二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法

摘要

本发明公开了二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，在通入惰性气体的情况下，以二氯氟米松乙酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松。本发明简化了操作步骤，提高了收率，减少了有毒有害溶剂的使用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种卤米松合成的方法。

背景技术

一氯氟米松乙酯是合成皮肤病用药“卤米松”中的一个重要中间体，一氯氟米松乙酯 经水解后即得到卤米松。

专利文献US3652554报道了从氟米松乙酯合成卤米松的方法，其采用氟米松乙酯氯代 生成二氯氟米松乙酯，二氯氟米松乙酯经过吡啶脱氯生成一氯氟米松乙酯，然后一氯氟米 松乙酯经碳酸氢钠水溶液水解生成卤米松。经实验，此方法在合成卤米松的过程中，用到 了吡啶，且后续处理过程繁琐，吡啶极大的危害到了人的健康，也不利于工厂化生产。

找到更环保、更经济，且生产出符合卤米松粗品品质的卤米松合成方法是亟待解决的 瓶颈。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简便，更加环保、经济，且能生产得到符合卤米松粗 品纯度的二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法。在考虑用无机碱代替吡啶脱氯的过程 中，发明人发现二氯氟米松乙酯直接合成了卤米松，且收率高于现有专利文献，纯度符合 文献要求。

为实现上述目的，本发明的技术方案是：

二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，合成路线为：

二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，在通入惰性气体的情况下，以二氯氟米松乙 酯为原料，以甲醇为溶剂，在碱的作用下，经过一步反应得到卤米松，所述反应的温度为 0℃-30℃，反应时间为3-5h。

二氯氟米松乙酯一步合成卤米松的方法，包括以下具体步骤：

(1)将二氯氟米松乙酯加入到10-15倍质量的甲醇中，往里通入氮气，搅拌使其溶解；

(2)待溶解并将空气全部赶出后，控温0℃-30℃缓慢滴加质量浓度为5％-20％碱水溶 液，所述碱水溶液用量为二氯氟米松乙酯用量的1.0-2.0倍摩尔当量；所述碱水溶 液为氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸钠或碳酸钾水溶液；

(3)碱水溶液滴加完毕后，继续控温0℃-30℃反应3-5h；

(4)反应完毕，用冰乙酸控制pH值在6-8，缓慢加入相对于二氯氟米松乙酯用量为5-7.5 倍质量纯化水，继续搅拌析晶0.5-5h。

步骤(1)中所述甲醇的用量优选为二氯氟米松乙酯质量用量的12倍。

步骤(2)中所述滴加温度优选为10℃-15℃。

步骤(2)中所述碱水溶液为质量浓度优选为10％的碳酸钠水溶液，所述碳酸钠水溶 液的用量优选为二氯氟米松乙酯用量的1.4倍摩尔当量。

步骤(3)所述反应温度优选为10℃-20℃，反应时间优选为3-4h。

步骤(4)所述pH优选为7-8，纯化水的质量用量优选为甲醇质量的1/2，析晶时间 优选为1-2h。

与现有技术相比，本发明的优势在于:

1、本发明用二氯氟米松乙酯直接合成了卤米松，且收率高。专利文献US3652554， 脱氯反应收率为91.87％，水解反应收率为85.61％，综合卤米松合成收率：78.65％，本发 明收率在90％以上，明显高于现有技术的收率。

2、经HPLC检测，得到的卤米松粗品的纯度超过文献要求，所得的卤米松粗品可进 一步纯化得到纯度在99％以上的产品，单个未知杂质含量≤0.1％，已知杂质均符合国内国 际限量要求。

3、本发明方法简单易行，将原有的两步合成工艺精简到一步，且更加环保，更经济， 所制得的产品纯度符合要求，收率高，成本低。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明。以下实例中卤米松和含量测定均采用 HPLC分析，具体色谱条件如下：

仪器：Agilent高效液相色谱仪

色谱柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18柱(4.6×250mm 5μm)

柱温：25℃，流速：1.5ml/min检测波长：245nm

流动相：梯度洗脱表见下表

时间 乙腈 0.1％冰乙酸 0 35 65 22 35 65 45 70 30 50 70 30 50 35 65 56 35 65

以下实施例中二氯氟米松乙酯以及卤米松粗品对照品均按专利文献US3652554所述方法制 备。

实施例1：卤米松的合成

按专利文献US3652554合成卤米松，取10g二氯氟米松乙酯，经吡啶脱氯，碳酸氢钠水 溶液水解得到，6.9g，收率：78.01％，纯度：90.32％

实施例2：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％氢氧化钠水溶液10.6g， 约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用 冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.1g淡黄色固体粉末，收率91.69％，产品结构鉴定数 据如下：

ESI：分子离子峰[M+Na]⁺为467.1

H-NMR(δppm)：7.565，7.567(d,1H)，6.224(s,1H)，5.610-5.638，5.691-5.719(m,m,1H)，5.497， 5.504(d,1H)重水交换，峰消失，5.019(s,1H)重水交换，峰消失，4.692-4.711(t,1H)重水交换，峰 消失，4.465-4.507(dd,1H)，4.120-4.137(t,1H)，4.063-4.105(dd,1H)，2.940-2.977(m,1H)，2.499-2.527(m,1H)， 2.431-2.489(m,1H)，2.219-2.238(m,1H)，2.166-2.200(m,1H)，2.144-2.161(d,1H)，1.628-1.686(q,1H)， 1.546(s,3H)，1.467-1.511(t,1H)，1.432-1.452(d,1H)，1.083-1.124(m,1H)，0.846(s,3H)，0.784， 0.796(d,3H)。

¹³C-NMR(δ_ppm)：211.005，177.390，163.894、163.806，148.046，132.120，118.502、118.413， 101.014、99.835，90.017，87.278、86.078，70.635、70.396，66.248，50.830、50.708，47.461，43.001， 35.650，34.853，33.850、33.731，32.284、32.210，32.160、32.085，31.750，22.556、22.524，16.470， 15.191。

实施例3：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％氢氧化钾水溶液14.8g， 约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用 冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得7.2g淡黄色固体粉末，收率92.72％

实施例4：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用 冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.4g类白色固体粉末，收率94.98％

实施例5：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％碳酸钾水溶液18.3g， 约15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用 冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g淡黄色固体粉末，收率92.72％

实施例6：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加5％碳酸钠水溶液28.0g，约 15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰 乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g类白色固体粉末，收率92.72％

实施例7：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加15％碳酸钠水溶液9.4g，约 15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰 乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g淡黄色固体粉末，收率92.72％

实施例8：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加20％碳酸钠水溶液7.0g，约 15min滴加完毕，控温0-10℃继续反应，TLC检测，约4.5h反应完毕，待反应完毕后，用冰 乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温0-10℃析晶1h，过滤，用纯化水20g/ 次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.1g淡黄色固体粉末，收率91.69％

实施例9：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后， 用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化 水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.4g类白色固体粉末，收率94.98％

实施例10：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入100.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温0-10℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温20-30℃继续反应，TLC检测，约3.0h反应完毕，待反应完毕后， 用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水50.0g，继续控温20-30℃析晶1h，过滤，用纯化 水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.0g类白色固体粉末，收率90.45％

实施例11：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入120.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后， 用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水60.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化 水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.3g类白色固体粉末，收率93.85％

实施例12：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入140.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后， 用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水70.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化 水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.2g类白色固体粉末，收率92.72％

实施例13：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入150.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后， 用冰乙酸控制PH在6-7，快速滴加纯化水75.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化 水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得81g类白色固体粉末，收率91.69％。

实施例14：卤米松的合成

取10.0g二氯氟米松乙酯加入到500ml反应瓶中，然后加入120.0g甲醇，往里通入氮气 搅拌使其溶解，约10min将空气全部赶出，控温10-20℃缓慢滴加10％碳酸钠水溶液14.0g， 约15min滴加完毕，控温10-20℃继续反应，TLC检测，约3.5h反应完毕，待反应完毕后， 用冰乙酸控制PH在7-8，快速滴加纯化水60.0g，继续控温10-20℃析晶1h，过滤，用纯化 水20g/次洗涤三次，45℃真空干燥20h，得8.4g类白色固体粉末，收率94.98％(纯度： 97.91％)。