一种头孢克洛干混悬剂及其制备方法

摘要

本发明涉及一种头孢克洛干混悬剂及其制备方法，属药物制剂技术领域。该头孢克洛干混悬剂含有120～130重量份的头孢克洛、10～20重量份的羟丙基纤维素等，其中，所述头孢克洛其X-射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.88，10.74，11.42，14.76，15.16，15.44，17.04，18.22，19.34，21.40，21.72，22.98，24.58，24.89，26.84和31.22±0.2°处具有特征峰。本发明所述头孢克洛干混悬剂加快了药物在人体内的吸收，提高了生物利用度，从而提高了疗效；稳定更好，溶出效果更佳，提高了单位剂量的使用效率，具有很高的经济以及社会意义。

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用制剂及其制备方法，尤其涉及一种头孢克洛干混悬剂及其制备方法， 属药物制剂技术领域。

背景技术

头孢克洛(cefaclor)，又名头孢氯氨苄，是第二代头孢菌素，具有抗菌谱广、耐药性弱、 肾毒性低，且对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌均较好抗菌活性的可供口服的抗菌素。

本品为广谱半合成头孢菌素类抗生素。对产青霉素酶金黄色葡萄球菌、A组溶血性链球 菌、草绿色链球菌和表皮葡萄球菌的活性与头孢羟氨苄相同，对不产酶金黄色葡萄球菌和肺 炎球菌的抗菌作用较头孢羟氨苄强2～4倍。对革兰阴性杆菌包括对大肠埃希菌和肺炎克雷伯 菌等的活性较头孢氨苄强，与头孢羟氨苄相仿，对奇异变形杆菌、沙门菌属和志贺菌属的活 性较头孢羟氨苄强。2.9～8mg/L的本品可抑制所有流感嗜血杆菌，包括对氨苄西林耐药的菌 株。卡他莫拉菌和淋病奈瑟菌对本品很敏感。临床主要用于由敏感菌所致呼吸系统、泌尿系 统、耳鼻喉科及皮肤、软组织感染等。

近年来的研究表明，对多种抗生素耐药的细菌菌株迅速增加,人类必须加速研制新的抗生 素以战胜感染性疾病头孢克洛为临床医师增加一种治疗多种感染的新药品。为了适应临床的 需要，减轻患者的用药负担，改善患者的健康状况和生活质量，因此，从安全、有效、经济 和市场急需的角度说，开发头孢克洛制剂具有十分重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种头孢克洛干混悬剂，该干混 悬剂具有稳定性强、溶出度高等特点，为医院药品择优以及临床用药提供了好的产品。此外， 本发明进一步提供该干混悬剂的制备方法。

本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。

一种头孢克洛干混悬剂，该干混悬剂中含有120～130重量份的头孢克洛、10～20重量份 的羟丙基纤维素、5～15重量份的阿拉伯胶、4～6重量份的十二烷基硫酸钠、840～850重量 份的蔗糖，其中，所述头孢克洛其X-射线粉末衍射图的衍射角2θ为4.88，10.74，11.42，14.76， 15.16，15.44，17.04，18.22，19.34，21.40，21.72，22.98，24.58，24.89，26.84和31.22±0.2° 处具有特征峰。

上述头孢克洛干混悬剂，所述头孢克洛的差式扫描量热仪图谱在80～100℃具有吸热峰， 在198～202℃具有熔化吸热峰，最大吸热熔融温度为198℃；其热重曲线TGA图谱显示，在 室温至220℃之间，物质分解之前没有失重。

一种制备上述头孢克洛干混悬剂的方法，包括如下步骤：

a.制备头孢克洛：将头孢克洛粗品溶解于乙酸异丙酯并温热至40～50℃，用30％的醋 酸溶液调pH值至5.0～6.0后，在10分钟内加入二甲基亚砜，将溶液在40～50℃保持10分 钟，加入甲基丙烯酸冷却析晶，过滤，60～70℃干燥，即得头孢克洛；

b.备料：步骤a所得头孢克洛原料过60目筛，辅料过80目筛，按处方量称取；

c.混匀：步骤b所得物料全部加入混合机中，进行充分混合，检查半成品合格后，按处 方量分装于铝塑复合膜袋中，并热封，即得本发明所述的头孢克洛干混悬剂。

上述制备头孢克洛干混悬剂的方法，所述头孢克洛的用量与乙酸异丙酯用量的重量g/体 积ml比为1∶5～10。

上述制备头孢克洛干混悬剂的方法，所述二甲基亚砜的用量与乙酸异丙酯用量的体积比 为0.02～0.04∶1。

上述制备头孢克洛干混悬剂的方法，所述的甲基丙烯酸的用量与乙酸异丙酯用量的体积 比为0.4～0.6∶1。

上述制备头孢克洛干混悬剂的方法，在加入甲基丙烯酸后冷却至-5～-10℃析晶。

本发明提供了一种不同于现有技术的头孢克洛干混悬剂，该干混悬剂中的头孢克洛杂质 少，纯度高，可达99.96％，而且粒径较小、比表面积大、流动性好、稳定性高；在模拟上 市包装条件下，在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，各项质量检测 指标无显著变化，说明本发明制备的头孢克洛具有更好的质量稳定性，更进一步说明本发明 所述头孢克洛干混悬剂更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性，更适合作为 原料药使用。此外，本发明所述的头孢克洛干混悬剂由于使用头孢克洛加快了在人体内的吸 收，提高了生物利用度，从而提高了疗效；稳定更好，溶出效果更佳，提高了单位剂量的使 用效率，为医院药品择优以及临床用药提供了好的选择，具有很高的经济以及社会意义。

附图说明

图1 本发明所述头孢克洛的X-射线粉末衍射图图谱。

图2 本发明所述头孢克洛的差式扫描量热仪图谱。

图3 本发明所述头孢克洛的热重分析图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明做进一步详细说明。

实施例1 制备本发明所述的头孢克洛干混悬剂

处方：

制备方法：

a.制备头孢克洛：将300g头孢克洛粗品溶解于2100ml乙酸异丙酯并温热至45℃，用 30％的醋酸溶液调pH值至5.5后，在10分钟内加入63ml二甲基亚砜，将溶液在45℃保持 10分钟，加入1050ml甲基丙烯酸冷却至-8℃析晶，过滤，65℃干燥，即得头孢克洛293.4g， 收率97.8％，HPLC测定纯度为99.96％；

b.备料：步骤a所得头孢克洛原料过60目筛，辅料过80目筛，按处方量称取；

c.混匀：步骤b所得物料全部加入混合机中，进行充分混合，检查半成品合格后，按处 方量分装于铝塑复合膜袋中，并热封，即得本发明所述的头孢克洛干混悬剂。

数据监测：

所得头孢克洛的X-射线粉末衍射图图谱如图1。

所得头孢克洛的差式扫描量热仪图谱如图2。

所得头孢克洛的热重分析图谱如图3。

实施例2 制备本发明所述的头孢克洛干混悬剂

处方：

制备方法：

a.制备头孢克洛：将300g头孢克洛粗品溶解于1500ml乙酸异丙酯并温热至40℃，用 30％的醋酸溶液调pH值至5.0后，在10分钟内加入30ml二甲基亚砜，将溶液在40℃保持 10分钟，加入600ml甲基丙烯酸冷却至-5℃析晶，过滤，60℃干燥，即得头孢克洛290.7g， 收率96.9％，HPLC测定纯度为99.36％；

b.备料：步骤a所得头孢克洛原料过60目筛，辅料过80目筛，按处方量称取；

c.混匀：步骤b所得物料全部加入混合机中，进行充分混合，检查半成品合格后，按处 方量分装于铝塑复合膜袋中，并热封，即得本发明所述的头孢克洛干混悬剂。

实施例3 制备本发明所述的头孢克洛干混悬剂

处方：

制备方法：

a.制备头孢克洛：将300g头孢克洛粗品溶解于3000ml乙酸异丙酯并温热至50℃，用 30％的醋酸溶液调pH值至6.0后，在10分钟内加入120ml二甲基亚砜，将溶液在50℃保持 10分钟，加入1800ml甲基丙烯酸冷却至-10℃析晶，过滤，70℃干燥，即得头孢克洛288.9g， 收率96.3％，HPLC测定纯度为99.54％；

b.备料：步骤a所得头孢克洛原料过60目筛，辅料过80目筛，按处方量称取；

c.混匀：步骤b所得物料全部加入混合机中，进行充分混合，检查半成品合格后，按处 方量分装于铝塑复合膜袋中，并热封，即得本发明所述的头孢克洛干混悬剂。

对比实施例1 制备头孢克洛干混悬剂

处方：

制备方法：

a.备料：市售头孢克洛原料过60目筛，辅料过80目筛，按处方量称取；

b.混匀：步骤a所得物料全部加入混合机中，进行充分混合，检查半成品合格后，按处 方量分装于铝塑复合膜袋中，并热封。

对比试验例1 本发明所述头孢克洛的稳定性考察对比试验

根据(中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明实施例制备的头孢克洛 和对比样品进行了加速试验。分别取各实施例1～3和市售头孢克洛原料适量，模拟上市包装， 在温度40℃±2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个 月末分别取样，对样品性状、溶液澄清度、干燥失重、有关物质、含量等稳定性考察指标进 行测定和记录，具体数据见下表1：

表1 实施例1～3及对比样品的加速试验结果表

以上试验结果表明：在模拟上市包装条件下，实施例1～3及对比样品在温度40℃± 2℃、相对湿度为75％±5％条件下放置6个月后，各项检测指标均无明显变化，均在规定范 围内，说明上述样品均具有良好的稳定性。但实施例1～3样品相对于对比样品放置6个月后 的有关物质和含量变化幅度更小，说明在稳定性方面，本发明头孢克洛更有优势。此外，从 上表数据也可看出，本发明头孢克洛的有关物质(包括单个最大杂质和总杂质)低于对比样 品，而含量则高于对比样品，说明本发明头孢克洛杂质含量更少，纯度更高，更能保障其药 物制剂在临床应用中的疗效和安全性。

对比试验例2 本发明所述头孢克洛的流动性比较

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，说明摩擦力越小，流动性 越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1～3和市售头孢克洛原料的休止角。将 待测样品倒入漏斗，使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心，形成一个圆锥体，当物料从粉体斜 边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料，用量角器测定休止角，测定结果见表2。

表2 头孢克洛的休止角测定结果

样品 外观 休止角 实施例1 白色结晶性粉末 29.1 实施例2 白色结晶性粉末 32.2 实施例3 白色结晶性粉末 34.6 市售头孢克洛原料 白色结晶性粘连粉末 44.6

由上表2的试验结果可看出：实施例1～3，也即本发明所述的头孢克洛，其粉末的休止 角小于35度，表明流动性良好，可满足生产过程中的流动性需求，适合应用于生产药物制剂及 储藏运输；而市售头孢克洛原料的休止角大于40度，流动性较差，已无法满足生产需求，不适 合用于制备药物制剂；故本发明所述的头孢克洛与市售头孢克洛原料相比，其颗粒流动性更好， 更能满足生产需求。

对比试验例3 本发明所述头孢克洛干混悬剂稳定性试验

(一)加速试验

取实施例1～3所得头孢克洛干混悬剂以及对比实施例1所得头孢克洛干混悬剂，在模拟 上市包装条件下，置于相对湿度RH 75％±5％的密闭容器中，于40℃±2℃放置6个月，分别 于第1、2、3、6个月末取样一次，按考察项目检测，试验结果见表3。

表3 头孢克洛干混悬剂加速试验数据

(二)长期试验

取实施例1所得头孢克洛干混悬剂以及对比实施例1所得头孢克洛干混悬剂，于凉暗处 (避光并不超过20℃)，相对湿度60％±10％条件下，放置24个月，分别于第3、6月取样， 按上述考察项目进行检测，试验结果见下表4。

表4 头孢克洛干混悬剂长期试验数据

(三)从表3、表4数据可以看出，本发明实施例1-31以及对比实施例1所制得的头孢 克洛干混悬剂经6个月的加速试验和6个月的长期试验考察，对比实施例1的头孢克洛干混 悬剂在酸度、聚合物、单一杂质、总杂质等方面均较本发明实施例1所制得的头孢克洛干混 悬剂变化、高出很多，含量测定、溶出度甚至已接近下限，可见本发明所述的头孢克洛干混 悬剂在稳定性方面更具优越性，表明本发明所述的头孢克洛干混悬剂质量更稳定可控，临床 使用更安全有效。

上述实施例只为说明本发明的技术构思和优点，本发明也可以具有其它的形式变化，如 本领域技术人员所熟知，上述实施例仅仅起到对上述发明保护范围内的示范作用，对本领域 普通技术人员来说，在本发明所限定的保护范围内还有很多常规变形和其它实施例，这些变 形和实施例都将在本发明待批的保护范围之内。