一种抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂及其制备方法，其中口服乳剂包括有以下质量百分比的组分：含半边旗5F的油相5％～45％、表面活性剂和助表面活性剂的复配物5％～45％，余量为水。本发明与现有技术相比，其有益效果为：1、本发明的口服乳剂溶解度高、反应条件温，使用方便，风险低，将难溶于水的半边旗5F改造成易溶于水，适于口服。2、本发明的口服乳剂具有良好的水滑性，粒径小于50nm，是一种缓控释剂型，对肿瘤组织具有靶向性，口服生物利用度良好。

说明书

技术领域

本发明涉及一种半边旗5F口服乳剂，属于医药技术领域，尤其是指一种抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂及其制备方法。 

背景技术

半边旗5F(英文名称ent-11α-hydroxy-15-oxo-kaur-16-en-19-oic-acid)是从我国南方常用草药凤尾蕨属植物半边旗中分离纯化得到的二萜酸类化合物，纯品呈白色针状结晶，具有良好的抗肿瘤及抗炎活性。半边旗5F对肺癌、白血病瘤株有显著的体外抗肿瘤活性，对荷瘤小鼠肝癌、腹水瘤在体内也有抗肿瘤活性，有潜力开发成临床用新药。然而，半边旗5F难溶于水，口服后在病变部位难以达到有效的药物浓度，药物生物利用度差，抗肿瘤活性不显著。 

有研究人员曾采用调整PH值制备半边旗5F钠盐的技术进行制剂改造，提高了该药物体外溶解度，但该剂型仅适用于注射剂。虽然注射剂的药物生物利用度比口服剂高得多，但注射剂给药不方便，需要到正规医疗场所进行注射才可完成，给病人增加了麻烦，造成病人的依从性也比较差。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺点与不足，提供一种抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂，该口服乳剂使用方便，风险低，将难溶于水的半边旗5F改造成易溶于水，适于口服。 

本发明的另一目的在于提供上述抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂的制备方法。 

为了实现第一个目的，本发明按照以下技术方案实现： 

一种抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂，其包括有以下质量百分比的组分： 

含半边旗5F的油相5％～45％、表面活性剂和助表面活性剂的复配物5％～45％，余量为水。 

进一步，所述含半边旗5F的油相与表面活性剂和助表面活性剂的复配物的质量比为9:1、或8:2、或7:3、或2:8、或1:9。 

进一步，所述表面活性剂和助表面活性剂的质量比为3:1、或2:1、或1:1、或1:2、或1:3。 

进一步，所述油相中的油为玉米油、大豆油、或蓖麻油。 

进一步，所述表面活性剂为十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、Cremorphor EL、或上述表面活性剂混合物。 

进一步，所述助表面活性剂为吐温80、山梨醇、1,2-Propanediol、PEG-400或上述助表面活性剂混合物。 

进一步，所述口服乳剂的粒径小于50nm。 

为了实现第二个目的，本发明按照以下技术方案实现： 

一种抗肿瘤用半边旗5F口服乳剂的制备方法，其包括有以下步骤： 

S1、将半边旗5F纯品加入油中形成油相； 

S2、将表面活性剂和助表面活性剂进行复配； 

S3、将S1步骤的油相和S2步骤的复配物进行混合搅拌，搅拌的同时加入水，直至形成透明乳剂。 

进一步，所述S3步骤搅拌完成后，进行过滤除菌，最后分装入库。 

本发明与现有技术相比，其有益效果为： 

1、本发明的口服乳剂溶解度高、反应条件温，使用方便，风险低，将难溶于水的半边旗5F改造成易溶于水，适于口服。 

2、本发明的口服乳剂具有良好的水滑性，粒径小于50nm，是一种缓控释剂型，对肿瘤组织具有靶向性，口服生物利用度良好。 

为了能更清晰的理解本发明，以下将详细阐述本发明的具体实施方式。 

具体实施方式

实施例一 

取半边旗5F纯品约50mg溶解于蓖麻油中，搅拌混合形成油相；将1,2-Propanediol和PEG-400(混合质量比为2:1)混合物与Cremorpher EL进行复配，复配质量比为1:3；将油相和复配物按照质量比为1:9进行混合搅拌，搅拌的同时加入水，直至形成透明乳剂，然后进行过滤除菌，最后分装入库。 

上述方法制得的半边旗5F口服微乳剂包括有以下质量百分比的组分：水50％，油相5％，Cremorpher EL和1,2-Propanediol与PEG-400混合物的复配物45％。 

实施例二 

取半边旗5F纯品约50mg溶解于蓖麻油中，搅拌混合形成油相；将1,2-Propanediol和PEG-400(混合质量比为2:1)混合物与Cremorpher EL进行复配，复配质量比为1:2；将油相和复配物按照质量比为2:8进行混合搅拌，搅拌的同时加入水，直至形成透明乳剂，然后进行过滤除菌，最后分装入库。 

上述方法制得的半边旗5F口服微乳剂包括有以下质量百分比的组分：水50％、油相10％、Cremorpher EL和1,2-Propanediol与PEG-400混合物的复配物40％。 

实施例三 

取半边旗5F纯品约50mg溶解于蓖麻油中，搅拌混合形成油相；将1, 2-Propanediol和PEG-400(混合质量比为2:1)混合物与Cremorpher EL进行复配，复配质量比为1:1；将油相和复配物按照质量比为3:7进行混合搅拌，搅拌的同时加入水，直至形成透明乳剂，然后进行过滤除菌，最后分装入库。 

上述方法制得的半边旗5F口服微乳剂包括有以下质量百分比的组分：水50％、油相15％、Cremorpher EL和1,2-Propanediol与PEG-400混合物的复配物35％。 

实施例四 

取半边旗5F纯品约50mg溶解于蓖麻油中，搅拌混合形成油相；将1,2-Propanediol和PEG-400(混合质量比为2:1)混合物与Cremorpher EL进行复配，复配质量比为2:1；将油相和复配物按照质量比为8:2进行混合搅拌，搅拌的同时加入水，直至形成透明乳剂，然后进行过滤除菌，最后分装入库。 

上述方法制得的半边旗5F口服微乳剂包括有以下质量百分比的组分：水50％、油相40％、Cremorpher EL和1,2-Propanediol与PEG-400混合物的复配物10％。 

实施例五 

取半边旗5F纯品约50mg溶解于蓖麻油中，搅拌混合形成油相；将1,2-Propanediol和PEG-400(混合质量比为2:1)混合物与Cremorpher EL进行复配，复配质量比为3:1；将油相和复配物按照质量比为9:1进行混合搅拌，搅拌的同时加入水，直至形成透明乳剂，然后进行过滤除菌，最后分装入库。 

上述方法制得的半边旗5F口服微乳剂包括有以下质量百分比的组分：水50％、油相45％、Cremorpher EL和1,2-Propanediol与PEG-400混合物的复配物5％。 

对上述五种实施例所制得的口服乳剂进行的相关测定如下所述： 

1、外观形态及粒径测定 

外观采用透射电镜(TEM)检测，磷钼酸染色法电镜观察。选取微乳，用去离子水稀释，取一滴稀释液，滴在覆有支持膜的铜网上，静放十分钟，再滴加3％的磷钨酸溶液于铜网上，负染5min后，自然挥干，透射电镜观察，拍照。粒径检测采用动态激光粒度仪，测量微乳液滴的直径，计算空白微乳的平均粒径。 

室温下，按处方制备的微乳是均一的液体，不浑浊、不分层，无色透明，流动性好，加水少量稀释可保持澄清透明。微乳在离心机内经4,000rpm、5h离心或者10,000rpm、20min高速离心，保持外观澄清透明，无分层或析出结晶的现象。透射电镜检测，按处方制备的微乳的液滴呈圆球形，外观尺度较均匀，其平均粒径小于50nm，表示该分散体系为微乳。 

2、半边旗5F口服乳剂的体外释放度及含量测定 

取10mL 5F微乳装入透析袋中(截留分子量8000-10000)，将透析袋两端封闭后放入300mL透析液中(pH 6.5PBS),保持恒温37℃，100rpm轻微搅拌，在预设时间点取样，取样量1.0mL，同时补充1.0mL新鲜透析液保持体积。样品用HPLC检测，测定药物含量。 

口服乳剂在8小时内释放平缓，具有缓释控释作用，HPLC方法测定含药量为20mg/ml。 

本发明并不局限于上述实施方式，如果对本发明的各种改动或变型不脱离本发明的精神和范围，倘若这些改动和变型属于本发明的权利要求和等同技术范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型。