喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸的口服制剂

摘要

本发明涉及喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸口服制剂的制备方法，该方法为在有赋形剂、有或无辅助剂的情况下，将喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸或其水溶性盐或衍生物(优选其水性盐溶液)与扑酸或其水溶性盐或衍生物(优选其水性盐溶液)混合，在使用干燥的混合物时在水中混合，并且，需要的话，将所得的混合物进一步转化为适于使用的形式。

说明书

本发明涉及喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸的口服制剂的制备方法以及由该方法制得的制剂。

喹诺酮羧酸的扑酸盐是已知的，例如参见EP-A(欧洲公开说明书)238814。它们用于制备通过与扑酸成盐掩盖活性喹诺酮化合物苦味的药剂。但是，为了制备这些药剂，首先要制备喹诺酮羧酸的扑酸盐，然后分离、纯化，随后制剂化。

已经发现喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸的口服制剂可以通过以下方法制得：在有赋形剂、有或无辅助剂的情况下，将喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸或其水溶性盐或衍生物(优选其水性盐溶液)与扑酸或其水溶性盐或衍生物(优选其水性盐溶液)混合，使用干燥的混合物时在水中混合，并任选地将所得的混合物进一步转化为适于使用的形式。

按照本发明的方法生产的喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸制剂可以毫无问题的口服，甚至可以投药给由于其苦味而拒绝服用含有喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸制剂的动物。

制备该制剂时，不必首先制备和分离活性化合物的扑酸盐，然后将这些盐置于赋形剂。令人吃惊的是，对于制备本发明涉及的制剂来说，单独将活性化合物和扑酸或其盐或衍生物混合，或在有水的情况下与赋形剂一起混合，形成制剂就足够了。更令人吃惊的是，该制剂可以毫不犹豫地口服，甚至是味觉灵敏的动物。由于不清楚按照本发明的方法是否完全、部分或一点也没有形成扑酸盐，因此这一点是人们预期不到的。但可以确定的是制成了一种在口服时很易接受的制剂，该制剂含有以下成分：

-赋形剂，

-喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸，其盐或其衍生物，

-扑酸，其盐或其衍生物。

喹诺酮羧酸或萘啶酮羧酸及其水溶性盐和衍生物是已知的，例如参见EP-A 350950，302372，49355，47005，242789，259804，215650，131839，109284；DE-A 2804097；FR-A 2463771；PCT WO 92/9596。(在这些出版物中提到的制剂和特定的化合物一同并入本文作为参考。)

优选的化合物是：替马氟沙星、托舒沙星、恩氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、奥比沙星、马波沙星、诺氟沙星、benofloxacin、宾氟沙星、达氟沙星、双氟哌酸、沙氟沙星、premafloxacin、依巴沙星。

特别优选的化合物是：恩氟沙星、达氟沙星、沙氟沙星。

这些活性化合物的衍生物包括它们的酯，如C₁-C₄烷基酯。

这些活性化合物的盐包括与酸形成的所有生理上可接受的盐。这些酸包括氢卤酸、磺酸、羧酸、氨基酸、聚羟基羧酸、磷酸、硝酸、硫酸。特别是甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、二羟甲基丙酸、羟基乙酸、乳酸、羟基马来酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、戊二酸、丙二酸、己二酸、抗坏血酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、氨基水杨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、水杨酸、邻苯二甲酸、烟酸、苦杏仁酸、天门冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、半乳糖二酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、5-氧代四氢呋喃-2-羧酸、2-羟基戊二酸。

最优选的是盐酸或葡糖酸。

扑酸及其盐是已知的，例如参见The Merck Index，第10版，6867。

与扑酸形成盐的合适的碱例如如下：碱金属和碱土金属氢氧化物，如KOH、NaOH、Ca(OH)₂，氨，碱基氨基酸如精氨酸、赖氨酸，胆碱，N-甲基葡糖胺，乙二胺，单、双、三烷基胺，取代的胺如二乙醇胺，环状胺如吗啉、哌嗪、氨基三丁醇(＝三(羟甲基)氨基甲烷)。

特别合适的是KOH、精氨酸、赖氨酸、N-甲基葡糖胺。

对于本发明的制剂来说合适的赋形剂是所有的固体惰性物质。

无机的或有机的物质都可以使用。

无机物质的例子有：食盐、碳酸盐(例如碳酸钙)、碳酸氢盐、氧化铝类、硅酸、粘土、沉淀的或胶体的二氧化硅、磷酸盐。

有机物质的例子有：糖、纤维素、任选的其衍生物、淀粉(例如玉米、稻、马铃薯、木薯或小麦淀粉)、食品和饲料例如奶粉、兽肉、磨过的和研碎的谷粒。

使用的载体也可以是上述物质的混合物。

还具有能结合水的特性的其它载体是例如羧甲基纤维素、甲基纤维素和其它纤维素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸盐、明胶、甲壳质、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醚和酸酐的共聚物、聚乙二醇、蜡、胶体二氧化硅或这些物质以及同类物质的混合物。

为了制备本发明的制剂，还可以加入其它辅助剂如防腐剂、抗氧剂、光稳定剂、着色剂、吸收促进剂、崩解促进剂、粘合剂或润滑剂及稳定剂。

合适的防腐剂例如苯甲醇、苯甲酸、p-羟基苯甲酸、丙酸及其衍生物和盐以及山梨酸及其衍生物和盐。

合适的抗氧剂例如白蛋白、氨基酸、抗坏血酸、它们的盐和衍生物；丁羟基苯甲醚；丁羟基甲苯；对苯二酚衍生物。

合适的光稳定剂例如芳香族衍生物、具有合适的吸收波长的化合物。

合适的着色剂例如色料(如铁颜料)、水溶性着色剂或可溶于有机溶剂的着色剂。

合适的吸收促进剂例如脂肪酸、脂肪酸酯及其混合物、脂肪醇、卵磷脂、胆汁酸盐。

合适的稳定剂例如亚硫酸钠、EDTA及其盐。

合适的润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、膨润土；合适的崩解促进剂例如淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮；合适的粘合剂例如淀粉、明胶或线形聚乙烯吡咯烷酮，还有干燥的粘合剂如微晶纤维素。

本发明的方法是通过在水存在下将各种成分混合实现的。其成分加入的顺序并不是很重要的。

因此，例如，赋形剂和辅助剂成分可以首先加入一个常规的混合器中并混合。在该混合物中加入活性化合物或其水溶性盐或衍生物，优选水性盐溶液，并混合。由此得到的混合物再与扑酸或其水溶性盐或衍生物混合，优选其水性盐溶液，当使用的是干燥混合物时在水中混合。

为了制备水溶液，加入水溶性的溶剂和辅助剂是有益的。

这些添加剂的例子包括：丙二醇、乙醇、异丙醇、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、氯丁醇、苯甲醇，防腐剂、稳定剂如亚硫酸钠、Na-EDTA，着色剂、增稠剂如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、明胶、淀粉糊精。

活性化合物(盐)溶液的浓度是0.5至50％；优选10至40％。

扑酸(盐)溶液的浓度是0.5至40％；优选5至30％。

在按照本发明的方法制备的产品中活性化合物对扑酸的比率为当使用1mol活性成分时扑酸为0.5至5mol，优选0.7至2mol，最优选1mol。

所述各种成分可以在任何类型的混合器中混合。例如具有切碎装置的高强度混合器特别适于制备均质混合物。所使用的溶液或水可以按任意顺序加入到干燥的混合物中，包括通过倾倒、浇注、喷雾或雾化方式交替地、连续地或分批地加入。

制得的湿混合物进一步加工并例如磨碎，干燥，然后过筛或研磨。

同样地，使用流化床的造粒方法是一个合适的制备方法。为此目的，例如使用一个或多个喷嘴将溶液喷在流动的混合物上，并如果需要可以在此过程中干燥。

如果需要细小的粒子，可以进行微粉化(例如使用气体撞击、砂磨机或研磨机)。

本发明制备的制剂可以加入其它赋形剂，在食品应用中它们可以是单一的一种食物或其混合物。该制剂可以以粉末的形式干或湿挤出或造粒。

本发明的制剂可以干涂于食物颗粒上。加入粘合剂是有益的。合适的粘合剂是例如植物油、动物油或合成油、脂肪、脂肪酸、脂肪醇、蜡、明胶。

按照本发明制备的制剂也可以混入到润湿的颗粒中。这种颗粒可以包含动物物质(例如润湿的颗粒)。

特别是，按照本发明制备的制剂也可以被封入胶囊，囊壁由硬的或软的明胶构成。如果合适，该胶囊还可以是肠溶衣的。

按照本发明制备的制剂还可以用于制造其它的口服制剂，如：

-口服液，稀释后供口服的浓缩物；

-口服的乳剂和悬浮液；

-糊剂或其中制剂在半固体基质或水包油或油包水型乳剂基质中加工的制备物；

-固体制剂如粉剂、预混物或浓缩物、小丸剂、挤出物、片剂、大丸剂、胶囊剂；

-或所述剂型的组合。

按照本发明制备的制剂可以使用其本身，或使用适于预防或治疗人或动物的疾病，特别是治疗细菌感染的制剂。

它们特别适用于老年病学和小儿科领域或兽医实践中味觉灵敏的动物，例如猫、猪或鱼。

该制剂具有防止病原微生物侵入人体或动物体的活性。

这些微生物包括：

1.螺旋体科(例如密螺旋体属、钩端螺旋体属、疏螺旋体属)

2.spirillaceae

3.细球菌科(例如生物属型为A-F的葡萄球菌、St.hyicus)

4.链球菌科(例如乳房链球菌、马链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、链球菌沉淀反应组为A-N的链球菌)

5.假单胞菌科(例如鼻疽假单胞菌、洋葱假单胞菌、绿脓假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌，布鲁氏杆菌属如流产布鲁氏杆菌、马尔他布鲁氏杆菌、猪布鲁氏杆菌，博代氏杆菌属如支气管败血性博代氏杆菌、摩拉克氏菌属、不动杆菌属)

6.肠杆菌科(例如B-E型沙门氏菌属、志贺氏菌属、大肠杆菌、克雷白氏杆菌属、变形杆菌属、柠檬酸杆菌属、爱德华氏菌属、嗜血杆菌属、普罗威登斯菌属、耶尔森氏菌属)

7.vibronaceae(例如弧菌属如霍乱弧菌)、巴斯德氏菌属如出血败血性巴斯德氏菌、气单胞菌属、放线杆菌属、链杆菌属)

8.拟杆菌类(例如拟杆菌、梭形杆菌属)

9.erysippelathrix，李司忒氏菌属例如单核细胞增多性李司忒氏菌)

10.芽胞杆菌科(例如芽胞杆菌属、A-D型梭状芽胞杆菌、如产气荚膜梭状芽胞杆菌、乳酸杆菌属和厌氧球菌，如消化链球菌属、消化球菌属)

11.coryneform菌(例如化脓棒状杆菌)

12.分支杆菌科(例如牛结核分支杆菌、鸟结核分支杆菌、结核分支杆菌)

13.放线菌科(例如牛放线菌、伊氏放线菌)

14.诺卡氏菌科(例如皮疽诺卡氏菌、星形诺卡氏菌)

15.立克次氏体科(例如柯克斯氏立克次氏体属、立克次氏体)

16.巴尔通氏体科(例如巴尔通氏体属)

17.衣原体科(例如鹦鹉热衣原体)

18.枝原体科(霉状枝原体、无乳枝原体、鸡败血枝原体)

人和动物的病原微生物感染下述单个或多个动物器官系统可以导致疾病的征兆：

肺和气管内腔；消化系统如胃、肠；胸和乳房；生殖系统如子宫；软组织如皮肤、肌肉；指甲、爪、蹄；主动或被动的运动系统如骨、肌肉、腱、关节；泌尿系统如肾、尿道、输尿管；神经系统如耳、眼、鳃。

如上所述，该制剂用于治疗人或动物的细菌性疾病。这些动物包括：

哺乳动物如牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫、骆驼，毛皮动物如貂、灰鼠，动物园动物和实验室动物如小鼠和大鼠；

鸟如鹅、小鸡、火鸡、鸭、鸽，饲养场鸟，实验室鸟如鹦鹉、虎皮鹦鹉；

鱼，尤其是经济有用的鱼，例如鲤鱼、鲑鱼、大麻哈鱼、鲤鱼类淡水鱼、鳗鱼、黄尾鱼、sea bass、鲷科海鱼，此外还有观赏用鱼和池塘养鱼；

爬行动物如鳄鱼、蛇、蛙；

甲壳纲动物例如对虾属；如P.monodon、蟹、龙虾。

动物的细菌性疾病包括猪痢疾，鸟螺旋体病，牛、猪、马、狗钩端螺旋体病；弯曲杆菌引起的牛肠炎；弯曲杆菌引起的绵羊和猪流产；弯曲杆菌感染皮肤引起的鸡肝炎；狗脓皮病、外耳炎；牛、绵羊、山羊乳腺炎；链球菌感染马、猪和其它类型动物引起的链球菌乳腺炎；小牛和其它类型动物的肺炎球菌感染；马鼻疽；结膜炎；肠炎；肺炎；牛、绵羊、猪布鲁氏菌病；猪atropic鼻炎；牛、马、绵羊、鸡和其它类型动物的沙门氏菌病；败血病；猪仔的大肠杆菌感染；子宫炎-乳腺炎-无乳-(MMA)-综合症状；克雷白氏杆菌属感染；假结核病；接触传染的胸膜肺炎；初期巴斯德氏菌病；驹共济失调；牛和宠物的坏死杆菌病；钩端螺旋体病；猪和其它类型动物的丹毒；李司忒氏菌病；炭疽；梭状芽胞杆菌病；破伤风感染；肉毒中毒；化脓棒状杆菌感染；牛、猪、鸟和其它类型动物的肺结核；反刍动物的类结核；诺卡氏放线菌病；Q热；鸟疫-鹦鹉热；脑脊髓炎；牛和其它动物的支原体病；猪的地方性兽病肺炎。

鱼的细菌性疾病包括：

细菌性肾疾病(由沙氏肾杆菌引起)；链球菌病；假单胞菌属感染如荧光假单胞菌、病鳝假单胞菌；爱德华氏菌属感染，例如迟钝爱德华氏菌；气单胞菌属感染，例如杀鲑气单胞菌(疖病)，嗜水气单胞菌；弧菌病，例如鳗弧菌，杀鲑弧菌，副溶血弧菌；bacillusculumnaris；立克次氏体病，例如SRS。

甲壳纲动物的细菌性感染包括：

弧菌病，例如副溶血弧菌，解藻朊酸弧菌；假单胞菌属感染，例如假单胞菌属。

按照本发明的方法提供如下制剂：实施例1

恩氟沙星∶扑酸摩尔比    颗粒a    1∶1    颗粒b    1∶0.9    颗粒c    1∶1    颗粒d    1∶1.5恩氟沙星    10.00    10.00    2.500    2.500葡萄糖酸内酯    6.00    6.00    1.500    --甲磺酸    --    --    --    0.670亚硫酸钠    0.10    0.10    0.025    0.025扑酸    10.82    9.74    2.705    4.057甲基葡糖胺    10.88    --    2.720    4.080精氨酸    --    8.75    --    --MHP-纤维素50    --    --    1.500    1.500Ac-Di-Sol    7.00    7.00    --    --润湿玉米淀粉加到(重量单元g)    100.0    100.0    100.0    100.0

将赋形剂和辅助剂装入混合-造粒机中并混合。然后将恩氟沙星-葡萄糖酸内酯-或甲磺酸盐的水溶液加入到最初装入的混合物中。随后，将扑酸-精氨酸-或甲基葡糖胺盐的水溶液加入到所形成的混合物中。然后将混合物置于合适的装置中干燥(例如流化床干燥器)并过筛(例如振动筛)。

按照实施例1的方法得到的制剂可以使用其本身，也可以在研磨后或进一步加工后得到如下组成的制剂。实施例215mg片

    ％    mg/片恩氟沙星颗粒10％    75.00    150.00玉米淀粉    15.00    30.0微晶纤维素    9.55    19.1硬酯酸镁    0.30    0.6胶体二氧化硅    0.15    0.3    200.0实施例340mg片    ％    mg/片恩氟沙星颗粒10％    80.00    400.00玉米淀粉    10.00    50.00微晶纤维素    9.55    47.75硬酯酸镁    0.30    1.50胶体二氧化硅    0.15    0.75    500.0实施例4恩氟沙星在水中的悬浮液2.5％恩氟沙星颗粒10％25.00g苯甲醇羧甲基纤维素钠1.40g0.50g软化水到100ml实施例5恩氟沙星在油中的悬浮液2.5％恩氟沙星颗粒10％25.00g苯甲醇1.40g中链甘油三酯到100ml实施例6恩氟沙星糊剂2.5％恩氟沙星颗粒10％ 25.00g脂肪醇 5.00g白凡士林 10.00g粘性石腊 60.00g 100.00g实施例7恩氟沙星凝胶2.5％恩氟沙星颗粒10％ 25.00g1，2-丙二醇 10.00g苯甲醇 1.40g羧甲基纤维素钠 2.50g软化水 61.10g 100.00g实施例8含药食品0.05％恩氟沙星颗粒10％ 0.5g食物混合物/小丸 99.5g 100.00g