一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物

摘要

本发明公开了一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，属于药物技术领域，包括楷木提取物与姜辣素组分，所述楷木提取物与姜辣素组分的重量比为10-25：1-3，还可以加入中药组分茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干。该组合物以楷木提取物与姜辣素组分为核心原料，配以其他辅助成分制备成天然药物组合物，姜辣素提取过程中的残渣留存替代部分辅助成分，既可以作为辅助成分，还可以作为有效成分，能够有效抑制癌症化疗所致呕吐并对癌症的治疗起增效减毒作用。添加中药组分后，对楷木提取物、姜辣素有协同作用，对癌症化疗后的呕吐具有防治作用，也对癌症具有一定程度的治疗作用，可以抑制肿瘤。

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然药物组合物，具体涉及一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，该天然药物组合物的制备及用于制备减少癌症化疗引起的呕吐副作用并对治疗癌症起增效作用。

背景技术

癌症已成为人类的重大疾病，化疗虽有一定疗效，但化疗后大部分患者会出现严重恶心、呕吐等反应，可引起脱水、电解质紊乱、营养不良以及代谢性酸中毒等，容易导致患者出现身体的营养失衡和出现患者身体的虚脱，严重影响病人生存质量，甚至有时不得不中断治疗。组胺、乙酰胆碱、多巴胺受体拮抗药、激素和大麻类等常用止吐药，对化疗后呕吐疗效差，毒副作用强，应用上受到很大限制。NK1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗类等新型止吐药，止吐效果好，但价格昂贵，使用范围窄，因此亟待天然低毒抗癌增效药物的研制。

楷木(Pistacia chinensis Bunge)又称中国黄连木，具有清热生津、抗炎等功能，可用于治疗胃肠疾病。生姜以其特有的“姜辣素”被誉为“呕吐圣药”，能够对抗硫酸铜及顺铂导致的呕吐，并能抑制肠道嗜铬细胞释放致吐因子5-HT3和P物质，达到治疗腹胀、腹泻和呕吐的作用。本发明人经过大量的配方比例实验及网络药理学研究，获得了楷木和姜辣素组分的最佳药物比例组合物，证明其对癌症化疗引起的呕吐等副作用有很好的疗效，并能起到辅助抑制肿瘤的作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺点，公开了含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，该组合物以楷木提取物与姜辣素组分为核心原料，配以其他辅助成分制备成天然药物组合物，姜辣素提取过程中的残渣留存替代部分辅助成分，既可以作为辅助成分，还可以作为有效成分，并且还可以加入中药组分，能够有效抑制癌症化疗所致呕吐并对癌症的治疗起增效减毒作用。

本发明的技术方案是：

一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物，其特征是，包括楷木提取物与姜辣素组分，

所述楷木提取物与姜辣素组分的重量比为10-25：1-3。

优选的，还包括中药组分，

所述中药组分为茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干。

优选的，所述茯苓、砂仁、吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干的重量比为1:1:1:1:1:1:1:1:1:1。

本发明还提供了一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

(1)楷木提取物制备方法是：

取楷木新鲜枝及叶，干燥，粉碎，过筛，用3-10倍乙醇浸泡12h，过滤取澄清液，离心15-40分钟，分离上清液，蒸馏去除乙醇，再减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛。提取后药渣再加6倍蒸馏水，浸泡、煎煮、过滤，离心15-35分钟，分离上清液，减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛，将两次粉末合并即得到楷木提取物；

姜辣素的制备方法是：

将生姜切成薄片，干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡65-80h；在40℃,40KHz的超声波频率下超声提取15-25min，离心得到上清液后，将残渣干燥制成姜粉备用；再将上清液减压抽滤，滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进行多次浓缩干燥得到姜辣素组分备用；

(3)若是该减毒增效组合物仅包含楷木提取物与姜辣素组分，则此步骤为：

称取重量比为10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素组分，再配以重量百分比为20-27％的姜粉、55-65％的淀粉和1-3％的硬脂酸镁，混合均匀后填充于空心胶囊中，制成每个纯重200mg或500mg的胶囊剂；或按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物的200mg或500mg的片剂；所述姜粉为步骤(2)中所得的姜粉；

若是该减毒增效组合物还包括权利要求2所述的中药组分，则此步骤为：

按权利要求2或3所述的重量份称取原料，先将称取的原料用水浸泡2小时，水煮30分钟，倒出药液；再加水煮30分钟，倒出药液；两遍药液混一起，减压蒸馏，并干燥成粉末，为中药粉末；然后称取重量比为10-25:1-3的楷木提取物和姜辣素组分，与上述中药粉末混合均匀，再配以重量百分比为20-27％的姜粉、55-65％的淀粉和1-3％的硬脂酸镁，混合均匀后填充于空心胶囊中，制成每个纯重200mg或500mg的胶囊剂；或按湿法制粒工艺制成含天然药物组合物的200mg或500mg的片剂；所述姜粉为步骤(2)中所得的姜粉。

进一步的，所述步骤(1)中楷木新鲜枝与叶的重量比为1:1。

进一步的，步骤(1)中离心转速均为3000rpm。

本发明还提供了一种含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物在对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。

本发明天然药物组合物在抗呕吐及抑制肿瘤方面的有益效果如下：

①本发明含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物有良好抗呕吐作用，现已完成临床前在水貂呕吐模型的药理学研究。观察该天然药物组合物对顺铂导致水貂呕吐模型在一定时期内的对抗作用。研究表明：该天然药物组合物对于顺铂所致水貂的呕吐反应有明显的对抗作用，其作用优于单独姜辣素或楷木提取物的作用。

②本发明含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物具有抑制肿瘤的作用，现已完成临床前在小鼠肿瘤模型上的药理学研究。采用了小鼠肿瘤模型，观察天然药物组合物对小鼠体内肿瘤的抑制作用。研究表明：该天然药物组合物对于小鼠体内肿瘤有明显的抑制作用。

③本发明进行了小鼠的急性毒理研究，研究表明：该天然药物组合物对进食及行为活动等无影响，脏器及病理学观察也未见异常。说明该天然药物组合物毒性很小。

④本发明人独创地将楷木提取物、姜辣素进行组合，并通过大量实验确定这些组分之间的用量配比，使该组合物发挥了很好的协同作用。经过反复实验研究发现本发明的天然药物组合物各组分之间的比例在10-25:1-3时作用明显。

⑤该天然药物组合物楷木提取物、姜辣素组分均可通过常规手段获得，这样的组合物本身获得方便、成本较低。

⑥本发明的含楷木与姜辣素的对癌化疗的减毒增效组合物还可以添加中药组分，添加的中药组分也为天然药物，并且也对楷木提取物、姜辣素有协同作用，添加的中药组分对癌症化疗后的呕吐具有防治作用，癌症具有一定程度的治疗作用，可以抑制肿瘤，从而增强组合物的效果。

具体实施方式

下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备，以及其在抗呕吐和抗肿瘤中应用的有益效果。

实施方案

第一步：各种提取物的制备

(1)楷木提取物制备

取楷木新鲜枝及叶(1:1)，干燥，粉碎，过筛，用3倍乙醇浸泡12h，过滤取澄清液，离心(3000rpm)15分钟，分离上清液，蒸馏去除乙醇，再减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛。提取后药渣再加6倍蒸馏水，浸泡、煎煮、过滤，3000rpm离心15min，分离上清液，减压干燥成干浸膏，粉碎，过筛，将两次粉末合并即得到楷木提取物。

姜辣素的制备：

将生姜切成薄片，干燥，用高速万能粉碎机打成粉末，过30目筛，再将过筛细粉放入5000mL大磨口瓶中，以6倍量丙酮常温下浸泡65h；在40℃,40KHz的超声波频率下超声提取15min，离心得到上清液后，将残渣干燥制成姜粉备用；再将上清液减压抽滤，滤液置于旋转蒸发仪中真空浓缩得姜提取混合物，再将该混合物进行多次浓缩干燥得到姜辣素组分备用。

中药粉末的制备：

称取中药原料(茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干，配比为等份)，先将称取的原料用水浸泡2小时，水煮30分钟，倒出药液；再加水煮30分钟，倒出药液；两遍药液混一起，减压蒸馏，并干燥成粉末，为中药粉末。

第二步：制剂的制备

配方1：

楷木提取物100mg和姜辣素20mg；

上述配方胶囊制剂的制备

分别称取上述步骤制备的楷木提取物100mg和姜辣素20mg，同时称取100mg姜粉、淀粉275mg、硬脂酸镁5mg，均匀混合，填充胶囊，制成每个纯重500mg的胶囊剂。

上述配方片剂的制备

分别称取上述步骤制备的楷木提取物100mg和姜辣素20mg，配以75mg姜粉、200mg的淀粉和100mg的乳糖，混合均匀后用湿法制粒、干燥，整粒后与5mg硬脂酸镁混合压片，制成每片纯重500mg的片剂。

配方2：

楷木提取物75mg、姜辣素10mg、中药粉末35mg；

中药粉末为茯苓，砂仁，吴茱萸、菟丝子、肉苁蓉、半夏、紫苏、陈皮、五灵脂、射干按照上述步骤制备的粉末。

上述配方胶囊制剂的制备

分别称取上述步骤制备的楷木提取物75mg和姜辣素10mg，中药粉末35mg；同时称取75mg姜粉、淀粉300mg、硬脂酸镁5mg，均匀混合，填充胶囊，制成每个纯重500mg的胶囊剂。

上述配方片剂的制备

分别称取上述步骤制备的楷木提取物75mg和姜辣素10mg，中药粉末35mg；配以75mg姜粉、200mg的淀粉和100mg的乳糖，混合均匀后用湿法制粒、干燥，整粒后与5mg硬脂酸镁混合压片，制成每片纯重500mg的片剂。

药效及药理学资料：

在下述试验例子中组合物为：楷木提取物、姜辣素的用量比例为10-25:1-3。发明人对上述各成分用量比例在10-25:1-3间时的多种配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验，均发现在这种用量范围内的天然药物组合物能获得很好的协同作用，对癌症化疗副作用能起到很好的效果并对癌症的治疗有增效作用。

另外，若添加中药组分，添加的中药组分也为天然药物，并且也对楷木提取物、姜辣素有协同作用，并且对对癌症化疗后的呕吐具有防治作用，也对癌症具有一定程度的治疗作用，可以抑制肿瘤。

试验例1：天然药物组合物治疗呕吐的药效学研究

(1)实验材料：顺铂(20mg/支)，盐酸昂丹司琼注射液(2ml：4mg)，健康成年水貂(雄性、体重1.3-1.8kg)，每只水貂单独置于75cm×50cm×50cm的铁笼中，24小时自然光照射，实验前自由进食饮水；

(2)实验方法：将水貂随机分为5组，每组6只，A组为顺铂模型对照组，B组为昂丹司琼阳性药物组，C组为为姜辣素组，D组为楷木提取物，E组为本发明的天然药物组合物。A组给予生理盐水预处理；B组给予昂丹司琼7.5mg·kg-1预处理；C组给予姜辣素10g·kg-1(相当于含生药量)ig预处理；D组给予楷木提取物10g·kg-1(相当于含生药量)ig预处理；E组给予本发明的天然药物组合物10g·kg-1(相当于含生药量)ig预处理；各组均在给药30min后给予顺铂7.5mg·kg-1ip。为观察水貂在给药后6h内的呕吐反应，记录其呕吐潜伏期，干呕及呕吐次数。

(3)实验结果：与对照组比较，各治疗组均能明显减轻干呕及呕吐次数并延长呕吐潜伏期(P<0.01)。楷木提取物组、姜辣素组、本发明天然药物组合物能够显著降低致呕率。本发明的天然药物组合物组致呕率低于昂丹司琼组(表1)。

表1 配方1对顺铂(7.5mg·kg-1,ip)致呕作用的影响

注：a相当于含生药量，与对照组比较bP<0.05，cP<0.01

试验例2：本发明药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究

实验材料：昆明种小鼠，体重20±2g，由青岛市药检所实验动物中心提供。实验前自由进食饮水，24h自然光照射。环磷酰胺，江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。

实验方法：

对小鼠S180肉瘤生长的抑制试验：采用传代5-7天，生长良好的乳白色腹水，以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬液，细胞数为107/mL，每组12只，每鼠右腋窝皮下接种0.2mL(含瘤细胞2×106个)。接种次日随机分组，实验组将本发明的药物组合物分为(200,100，50mg·mL-1)三个剂量组，每鼠灌胃0.5ml；阴性对照组给予0.5mL蒸馏水；阳性药物组给予环磷酰胺20g·kg-1·d-1，连续给药10天。常规饲养，饮水、食物不限。停药次日，小鼠全部脱颈椎处死，剥取皮下实体瘤瘤块，称重，按下列公式计算肿瘤抑制率(％)：肿瘤抑制率＝〔对照组平均瘤重(C)-实验组平均瘤重(T)〕/对照组平均瘤重(C)。

对小鼠肝癌H22生长的抑制试验：分组、剂量、给药方式、实验时间与S180肉瘤株相同。

对小鼠艾氏腹水瘤(实体瘤EAC)的抑制试验：分组、剂量、给药方式、实验时间与S180肉瘤株相同。

(3)实验结果：本发明药物组合物三个剂量组对S180、H22、EAC与阴性对照组比较，均有不同程度抑制作用，尤其以高剂量组对肿瘤的抑制率最高(表2、3、4)。

表2 配方1胶囊剂对S₁₈₀小鼠的肿瘤抑制作用

注：与对照组比较，^bP<0.05，^cP<0.01

表3 配方1胶囊剂对H₂₂小鼠的肿瘤抑制作用

注：与对照组比较，^bP<0.05，^cP<0.01

表4 配方1胶囊剂对EAC小鼠的肿瘤抑制作用

注：与对照组比较，^bP<0.05，^cP<0.01

试验例3：本发明天然药物组合物的急性毒性试验

(1)试验动物：昆明种小鼠，体重20±2g，由青岛市药检所实验动物中心提供

(2)药物：本发明的天然药物组合物、西黄蓍胶

(3)试验方法：根据国家药品监督管理局一九九九年十一月十二日颁布修订的“中药新药研究技术要求”，对本发明的天然药物进行急性毒性实验。因受药物浓度及体积限制，无法测定LD50，故进行最大给药量试验。取昆明种小鼠30只，雌雄各半，ig给予胶囊剂中药物1g·mL-1，每只0.8mL，即小鼠的最大灌胃体积，用药后观察小鼠活动状态、饮食、粪便、呼吸、体重及死亡情况，连续观察14d。

(4)试验结果：各组小鼠灌胃给药后生长良好，体重增加，行为正常，均未见死亡及明显反应。将动物处死后，肉眼观察各主要脏器无异常现象。

结果表明，本发明的天然药物组合物最大剂量口服应用，对动物无明显损害，未发现对机体产生毒性反应，是一种安全可靠的药物。

对于配方2，实验同配方1，配方1、2的效果对比数据如下表5。

表5 配方1、2、3的效果数据

组别肿瘤抑制率(中剂量)干呕次数呕吐次数配方149.70％/48.25％/49.06％6.83±3.71c2.33±2.81配方261.21％/62.34％/61.08％4.52±3.021.87±2.24