新2′-卤代亚甲基，2′-亚乙烯基和2′-乙炔基胞苷，尿苷和乌苷衍生物

摘要

本发明涉及可用于治疗肿瘤或病毒病人的某些新2′-卤代亚甲基，2′-亚乙烯基和2′-乙炔基胞苷，尿苷和鸟苷衍生物，及其组合物。

说明书

--no marking-->

本发明涉及新2′-卤代亚甲基，2′-亚乙烯基和2′-乙炔基胞（嘧啶核）苷，尿（嘧啶核）苷和鸟（嘌呤核）苷衍生物，可用作抗病毒和抗肿瘤剂。

本发明提出式Ⅰ新2′-卤代亚甲基衍生物

其中

V为氧，亚甲基或硫，

X₁和X₂独立地代表氢或卤素，

条件是至少X₁和X₂之一为卤素，

B为下式基团

其中Y₁为氮，CH基，CCl基，CBr基或CNH₂基;Y₂和Y₃独立地代表氮或CH基;Y₄为氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基或卤素;Y₅为氨基或C₁-C₄烷氧基;而Z为氢，卤素或NH₂;

或其药用盐。

此外，本发明还提出式（1a）新2′-亚乙烯基衍生物

其中

R为氢或C₁-C₄烷基，

而V和B如上述;

或其药用盐。

而且，本发明还提出式（1b）的新2′-乙炔基衍生物

其中A₁和A₂独立地代表氢或-C≡CR基，

条件是A₁为氢时，A₂为-C≡CR基，而A₁为-C≡CR基时，A₂为氢，而V，R和B如上述;

或其药用盐。

本发明还提出式（6）新2′-芳基磺酰基亚甲基衍生物

其中Ar为C₆-C₁₂芳基，X_HAL为卤素，而V和B如上述。式（6）化合物可用作合成式（1）中X₁或X₂之一为氢的化合物时的中间化学产物。

本发明另一实施方案是提出治疗肿瘤病人或控制病人体内肿瘤生长的方法，其中包括服用有效治疗量式（1），（1a）或（1b）的抗肿瘤化合物。

本发明另一实施方案是提出治疗病毒感染病人或控制病人体内病毒感染的方法，其中包括服用有效治疗量式（1），（1a）或（1b）的抗病毒化合物。

这里所用“卤素”或“卤代”指氟，氯，溴或碘原子，而“氮”指连有两个基团的三价氮原子。“C₁-C₄”烷基指1～4碳饱和直链或支链烃基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等。

所用“C₆-C₁₂芳基”指约6至约12碳芳烃，如苯基，萘基或苯基（C₁-C₄）烷基，其中所说基团必要时可被1，2或3个选自C₁-C₄烷基，卤代C₁-C₄烷基，卤素或C₁-C₄烷氧基的取代基所取代。所用“苯基（C₁-C₄）烷基”指用C₁-C₄烷基取代的苯基，包括苯甲基和苯乙基。所用“卤代C₁-C₄烷基”指1～3个包括氟和氯的卤原子取代的C₁-C₄烷基。所用“C₁-C₄烷氧基”指带氧基的C₁-C₄烷基，包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。

式（1），（1a）和（1b）的2′-卤代亚甲基，2′-亚乙烯基和2′-乙炔基衍生物可用本专业人员已知的常见工艺过程制得。

式（1）中X₁和X₂均为卤素的化合物制法已见于下示流程A，其中除另有说明而外，所有取代基均如上述。此外，所用“φ”指苯基;所用“X_HAL指卤原子;所用“LP＝”指磷内鎓盐残基[例如，二氟亚甲基膦内鎓盐式为（φ）₂P（O）＝C（F）₂，缩写为LP＝C（F）₂]₁。

流程A

步骤a中，酮衍生物（2），如4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-酮-糖基]-2-（1H）-嘧啶酮可在Wittig类反应中与二卤代亚甲基磷内鎓盐反应得相应的2-二卤代亚甲基取代的衍生物（3），如4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-二氟亚甲基-糖基]-2-（1H）-嘧啶酮。

磷内鎓盐可按化学专业已知的方法制得，如已见于J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Strucure”，Mc Graw-Hill Book Com-pany，702-10（1968）。例如，磷内鎓盐可用合适碱处理合适正膦或膦酸酯衍生物而得。可采用大量碱，包括醇盐和有机金属化合物，如烷基锂或锂二烷基酰胺。在制备式Ⅰ中X₁和X₂均为卤素的化合物时，步骤a中即可用二卤代亚甲基磷内鎓盐。

适宜正膦或膦酸酯可将膦或氧膦，如三烷基膦，三芳基膦（包括三苯基膦）和二芳基氧膦（包括二苯基氧膦）加入适宜二或三卤代甲烷衍生物而制成。用碱处理正膦或膦酸酯即可将其转化成相应的磷内鎓盐。这可在适当碱存在下制取正膦或膦酸酯而完成。要求式（1）中X₁和X₂均为卤素的化合物时，可将适当酮（2）与二卤代亚甲基磷内翁盐反应而得，后者是将膦或氧膦与三卤代甲烷于碱存在下反应而成的。

更具体地讲，当要求X₁和X₂均为氟的化合物时，将适当酮（2）与二氟代亚甲基磷内翁盐反应，后者是将膦或氧膦（如二苯基氧膦）与二氟卤代甲烷（如二氟氯甲烷）在碱（如丁基锂）存在下反应而得。

步骤b中，式（3）的四异丙基二硅氧烷保护基用常见方法和本专业熟知的工艺去除即得脱保护基二卤代亚甲基衍生物（4）。可将（3）与氟阴离子或酸反应而有效地脱去四异丙基二硅氧烷保护基，同时又不会使要求产品降解。例如，可用四丁基氟化铵，稀醋酸或稀盐酸。

在采用4-烷氧基取代的嘧啶酮，如4-乙氧基取代的嘧啶酮作为步骤a的初始物料（2）时，就可在步骤b中将嘧啶酮碱中的4-烷氧基转化成4-酮基，从而制成相应的尿苷或胸（腺嘧啶脱氧核）苷（4）或者转化成4-氨基，从而制成相应的胞苷衍生物（4）。这些反应可按化学专业熟知的工艺进行。例如，要求尿苷或胸苷衍生物时，式（4）的4-乙氧基-二卤代亚甲基衍生物再用碱，如氢氧化钠处理而在亲核置换/烯醇化反应中将4-乙氧基转化成4-酮基。在要求胞苷衍生物时，式（4）的4-乙氧基-二卤代亚甲基衍生物再与甲醇氨反应而使NH₂基取代4-乙氧基。

以下实例表明流程A的典型合成方法。应该知道，这些实例仅为示意说明性的，并不限制本发明的保护范围。

实例1

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基胞苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（二氟亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

按如下步骤制取二苯基二氟甲基氧膦：

向二苯基氧膦（25gm，124mmol）在冷却至-50℃的四氢呋喃（THF）（600ml）里的溶液中加入70ml        1.8M正丁基锂的己烷溶液并于-50℃保持20min。缓慢滴加过量的二氟氯甲烷并于-50℃下搅拌3h。混合物达到室温后真空蒸出溶剂。再次将剩余物溶于氯仿/水（1/1，v/v;200ml）中。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。快速硅胶色谱提纯，其中用甲苯/乙酸乙酯（1/1，v/v）洗脱。再用己烷/二氯甲烷重结晶而得提纯二苯基二氟甲基氧膦（熔点93～94℃）。

将二异丙胺（1.7ml，12mmol）的THF（24ml）溶液在氯仿/干冰浴中冷却至-20℃。滴加正丁基锂（8.88ml的1.35mol己烷溶液）并搅拌混合物20min。在丙酮/干冰浴中将混合物冷却到-70℃。滴加入二苯基二氟甲基氧膦（3.02g，12mmol）的THF（12ml）溶液，其加料速度应保证混合物温度不高于-65℃。混合物搅拌30min后滴加入4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-2-酮-β-D-赤-戊呋喃糖基]-2（1H）-嘧啶酮（5.12gm，10mmol）的THF（20ml）溶液。-70℃下将混合物搅拌1h，逐渐将混合物加热到室温后回流1/2h。再将混合物冷却至室温，加乙酸乙酯（500ml）并用饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）洗涤混合物。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，并真空蒸发至干。快速硅胶色谱提纯剩余物，其中用乙酸乙酯/己烷（1/1，v/v）作洗脱液，从而制得题示化合物。

步骤b：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基胞苷

向1.0M四丁基氟化铵的THF（2.2ml，2.2mmol）溶液中添加a）中制得的化合物（546mg，1mmol）并于室温下将混合物搅拌2h。用乙酸中和混合物，向混合物中加快速硅胶并真空蒸发至干。快速硅胶色谱提纯剩余物，其中用氯仿/乙醇（9/1，v/v）洗脱，从而制得4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（二氟亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮。

密封管中将刚制得的这种化合物（909g，3mmol）的甲醇氨（10ml，0℃饱和）溶液100℃加热2天。溶液蒸发至干而得题示化合物。

用类似于实例1的方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-5-甲基胞苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-5-羟甲基胞苷

2′-脱氧-2′-二氯亚甲基胞苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-4′-硫代胞苷

（±）（1β，3α，4β）-1-（4-氨基-2-羟基嘧啶-6-基）-2-二氟亚甲基-3-羟基-4-羟甲基环戊烷。

实施例2

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基尿苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（二氟亚甲基）糖基）-2-（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同实例1中步骤a。

步骤b：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基尿苷

4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（二氟亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮制法同实例1中步骤b。

将这样制得的化合物（608mg，2mmol）的THF（15ml）和1N氢氧化钠（5ml）溶液室温下搅拌23h后于60℃搅拌2h。再用Amber-lite IRC-50（H⁺-式）中和反应液后滤出树脂。蒸发滤液至干而得提示化合物。

用类似于实例2的方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基胸苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-5-羟甲基尿苷

2′-脱氧-2′-二氯亚甲基尿苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-4′-硫代尿苷

（±）-（1β，3α，4β）-1-（2，4-二羟基嘧啶-6-基）-2-二氟亚甲基-3-羟基-4-羟甲基环戊烷。

实例3

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基鸟苷

步骤a：

1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（二氟亚甲基）糖基]鸟嘌呤

题示化合物以同于实例1中步骤a的方法用1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-2-酮-β-D-赤-戊呋喃糖基]鸟嘌呤（5.16g，10mmol）制得。

步骤b：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基鸟苷

题示化合物以同于实例1中步骤b的方法用9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（二氟亚甲基）糖基]鸟嘌呤（0.55g，1mmol）制得。

用类似于实例3的方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′-二氯亚甲基鸟苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-4′-硫代鸟苷

式（1）中X₁和X₂之一为氢的化合物的一般合成法见流程B。

流程B

步骤a中，将酮衍生物（2），如4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-酮-糖基]-2（1H）-嘧啶酮与流程A中作一般说明的磷内鎓盐于Wittig类反应中进行反应。在要求X₁和X₂之一为氢的化合物时，（2）可与芳基磺酰基卤代亚甲基磷内鎓盐反应而得相应的2-芳基磺酰基卤代亚甲基衍生物（5），如2-苯基磺酰基卤代亚甲基衍生物。

适宜的芳基磺酰基卤代亚甲基磷内鎓盐可用化学专业熟知的方法制得。例如，在要求式（1）中X₁和X₂之一为氢的化合物时，可将适宜酮（2）与芳基磺酰基卤代亚甲基磷内鎓盐反应，后者是在碱（如锂二异丙基酰胺）存在下将卤代磷酸酯（二乙基氯磷酸酯）与卤代甲基芳基砜反应而得。

更具体地讲，在要求式（1）中X₁和X₂中之一为氟另一为氢的化合物时，可将合适酮（2）与芳基磺酰基氟代亚甲基磷内鎓盐反应而得，而后者是将卤代酸酯（如二乙基氯磷酸酯）与氟代甲基芳基砜在碱（如锂二异丙基酰胺）存在下反应而得的。

步骤b中，（5）中的四异丙基二硅氧烷保护基如同流程A（步骤b）脱除，从而制成相应的脱保护基2-芳基磺酰基卤代亚甲基取代的衍生物（6）。例如，可用氟化盐，如四丁基氟化铵脱除四异丙基二硅氧烷保护基。

步骤c中，（6）中的芳基磺酰基脱除并用氢原子代替而制成相应的2-卤代亚甲基衍生物（7）。这可用化学专业熟知的方法完成，如将（6）与铝/汞齐或钠/汞齐或三丁基氢化锡/偶氮双异丁基腈（AIBN）在回流苯中反应后经酸性水溶液处理。

2-芳基磺酰基卤代亚甲基取代的衍生物（6）为新化合物，可用作式（1）中X₁或X₂之一为氢的化合物合成时的中间化学产品。式（6）化合物中符号“Ar”指如上述的C₆-C₁₂芳基。式（6）优选化合物中Ar为苯基。

在采用4-烷氧基取代的嘧啶酮，如4-乙氧基取代的嘧啶酮作为步骤a的初始物料（2）时，可在步骤c中将嘧啶酮碱中4-烷氧基转化成4-酮基，从而制得相应的尿苷或胸苷衍生物（7）或可转化成4-氨基，从而制得相应的胞苷衍生物（7）。这些反应可按流程A中所述化学专业熟知的方法完成。

正如本专业人员所熟知，流程B中化合物（7）所代表的2′-卤代亚甲基衍生物以两种几何异构体存在，可称为（Z）和（E）异构体。这些异构体可用本专业所熟知的常规分离技术分离出来。例如，采用Dowex        1-X2（OH式）树脂柱色谱法解析几何异构体。

以下实例表明流程B的典型合成方法。应该知道，这些实例仅为示意说明性的，并不限制本发明的保护范围。

实例4

（Z）和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基胞苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟-2-苯基磺酰基亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

按如下步骤制取二乙基氟代甲基苯基磺酰基膦酸酯：

向氟代甲基苯基砜（500mg，2.87mmol）在冷却至约-60℃的THF（30ml）中制成溶液，冷却在带搅拌棒，氩气入口阀，温度计和橡胶隔膜的100ml三颈无水烧瓶中进行，然后用注射管加入二乙基氯代磷酸酯（500mg，0.42ml，2.87mmol）。之后再用注射器向该混合物中加1.65M锂二异丙基酰胺的环己烷（3.48ml，5.74mmol）溶液并经汽-液色谱证实形成了二乙基氟代甲基苯基磺酰基膦酸酯。

向上述化合物中加入4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-2-酮-β-D-赤-戊呋喃糖基]-2-（1H）-嘧啶酮（732mg，2mmol）的无水THF（约5ml）溶液并在氩气氛中使反应混合物过夜升到室温。将该混合物倒入饱和冰冷却氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取混合物（3次，每次75ml）。将有机相综合起来，用无水硫酸镁干燥，并蒸发至干。用快速硅胶柱色谱法提纯剩余物，其中用乙酸乙酯/己烷（1/1，v/v），从而得到题示化合物。

步骤b：

4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟-2-苯基磺酰基亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

向1.0M四丁基氟化铵的THF（2.2ml，2.2mmol）溶液中加入步骤a中所得的化合物（668mg，1mmol）并于室温下将混合物搅拌2h。用乙酸中和混合物，将快速硅胶加入混合物并真空蒸发至干。用快速硅胶柱提纯剩余物，其中用氯仿/乙醇（20/1，v/v），从而得到题示化合物。

步骤c：

（Z）-和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基胞苷

氮气氛下向步骤b中所得化合物（854mg，2mmol）的10%THF水溶液（100ml）溶液中加铝汞齐（由0.04gm铝在2%HgCl₂水溶液中制得）。搅拌并同时向混合物中通气，同时回流2h。混合物过滤并真空蒸发大部分THF。用乙酸乙酯萃取混合物（3次，每次25ml），有机层综合起来并用无水Na₂SO₄干燥。真空蒸发至干并用快速硅胶提纯，其中用氯仿/乙醇（9/1，v/v）洗脱，从而得到以几何异构体混合物存在的（Z）-和（E）-4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮。

在密封管中将上述化合物（858mg，3mmol）的甲醇氨（10ml，0℃饱和）溶液100℃加热2天。溶液蒸发至干并用Dowex>-式）填充柱和甲醇作洗脱液的色谱法提纯剩余物而分出提示化合物的（Z）和（E）异构体。

用类似于实例4的方法可制得以下化合物：

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-5-甲基胞苷

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-5-羟甲基胞苷

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基胞苷

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-4′-硫代胞苷

（±）-（1β，3α，4β）-1-（4-氨基-2-羟基嘧啶-6-基）-2（E和Z）-氟代亚甲基-3-羟基-4-羟甲基环戊烷

实例5

（Z）和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基尿苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟-2-苯基磺酰基亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同于实例4中步骤a。

步骤b：

4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟-2-苯基磺酰基亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同于实例4中步骤b。

步骤c：

（Z）-和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基尿苷

4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟代亚甲基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮制法同于实例4中步骤c。

室温下将这样制成的化合物（572mg，2mmol）的THF（15ml）和1N氢氧化钠（5ml）溶液搅拌23h并于60℃搅拌2h。用Amberlite IRC-50（H⁺-式）中和反应液并滤出树脂。滤液蒸发至干而得题示化合物。剩余物用Dowex>-式）填充柱并用0.1M碳酸氢铵作洗脱液而分出题示化合物的（Z）和（E）异构体。

用类似于实例5的方法可制成以下化合物：

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-5-羟甲基尿苷

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基胸苷

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氯代亚甲基尿苷

（E）和（Z）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-4′-硫代尿苷。

实例6

（Z）-和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基鸟苷

步骤a：

9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟-2-苯基磺酰基亚甲基）糖基]鸟嘌呤

题示化合物以同于实例4中步骤a的方法用9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃糖基]鸟嘌呤制得。

步骤b：

9-[β-D-赤-戊呋喃-2-（2-氟-2-苯基磺酰基亚甲基）糖基]鸟嘌呤

题示化合物以用于实例4中步骤b的方法用步骤a所得化合物制得。

步骤c：

（Z）-和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基鸟苷

题示化合物以同于实例4中步骤c的方法用步骤b所得化合物制得。

用类似于实例6的方法还可制得以下化合物：

（Z）-和（E）-2′-脱氧-2′-氯代亚甲基鸟苷

（Z）-和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-4′-硫代鸟苷

（±）-（1β，3α，4β）-1-（2-氨基-6-羟基-9H-嘌呤-9-基）-2（E和Z）-氟代亚甲基-3-羟基-4-羟甲基环戊烷

式（1a）化合物一般合成法见于流程C，这一流程特别适用于制取式（1a）中R为氢的化合物。

流程C

步骤a中，酮衍生物（2），如4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-酮-糖基]-2（1H）-嘧啶酮与炔属格利雅试剂，如通式RC≡CMg        Br所示试剂反应而得相应的2-炔基醇（8）。另一方面，醇（8）又可用从活性金属得到的其它有机金属化合物，如通式RC≡CLi所示化合物而制得。

适宜格利雅试剂，或其它有机金属试剂可按化学专业所熟知的方法，如已见于J.March在“Advanced        Organic        Chemistry：Reactions，Mechanisms        and        Structure”，Mc        Graw-Hill        Book        Company，684-88和697-98（1968）中所述方法制得。例如，乙炔或烷基取代的乙炔的格利雅试剂可用甲基镁溴化物在无水条件下处理乙炔或烷基取代的乙炔而得。

当然，本专业人员已知，2-乙炔醇（8）可以非对映异构体之一存在，如其中之一中乙炔基在呋喃糖基环中与3-羟基同一侧，而另一之中乙炔基在呋喃糖基环中与嘌呤或嘧啶基同一侧。在采用4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-酮-糖基]-2-（1H）-嘧啶酮作初始物料（2）时，这些非对映异构体称为4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-核糖-戊呋喃-2（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮和4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖-戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮。

步骤b中，2-乙炔基醇（8）还原成2-亚乙烯基衍生物（9）。这一还原可按化学专业所熟知的方法，如用氢化锂铝和氯化铝处理2-乙炔基醇而完成。

步骤c中，（9）中的四异丙基二硅氧烷保护基按流程A（步骤b）去除，从而制得相应的脱保护基2-亚乙烯基衍生物（1a）。

在采用4-烷氧基取代的嘧啶酮，如4-乙氧基取代的嘧啶酮作为步骤a的初始物料（2）时，嘧啶酮碱中4-烷氧基可转化成4-酮基，从而制得相应的尿苷或胸苷衍生物（1a）或可转化成4-氨基，从而制得相应的胞苷衍生物（1a）。这些反应可化学专业所熟知并按流程A所述的方法进行。

以下实例说明了流程C所述典型合成方法。应该知道，这些实例仅为示意说明性的，并不以任何方式限定本发明的保护范围。

实例7

2′-脱氧-2′-亚乙烯基胞苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]2（1H）-嘧啶酮

0℃下，用乙炔饱和THF（750ml）并滴加入1.95N甲基镁溴化物（51ml，0.1mol），同时仍向溶液中鼓乙炔泡。加甲基镁溴化物之后20min停止乙炔气流并用氩气吹扫20min。向该溶液中加4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-酮-糖基]-2（1H）-嘧啶酮（2.73g，5mmol）的THF（20ml）溶液，使反应混合物热到室温后搅拌16h。加1600ml乙酸乙酯并用饱和NH₄Cl水溶液（200ml）洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机层并真空蒸发至干。剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，其中用乙酸乙酯/己烷（1/1，v/v）作洗脱液，从而制得题示化合物。

步骤b：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二）-β-D-赤-戊呋喃-2-（亚乙烯基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

向氢化锂铝（76mg，2mmol）和氯化铝（132mg，1mmol）在冷却至0℃的无水乙醚（4ml）里的搅拌溶液中滴加入4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2、（1H）-嘧啶酮（531mg，1mmol）的无水乙醚（2ml）溶液。搅拌反应混合物1h后加10%硫酸氢钾（10ml）使反应骤冷下来。用乙酸乙酯洗涤水溶液（3次，每次20ml）。有机层综合起来，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，其中用乙酸乙酯/己烷作洗脱液（1/1，v/v），从而制得题示化合物。

步骤c：

2′-脱氧-2′-亚乙基胞苷

向1.0M四丁基铝氟化物的THF（2.2ml，2.2mmol）溶液中加a）中所得化合物（513mg，1mmol）并于室温下搅拌混合物2h。用乙酸中和混合物，向混合物中加快速硅胶并真空蒸发至干。剩余物用快速硅胶柱色谱提纯，其中用氯仿/乙醇（20/1，v/v），从而制得4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（亚乙烯基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮。

将这样制得的化合物（840mg，3mmol）的甲醇氨（10ml，0℃饱和）溶液在密封管中100℃加热2天。溶液蒸发至干而得题示化合物。

用类似于实例3的方法还可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-5-甲基胞苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-5-羟甲基胞苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-4′-硫代胞苷

（±）-（1β，3α，4β）-1-（4-氨基-2-羟基嘧啶-6-基）-2-亚乙烯基-3-羟基-4-羟甲基环戊烷。

实例8

2′-脱氧-2′-亚乙烯基尿苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β，D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同于实例7中步骤a。

步骤b：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（亚乙烯基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同于实例7中步骤b。

步骤c：

2′-脱氧-2′-亚乙烯基尿苷

4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2-（亚乙烯基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮制法同于实例7中步骤c。

室温下将这样制得的化合物（560mg，2mmol）的THF（15ml）和1N氢氧化钠（5ml）溶液搅拌23h后于60℃搅拌2h。用Amber-lite IRC-50（H⁺-式）中和反应液后滤出树脂。滤液蒸发至干而得题示化合物。

用类似于实例8的方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-5-羟甲基尿苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基胸苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-4′-硫代尿苷

实例9

2′-脱氧-2′-亚乙烯基鸟苷

步骤a：

9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]鸟嘌呤

题示化合物用同于实例7中步骤a的方法用9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-2-酮-β-D-赤-戊呋喃糖基]鸟嘌呤（2.58g，5mmol）制得。

步骤b：

9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-（亚乙烯基）糖基]鸟嘌呤

题示化合物以同于实例7中步骤b的方法用步骤a所得化合物制得。

步骤c：

2′-脱氧-2′-亚乙烯基鸟苷

题示化合物以同于实例7中步骤c的方法用步骤b所得化合物制得。

用类似于实例9的方法还可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-4′-硫代鸟苷

式（1b）化合物的一般合成方法见流程D。

流程D

步骤a中，酮衍生物（2），如4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-赤-戊呋喃-2-酮-糖基]-2（1H）-嘧啶酮可按流程C所述（步骤a）反应而得相应的2-乙炔基醇（8）。如流程C所述，2-乙炔基醇（8）可以两种非对映异构体存在，例如4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-核糖-戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮和4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-阿糖-戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮。

步骤b中，2-乙炔基醇（8）还原并去除四异丙基二硅氧烷保护基而得2-乙炔基衍生物（11）。该还原可按化学专业所熟知的方法用还原剂，如三乙基硅烷在酸，如三氟乙酸存在下处理2-乙炔基醇（8）而进行。

在采用4-烷氧基取代的嘧啶酮，如4-乙氧基取代的嘧啶酮作为步骤a的初始物料（2）时，嘧啶酮碱中4-烷氧基可转化成4-酮基，从而制成相应的尿苷或胸苷衍生物（11）或可转化成4-氨基，从而制得相应的胞苷衍生物（11）。这些反应可按化学专业已知并如流程A所述方法完成。

而且，应该知道，2′-乙炔基衍生物（11）可作为两种非对映异构体之一存在，即其中之一中乙炔基在同于呋喃糖基环中3-羟基一侧，而另一之中乙炔基在同于呋喃糖基环中嘌呤或嘧啶基一侧。例如，要求胞苷衍生物时，这些几何异构体可分别称为2′-脱氧-2′（R）-乙炔基胞苷（或4-酮-1-[β-D-赤-戊呋喃-2（R）-（乙炔）糖基]-2（1H）-嘧啶酮）和2′-脱氧-2′（S）-乙炔基胞苷（或4-酮-1-[β-D-赤-戊呋喃-2（S）-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮。

正如本专业人员所熟知，2′-乙炔基衍生物（11）的（R）和（S）非对映异构体可用常规分离方法分出。例如，非对映异构体可用柱色谱法按常规方法和工艺解析。

以下实例说明了流程D所示典型合成方法。应该知道，这些实施例为示意说明性的并不以任何方式限制本发明的保护范围。

实例10

2′-脱氧-2′（R或S）乙炔基胞苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同于实例7中步骤a。

步骤b：

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基胞苷

将4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮（490mg，0.94mmol）于氮气氛下溶于二氯甲烷（3ml）中并在冰浴中（0℃）冷却该溶液。加三氟乙酸（0.54ml，7.08mmol）后用三乙基硅烷（0.27ml，1.71mmol）并于室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯（1ml）稀释后用冰冷却1N氢氧化钠溶液洗涤（2次，每次5ml）。用无水硫酸镁干燥有机层并蒸发至干而得4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2（R和S）-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

将这样制得的化合物（885mg，3mmol）的甲醇氨（10ml，0℃下饱和）在密封管中100℃加热2天。溶液蒸发至干并用Dowex>-式）填充色谱柱分出（R）-和（S）-异构体即得题示化合物。

用类似于实例10所述方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′（R或S）-乙炔基-5-甲基胞苷

2′-脱氧-2′（R或S）-乙炔基-5-羟甲基胞苷

2′-脱氧-2′（R或S）-乙炔基-4′-硫代胞苷

（±）-（1β，3α，4β）-1-（4-氨基-2-羟基嘧啶-6-基）-2-（α和β）-乙炔基-3-羟基-4-羟甲基环戊烷

实例11

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基尿苷

步骤a：

4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮

题示化合物制法同于实例7中步骤a

步骤b：

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基尿苷

4-乙氧基-1-[β-D-赤-戊呋喃-2（R和S）-（乙炔基）糖基]-2（1H）-嘧啶酮制法同于实例10中步骤b。

室温下搅拌这样制得的化合物（590mg，2mmol）的THF（15ml）和1N氢氧化钠（5ml）溶液23h后于60℃下搅拌2h。用Amberlite IRC-50（H⁺-式）中和反应液后滤出树脂。滤液蒸发至干并用Dowex>-式）填充的色谱柱分出（R）-和（S）-异构体而得题示化合物。

用类似于实例11的方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基-5-羟甲基尿苷

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基胸苷

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基-4′-硫代尿苷。

实例12

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基鸟苷

步骤a：

9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]鸟嘌呤

题示化合物以同于实例7中步骤a的方法用9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]鸟嘌呤（2.58g，5mmol）制得。

步骤b：

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基鸟苷

题示化合物以同于实例10中步骤b的方法用a）中所得化合物制得。

用类似于实例9的方法可制得以下化合物：

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基-4′-硫代鸟苷

2′-脱氧-2′（R和S）-8-氮鸟苷

2′-脱氧-2′（R和S）-N-甲基鸟苷

2′-脱氧-2′（R和S）-8-氯鸟苷

在上述许多实例中，采用4-乙氧基-嘧啶酮衍生物作为初始材料（2）。正如本专业人员所知，4-乙氧基必要时可转化成酮基（以形成尿苷/胸苷衍生物）或氨基（以形成胞苷）。另一方面，要求尿苷，胸苷或胞苷衍生物时，所用2-酮初始物料（2）中碱基为胞嘧啶，尿嘧啶或胸腺嘧啶。

用于流程A-D所述一般合成方法的初始物料易于采用本专业人所熟知的合成方法制得。例如，4-乙氧基-1-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-2-酮-β-D-赤-戊呋喃基]-2（1H）-嘧啶酮可用作为式（1），（1a）和（1b）中许多化合物的初始材料，并可用尿苷按Matsuda        et        al.[Chem.Pharm.Bull.1988，36，945]所述方法制得。可按类似于Hansske        et        al.[Tetrahedron1984，40，125]所述的方法制得9-[（3，5-O-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基）-β-D-（核糖-或阿糖-）戊呋喃-2-（乙炔基）糖基]鸟嘌呤。其它2-酮初始物料可用类似于上述的方法以及已见于Hansske和Robins[Tetrahedron        Lett.1983，24，1589]所述类似方法制得。

在另一实施方案中，本发明提出肿瘤病人治疗方法，其中服用有效治疗量的式（1），（1a）或（1b）的抗肿瘤化合物。所用“肿瘤病人”是指细胞快速增长或肿瘤的病态。特别可用式（1），（1a）或（1b）化合物治疗的肿瘤病态包括：白血病，如，但不仅限于，急性成淋巴细胞，慢性lymphocytic，急性myloblastic和慢性mylocy-tic;腺泡癌，如，但不仅限于，颈，食管，胃，肠和肺的腺泡癌;肉瘤，如，但不仅限于，oesteroma，骨肉瘤，lepoma，脂肉瘤，血管瘤和肉管肉瘤;黑瘤，包括非黑变病的和黑变病的;以及混合型肿瘤，如，但并不仅限于癌肉瘤，lymphoid组织型，folicullar        reticulum，细胞肉瘤以及何杰金氏病。肿瘤病治疗用特别优选式（1），（1a）或（1b）化合物包括：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基胞苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基尿苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基鸟苷

（Z）和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基胞苷

（Z）和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基尿苷

（Z）和（E）-2′-脱氧-2′-氟代亚甲基鸟苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基胞苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基尿苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基鸟苷

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基胞苷

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基尿苷

2′-脱氧-2′（R和S）-乙炔基鸟苷

所用“病人”指患有特定肿瘤或病毒疾病的热血动物，如人类。

所用“有效治疗量”式（1），（1a）和（1b）抗肿瘤化合物指病人单一或多剂量服用后可有效地控制肿瘤的生长或延长病人的寿命超过不进行这种治疗时的有效量。所用“控制肿瘤生长”指减慢，中断，制止或停止其生长和转移，当然不必指完全根除肿瘤。

此外，本发明提出治疗病毒感染病人的方法，其中包括有效治疗量式（1），（1a）和（1b）的抗病毒化合物。所用“病毒感染”指不正常状态或情形，特点是细胞病变，病毒复制和增生。式（1），（1a）或（1b）化合物可特别有效治疗的病毒感染包括：Retro病毒，如，但并仅限于，HTLV-Ⅰ，HTLV-Ⅱ;人类免疫缺陷病毒，HTLV-Ⅲ（AIDS病毒）等;RNA病毒，如，但并不仅限于，流感型A，B和C，流行性腮腺炎，measles，鼻病毒，登革病毒，风疹病毒，狂犬病毒，肝炎病毒A，脑炎病毒等;DNA病毒，如，但并不限于，疱疹病毒，牛痘疱病毒，pappiloma病毒（wart），肝炎病毒B等。

所用“有效治疗量”式（1），（1a）或（1b）的抗病毒化合物指病人单一或多剂量服用后可有效地控制病毒的生长或延长病人的寿命超过不进行这种治疗时的有效量。所用“控制病毒生长”指减慢，中断，制止或停止其生长和转移，当然不必指完全根除病毒。

所用“有效治疗量”指式（1），（1a）或（1b）化合物的有效治疗抗肿瘤或抗病毒的量。正如本技术领域所熟知，临床诊断医师可采用常见技术并观察类似情况下获得的结果就可容易地测出有效治疗量。在测定有效治疗量或剂量时，临床诊断医师要考虑大量参数，其中包括，但并不仅限于：哺乳动物种类，其大小，年纪，和总的健康状况;具体病情;患病程度或严重程度;各个病人的反应;服用的具体化合物;服药方式;所服制剂的生物可吸收性;所选剂型;伴用疗法;以及其它有关环境。

有效治疗量式（1），（1a）或（1b）化合物可为约0.1mg/kg体重/天（mg/kg/day）至约100mh/kg/day。优选量为约0.5至约10mg/kg/day。

在对上述病人进行治疗时，式（1），（1a）或（1b）化合物可以任何剂型服用，这可使该混合物得以按有效量进行生物吸收，包括口服和肠胃外用药。例如，式（1），（1a）或（1b）化合物可口服，皮下给药，肌肉给药，静脉给药，皮肤给药，鼻内给药和直肠给药等。最优选为口服。本专业人员在进行配方时易于选取合适的剂型和服用方式，这取决于所选化合物的特性，治疗病例，病情和其它有关情况。

该化合物可单独或与药用载体或赋形剂成药物组合物服用，载体或赋形剂的比例和性质可根据所选化合物溶解性和化学特性，服用方法，以及标准药物实践而决定。本发明化合物，尽管本身有效，但也可以其药用酸加成盐配制和服用，以达到稳定性，结晶方便和提高溶解度等目的。

另一实施方案中，本发明提出组合物，其中包括式（1），（1a）或（1b）化合物的呈混合态或与一种或多种惰性载体联用。这些组合物例如可用作鉴定标准，方便大批船运或作为药物组合物。式（1），（1a）或（1b）化合物的可鉴定量为易于用本专业所熟知的标准试验方法可测的量。式（1），（1a）或（1b）化合物的可鉴定量一般为组合物的约0.001%w至约75%w。载体可为不会降解或与式（1），（1a）或（1b）进行共价反应的任何物质。适宜惰性载体为水;缓冲水溶液，如一般用于高效液相色谱（HPLC）分析的缓冲水溶液;有机溶剂，如乙腈，乙酸乙酯和己烷等;以及药用载体或赋形剂。

更具体地讲，本发明提出药物组合物，其中包括有效治疗量式（1），（1a）或（1b）化合物，呈混合态或与一种或多种药用载体或赋形剂联用。

药物组合物以制药行业熟知的方法制得。载体或赋形剂可为固体，半固态或液态物质，可作为活性成分的载体或媒介。合适的载体和赋形剂在本专业是已知的。该药物组合物适于口服或肠胃外服用，例如可呈片状，胶囊，栓剂，溶液和悬浮液等。

本发明化合物可例如与惰性稀释剂或与可食用载体一起口服。可将其封于明胶胶囊中或压成片。为了制成口服药剂，该化合物可与赋形剂并用并制成片状，锭剂，胶囊，酏剂，悬浮液，糖浆，糯米纸囊剂和口香糖等。这些制剂应含至少4%本发明化合物活性成分，但这取决于具体剂型，可方便地达到单位重量的4%至约70%。组合物中本发明化合物量应保证达到合适的剂量。本发明优选组合物和制剂中口服剂量单位剂型含5.0～300mg本发明化合物。

片剂，丸剂，胶囊和锭剂中也可含一种或多种佐药：粘合剂，如微晶纤维素，西黄蓍胶或明胶;赋形剂，如淀粉或乳糖;分解剂，如藻酸，Primogel和玉米淀粉等;润滑剂，如硬脂酸镁或Sterotex;glidant，如胶态二氧化硅;并可加入增甜剂，如蔗糖或糖精或香料，如薄菏，水杨酸甲酯或桔香精。当剂量单位剂型为胶囊时，其中可含除上述物质以外的液态载体，如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位剂型可含可改善剂量单位外形，如进行包衣的其它各种物质。因此，片剂或丸剂可用糖，虫胶或其它肠溶衣包衣剂进行包覆。糖浆中除本发明化合物而外，还可含蔗糖作为增甜剂和某些防腐剂，染剂以及色素和香料。用于制取这类组合物的物质在用量范围内应达到药用纯度并且无毒。

为达到肠胃外用药目的，本发明化合物可制成溶液悬浮液。这些制剂应含至少0.1%的本发明，但可为其重量的0.1～约50%。这些组合物中本发明化合物用量应保证可达到合适的剂量。本发明优选组合物和制剂中肠胃外剂量单位含5.0～100mg本发明化合物。

溶液或悬浮液还可含一种或多种以下佐药：无菌稀释剂，如注射水，盐溶液，固性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂，如抗坏血酸或硫酸氢钠;螯合剂，如亚乙基二胺四乙酸;缓放剂，如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐以及紧张调节剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可封在安瓿，处理注射器或玻璃或塑料小瓶中。

至于具有特殊用途的结构相关化合物，对式（1），（1a）或（1b）化合物而言，某些基团和构型在其最终用途中特殊优选。

谈到取代基X₁和X₂，式（1）中X₁为氟，而X₂为氢，以及X₁为氢，而X₂为氟的化合物一般来说就特别优选。

还有取代基R，式（1a）和（1b）中R为氢的化合物一般来说特别优选。

以下为式（1），（1a）或（1b）化合物的其它优选实施方案：V为氧代的化合物，Y₁为CH基的化合物，Y₂为氮的化合物，Y₃为氮的化合物以及Z为氢的化合物一般来说特殊优选。

下表列出于本发明特别优选实施方案的式（1），（1a）或（1b）化合物：

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-胞苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-尿苷

2′-脱氧-2′-二氟亚甲基-鸟苷

（Z）和（E）2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-胞苷

（Z）和（E）2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-尿苷

（Z）和（E）2′-脱氧-2′-氟代亚甲基-鸟苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-胞苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-尿苷

2′-脱氧-2′-亚乙烯基-鸟苷

2′-脱氧-2′（R）和（S）-乙炔基-胞苷

2′-脱氧-2′（R）和（S）-乙炔基-尿苷

2′-脱氧-2′（R）和（S）-乙炔基-鸟苷

上述仅示意性列出了本发明特别优选实施方案，应该知道，这并能以任何方式限制本发明的保护范围。