胶囊；由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.销售)的志愿者的随时间变化的血液盐酸坦索洛新浓度比较图，其中本发明片剂和现有胶囊在交叉试验中进行给药。

发明的最佳实施方式

下面将通过实施例对本发明进行详细说明。然而，本领域所属技术人员可以理解，本发明并不限于这些实施例。

实施例1

以如下方式制备含有以下组分的缓释片剂：

盐酸坦索洛新0.2g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)10g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)65g

乳糖99.8g

二榆树酸甘油酯15g

Metolose 60SH-4000(A)15g

Metolose 60SH-4000(B)20g

硬脂酸镁2g

将盐酸坦索洛新完全溶解在60ml混合有机溶剂(乙醇∶水＝8∶2)中，随后在其中溶解邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)来制备结合剂溶液。同时，将乳糖、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)、Metolose 60SH-4000(A)和二榆树酸甘油酯相互混合，向其中加入所得的结合剂溶液并捏合。将捏合的材料造粒并干燥。将干燥的颗粒筛分，并与作为赋形剂的Metolose 60SH-4000(B)和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，随后用压片机压制成片剂。每一片剂中含有0.2mg盐酸坦索洛新。

实施例2

以如下方式制备含有以下组分的缓释片剂：

盐酸坦索洛新0.2g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)10g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)60g

乳糖94.8g

二榆树酸甘油酯15g

谷物淀粉20g

硬脂酸镁2g

将盐酸坦索洛新完全溶解在50ml混合有机溶剂(乙醇∶水＝8∶2)中，随后在其中溶解邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)来制备结合剂溶液。同时，将乳糖、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)和二榆树酸甘油酯相互混合，向其中加入所得的结合剂溶液并捏合。将捏合的材料造粒并干燥。将干燥的颗粒筛分，并与作为赋形剂的谷物淀粉和作为润滑剂的硬脂酸镁混合，随后用压片机压制成片剂。每一片剂中含有0.2mg盐酸坦索洛新。

实施例3

除了加入低级-取代的羟丙基纤维素11外，采用与实施例1中相同的方式制备含有以下组分的缓释片剂：

盐酸坦索洛新0.2g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)20g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)70g

乳糖104.8g

二榆树酸甘油酯15g

低级-取代的羟丙基纤维素11 15g

Metolose 60SH-4000(B)30g

硬脂酸镁2g

实施例4

除了所述混合有机溶剂的用量为40ml，以及在附加的赋形剂添加步骤中向所得干燥颗粒中加入邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素外，采用与实施例2中相同的方式制备含有以下组分的缓释片剂：

盐酸坦索洛新0.2g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)10g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)55g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(C)5g

乳糖89.8g

二榆树酸甘油酯15g

谷物淀粉20g

硬脂酸镁2g

实施例5

除了在附加的赋形剂添加步骤中向所得干燥颗粒中加入羟丙基纤维素(Metolose 60SH4000)外，采用与实施例4中相同的方式制备含有以下组分的缓释片剂：

盐酸坦索洛新0.2g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)10g

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)55g

Metolose 60SH4000 5g

乳糖89.8g

二榆树酸甘油酯15g

谷物淀粉20g

硬脂酸镁2g

实施例6

除了谷物淀粉的用量为28g外，采用与实施例2中相同的方式制备缓释片剂。

实施例7-10

除了邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(B)的用量为20g、30g、40g和50g外，采用与实施例1中相同的方式制备缓释片剂。

实施例11-13

除了邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(A)的用量为5g、10g和15g外，采用与实施例3中相同的方式制备缓释片剂。

实施例14-16

除了二榆树酸甘油酯的用量为5g、10g和30g外，采用与实施例4中相同的方式制备缓释片剂。

实施例17

除了采用甲醇与二氯甲烷的混合物(5∶5)40ml作为所述混合有机溶剂外，采用与实施例4中相同的方式制备缓释片剂。

比较实施例1

制备了具有以下组分的常规片剂：

盐酸坦索洛新0.2g

乳糖150g

淀粉葡糖酸钠(sodium starch glyconate)5g

聚乙烯吡咯烷酮10g

硬脂酸镁2g

测试实施例1

在模拟的胃肠条件下，以如下方式对实施例2、4、5、11、14和16制备的片剂进行溶解测试。

1)测试溶液的制备

根据韩国药典(Korea Pharmacopeia)中所述的溶解测试方法2进行所述测试。为了制备测试溶液，将1ml聚山梨醇酯80溶液(3？200)加入500ml分解检测方法中所述的第一溶液中。溶解测试开始两小时后，用500ml磷酸盐缓冲溶液(37±0.5C；pH 7.2)替代所述测试溶液。

2)操作

在如下条件下采用高效液相色谱(HPLC)进行所述测试：

检测器：UV吸收分光光度计(检测波长：225nm)

谱柱：Capcell Pak？3mm×150mm，5μm C₁₈(ODS)

柱温：40℃

流动相：0.05N高氯酸和乙腈的混合物(7∶3)

注射：50μl

(测试结果)

测试结果如图1所示。在图1中，符号-D-代表实施例2中制备的片剂中的盐酸坦索洛新的平均溶解速率，而符号-◇-代表实施例4制备的片剂，符号-□-代表实施例5制备的片剂，符号-+-代表实施例11制备的片剂，符号-×-代表实施例14制备的片剂，且符号-○-代表实施例16制备的片剂。

测试实施例2

将实施例4制备的片剂用作本发明的测试样品，而比较实施例1制备的常规片剂作为对照。在交叉实验中，将每种片剂对三只比格尔犬进行口服给药。随后检测血液盐酸坦索洛新浓度随时间的变化用于比较。

(测试结果)

测试结果如下表1和图2所示。在图2中，符号-○-和-●-分别代表比较实施例1和实施例4制备的片剂中随时间的变化的盐酸坦索洛新的平均血液浓度。

如测试结果所证实地，实施例4制备的片剂表现出明显的缓释片剂的特征，其显示出长期作用。

表1：盐酸坦索洛新的血液浓度与时间的关系(ng/ml)

  0  0.5  1.0  2.0  3.0  4.0  5.0  6.0  8.0  10.0  12.0  24.0比较实施例1  A  0.0  18.4  23.0  13.0  7.1  4.6  5.7  4.0  3.5  0.9  1.2  0.0  B  0.0  11.7  27.8  13.7  10.2  8.6  7.3  4.4  3.8  2.7  0.0  0.4  C  0.0  15.2  24.5  21.8  12.8  9.3  6.9  6.9  5.3  1.8  0.0  0.0  实施例4  A  0.0  2.7  6.1  10.6  8.3  9.6  8.6  6.7  5.2  3.9  3.1  1.1  B  0.0  7.5  8.3  13.3  13.3  14.5  12.6  14.8  11.3  8.6  5.5  0.0  C  0.0  1.7  7.4  10.5  12.2  10.8  10.5  8.7  6.7  5.5  3.8  0.0  比较实施例1平均0.015.125.116.210.07.56.65.14.21.80.40.1  实施例4  平均  0.0  3.9  7.2  11.5  11.2  11.6  10.6  10.0  7.7  6.0  4.1  0.4

测试实施例3

将实施例4中制备的含0.2mg盐酸坦索洛新的缓释片剂用作本发明的测试样品，并将现有的盐酸坦索洛新胶囊(Harnal？胶囊，由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.销售)作为对照。在模拟的人胃肠条件下，以与上述测试实施例1中相同的方式对所述片剂和胶囊进行溶解测试。

(测试结果)

在模拟的人胃肠条件下进行的溶解测试的结果如图3所示。在图3中，符号-○-和-(-分别表示实施例4制备的片剂和现有胶囊(Harnal？胶囊)的测试结果。如测试结果所证实地，本发明的盐酸坦索洛新片剂显示出与现有盐酸坦索洛新胶囊基本相同的溶解特性。

测试实施例4

将实施例4中制备的含0.2mg盐酸坦索洛新的片剂用作本发明的测试样品，并将现有的含0.2mg盐酸坦索洛新的盐酸坦索洛新胶囊(Harnal？胶囊，由Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.销售)作为对照。在2×2的对照交叉实验中，将所述片剂和胶囊分别对32个健康成年男性志愿者进行口服给药。随后检测每一志愿者的随时间变化的血液药物浓度。

(测试结果)

将本发明样品和对照对32个志愿者给药后，检测的平均血液药物浓度与时间的关系如图4所示。在图4中符号-○-和-●-分别表示实施例4制备的片剂和现有胶囊(Harnal？胶囊)的平均血液盐酸坦索洛新浓度与时间的关系。

测试实施例5

将实施例4中制备的每片含有0.2mg盐酸坦索洛新的缓释片剂在室温和40℃及75％RH的条件下储存6个月。随后，在模拟的人胃肠条件下以与测试实施例1中相同的方式对所述片剂进行溶解测试，并评价其随时间变化的稳定性。

(测试结果)

评价结果如以下表2所示。如表2所证实地，所述片剂的溶解性随时间变化很小，表明其对时间的稳定性很好。

                             表2

  0  2小时  3小时  5小时  制备后一天内  A  0.0  24.6％  57.2％  89.6％B  0.0  23.5％  56.1％  89.9％C  0.0  27.1％  58.8％  84.5％  平均  0.0  25.0％  57.4％  88.0％制备后6个月(在室温和大气压条件下储存)A  0.0  26.0％  58.8％  90.9％B  0.0  24.8％  55.1％  88.5％C  0.0  26.3％  59.6％  89.4％  平均  0.0  25.7％  57.8％  89.6％  制备后6个月(在40℃及75％RH条件下储存)  A  0.0  23.3％  56.8％  89.4％  B  0.0  26.8％  55.6％  92.5％  C  0.0  25.5％  58.3％  90.2％  平均  0.0  25.2％  56.9％  90.7％

测试实施例6

使用实施例4中制备的片剂，以上述测试实施例1中所述相同的方式制备不同批次的三种样品。随后，在模拟的人胃肠条件下对所有批次进行溶解测试，并评价各批次之间的差异。

(测试结果)

评价结果如下表3所示。如表3所证实地，各批次之间的差别很小，在可接受的范围内。

               表3

  0  2小时  3小时  5小时 A  0.0  25.6％  55.7％  90.1％ B  0.0  24.8％  55.1％  90.4％ C  0.0  26.2％  56.3％  89.7％

实施例7

对实施例4和17制备的片剂进行残余溶剂测试。

(测试结果)

测试结果如下表4所示，并表明有效去除了有机溶剂。

                    表4

  溶剂  ICH标准^*  检测值  实施例4  乙醇  低于5,000ppm  288ppm  实施例17  乙醇  低于5,000ppm  96ppm  二氯甲烷  低于600ppm  29ppm

^*ICH：人体使用药物注册技术要求的国际协调会议

工业实用性

如上所述，在本发明用于制备盐酸坦索洛新缓释片剂的方法中，将通过把溶解的盐酸坦索洛新首先溶解在混合有机溶剂中，随后将邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素溶解在该盐酸坦索洛新溶液中得到的混合物用作结合剂，而无需单独的干燥过程。这可有效消除各种问题，如残留有机溶剂和干燥末期由于高粘度引起的搅拌困难，这种现象发生在用活性成分和载体制备固体分散体的过程中。并且，根据本发明，由于将含盐酸坦索洛新的结合剂溶液与赋形剂均匀地捏合，可以很容易地得到均匀的活性成分含量，干燥效率的提高使得能够很容易地去除有机溶剂，从而消除了由于残留有机溶剂导致的问题。此外，根据本发明，可通过常规步骤有效地制备活性成分均匀分布的固体分散体，而无需使用昂贵的设备和额外的复杂工艺，所述常规步骤例如混合、捏合、筛分、附加混合和压片。这可以实现制备方法的简化，生产成本的大幅降低，产率的升高和均匀的药物含量。另外，根据本发明制备的盐酸坦索洛新缓释片剂可根据不同的体内pH环境控制药物释放速率，从而使得盐酸坦索洛新可以缓释方式在体内以均匀控制的量释放，因而显示出改善的生物利用度和最小的副作用。