一种改善左卡尼汀片强吸湿性和溶出行为的处方和工艺

摘要

一种改善左卡尼汀片强吸湿性和溶出行为的处方和工艺，强吸湿性API左卡尼汀和抗吸湿性辅料甘露醇以0.9∶1～3.4∶1比例均匀混合，添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀，粉末直接压片，有效地解决了压片过程中左卡尼汀易吸湿、物料粘冲、片剂开裂等生产难题，且仿制左卡尼汀片与参比制剂CARNITINE片四条溶出曲线相似，质量一致。

说明书

技术背景

该发明涉及医药卫生行业中一种改善左卡尼汀片的强吸湿性和溶出行为的方法。 

背景技术 

人体左卡尼汀缺乏，临床表现如心肌病、骨骼肌病、心律失常、高脂血症，以及低血压和透析中肌痉挛等。左卡尼汀片为治疗该疾病谱的安全、有效的首选药物。左卡尼汀片CARNITINE^@由Sigma-tau研发1981年上市销售，处方为左卡尼汀、微晶纤维素、聚维酮和硬脂酸镁。 

因为左卡尼汀具有强吸湿性，按原研CARNITINE^@处方，在GMP车间湿度环境条件(40％--60％RH)下存在压片过程中左卡尼汀易吸湿、物料粘冲、片剂开裂等生产难题。 

该发明为解决该生产难题的一种有效方法。 

发明内容

该发明的目的为改善左卡尼汀片的强吸湿性和溶出行为。 

该发明的解决方法为左卡尼汀和甘露醇以0.9∶1～3.4∶1比例均匀混合，优选左卡尼汀和甘露醇以1.72∶1比例均匀混合，添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀，粉末直接压片。 

该发明的结果为有效地解决了压片过程中左卡尼汀易吸湿、物料粘冲、片剂开裂等生产难题，且仿制左卡尼汀片与参比制剂CARNITINE^@片四条溶出曲线相似，质量一致。 

附图说明

图1.左卡尼汀的平衡吸湿曲线 

图2.甘露醇的平衡吸湿曲线 

图3.微晶纤维素的平衡吸湿曲线 

图4.羧甲淀粉钠的平衡吸湿曲线 

图5.聚维酮K90的平衡吸湿曲线 

图6.气相二氧化硅的平衡吸湿曲线 

图7.硬脂酸镁的平衡吸湿曲线 

图8.四条溶出曲线-CARNITOR和仿制左卡尼汀片 

具体实施方式：

示例1 

根据表1的处方，左卡尼汀6.6kg和甘露醇3.84kg在高效湿法混合制粒机(HLSG20B型，中行工业北京航空制造工程研究所)中混合均匀，再按次序添加羧甲淀粉钠0.6kg、聚维酮K900.72kg、气相二氧化硅0.18kg、硬脂酸镁0.06kg均匀混合，混合物在高速旋转压片机(ZP35D型，聊城万合工业制造有限公司)中粉末直接压片(GMP车间RH％控制为40％～60％)，片径13mm，浅凹，厚度5.30～5.60mm，素片重量600mg。 

表1.仿制左卡尼汀片-330mg的组成 

对照示例2 

根据表2的处方，左卡尼汀6.6kg和甘露醇5.16kg在高效湿法混合制粒机(HLSG20B型，中行工业北京航空制造工程研究所)中混合均匀，再按次序添加气相二氧化硅0.18kg、硬脂酸镁0.06kg均匀混合，混合物在高速旋转压片机(ZP35D型，聊城万合工业制造有限公司)中粉末直接压片(GMP车间RH％控制为40％～60％)，片径13mm，浅凹，厚度5.30～5.60mm，素片重量600mg。 

表2.仿制左卡尼汀片-330mg的组成 

示例3 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQU ALB，Decagon Devices，Inc.)测量左卡尼汀(药用级，东北制药集团有限公司)的平衡吸湿曲线，结果见图1.。 

示例4 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQUA LAB，Decagon Devices，Inc.)测量甘露醇(药用级，河北华旭制药有限公司)的平衡吸湿曲线，结果见图2.。 

示例5 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQUA LAB，Decagon Devices，Inc.)测量微晶纤维素(Type102，JRS德国)的平衡吸湿曲线，结果见图3.。 

示例6 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQUA LAB，Decagon Devices，Inc.)测量羧甲淀粉钠(药用级，辽宁奥达制药有限公司)的平衡吸湿曲线，结果见图4.。 

示例7 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQUA LAB，Decagon Devices，Inc.)测量聚维酮(K90，BASF美国)的平衡吸湿曲线，结果见图5.。 

示例8 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQUA LAB，Decagon Devices，Inc.)测量二氧化硅(气相，安徽山河药用辅料股份有限公司)的平衡吸湿曲线，结果见图6.。 

示例9 

在25℃不同的相对湿度条件下，用吸湿分析仪(AQUA LAB，Decagon Devices，Inc.)测量硬脂酸镁(药用级，辽宁奥达制药有限公司)的平衡吸湿曲线，结果见图7.。 

示例10 

示例1和对照示例2的左卡尼汀片分别在25℃相对湿度为93％的条件下保存10天，取样分别在105℃条件下干燥3小时，测量左卡尼汀片的干燥失重，结果建表3.。 

表3. 

  示例1 对照示例2 干燥失重 15.18％ 14.21％

示例11 

例1和对照示例2的左卡尼汀片分别在自然条件25℃ 60％RH和高湿25℃ 93％RH的条件下保存5天，取样分别按中国药典2010版二部附录XC第二法/桨法测定溶出度(转速75rpm，37℃，0.1M盐酸溶液900ml，n＝3)。结果见表4。 

表4 

如表4所示，对照示例2的左卡尼汀片在25℃93％RH条件下相对于在25℃60％RH条件下累积溶出度增加，溶出加快；对照示例2的左卡尼汀片15min的累积溶出度＜85％。 

相反地，示例1的左卡尼汀片在25℃ 93％RH条件下相对于在25℃ 60％RH条件下累积溶出度减小，溶出延迟；同样，参比制剂CARNITINE^@片在25℃ 93％RH条件下相对于在25℃ 60％RH条件下累积溶出度减小，溶出延迟；示例1的左卡尼汀片和参比制剂CARNITINE^@片15min的累积溶出度＞85％。 

示例10和示例11结果显示：左卡尼汀和甘露醇以1.72∶1比例均匀混合，添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀，粉末直接压片，片剂吸湿增重小于16％，15min的累积溶出度＞85％。 

表5.参比制剂CARNITINE^@片和仿制左卡尼汀片溶出度数据对比 

表5.和图8.四条溶出曲线-CARNITOR和仿制左卡尼汀片的数据结果显示：按该发明处方和工艺仿制的左卡尼汀片与参比制剂CARNITINE@片四条溶出曲线相似，质量一致。 

该发明有效地解决了压片过程中左卡尼汀易吸湿、物料粘冲、片剂开裂等生产难题，且仿制左卡尼汀片与参比制剂CARNITINE^@片四条溶出曲线相似，质量一致。