一种区域选择性乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的合成方法

摘要

本发明公开了一种区域选择性乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的制备方法，该方法是在60℃下，以水做溶剂，将甲基-D-吡喃糖苷和四甲基氢氧化铵（25％水溶液）混合后，加入1-乙酰基咪唑，反应14-18h后，减压除去溶剂，经柱分离得到6位乙酰化的糖苷衍生物。该方法用水替代了传统方法中以吡啶或DMF为溶剂，大大降低了反应毒性，其柱分离产率基本均在52％以上；此外，本发明提供的绿色高效乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的方法不仅操作简单、条件温和、成本低廉，而且绿色环保，符合当今社会的发展要求，具有良好的应用和发展前景。

说明书

技术领域

本发明属于精细化学品和糖化学合成领域，具体涉及一种区域选择性乙酰 化甲基-D-吡喃糖苷的合成方法。

背景技术

在有机合成技术中，对于有多个相似反应活性定位点的反应物，选择性保 护一直是对合成化学家的严峻挑战。尤其是在许多具有生物学意义和有合成价 值的寡糖、多糖、糖肽、糖酯等化合物的合成中，由于糖分子存在多个性质相 似的羟基，为了在糖环上定位地引入糖苷键和各种官能团，必须对糖环上的其 他羟基进行选择性的保护。因此，糖羟基的区域选择性保护一直是糖化学合成 中的研究热点之一。

目前，乙酰化是有机合成中最常用的官能团转换反应之一，同时也是保护 糖类羟基最常用的技术。此外，糖类乙酰化产物往往是合成更为复杂的糖类物 质的起始原料，被广泛应用于一些天然存在的糖苷、寡糖、糖缀合物的合成中。 糖类羟基乙酰化最常用的方法是用易挥发刺激性的乙酸酐或乙酰氯作为酰化试 剂，用吡啶或DMF作溶剂，或者在此基础上加入一些吡啶衍生物，如4-(N,N)- 二甲氨基吡啶(DMAP)或4-(1-吡咯烷基)吡啶等助催化剂加快反应速度。由于吡 啶和DMF具有毒性高和极为难闻，并且反应后处理复杂。因此开发一种绿色高 效区域选择性乙酰化糖类羟基的方法不仅对于糖化学合成非常重要，而且又有 重大的实际应用价值。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种区域选择性乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的合成方 法，旨在解决现有技术在甲基-D-吡喃糖苷区域选择乙酰化过程中采用高沸点、 高毒性的有机试剂做为溶剂且环境污染严重、操作繁琐等问题。

为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：

一种区域选择性乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的合成方法，其特征在于，按以下 步骤实施：

步骤一，在60℃下，将甲基-D-吡喃糖苷和25%四甲基氢氧化铵溶液混合 后加入到水中；

步骤二，加入1-乙酰基咪唑作为酰化试剂，于60℃下反应14-18h后， 减压除去溶剂，经柱分离得到特定位点的乙酰化的甲基-D-吡喃糖苷。

上述甲基-D-吡喃糖苷为甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-β-D-吡喃葡萄糖 苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷、甲基-β-D-吡喃半乳糖苷、甲基-α-D-吡喃甘 露糖苷。

上述特定位点是糖苷的6位伯羟基。

上述甲基-D-吡喃糖苷、25%四甲基氢氧化铵溶液和1-乙酰基咪唑的摩尔投 入量分别为：甲基-D-吡喃糖苷1.0eq，25％四甲基氢氧化铵溶液1.2eq，1- 乙酰基咪唑3.0eq。

本发明提供的区域选择乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的合成方法具有以下优势：

（1）解决了现有技术在甲基-D-吡喃糖苷区域选择乙酰化过程中溶剂沸点 高、有毒、环境污染严重、操作繁琐等问题。具有环境友好、反应条件温和、 操作简便、成本低廉、收率高，且所用溶剂既绿色环保又廉价易得、高效等特 点，符合当今社会的发展要求，具有良好的应用和发展前景。

（2）同现有技术相比，在乙酰化的过程中用水作溶剂代替了常用的有机溶 剂DMF或吡啶等，大大降低了反应毒性，这不仅大幅降低了糖类乙酰化产物的 合成成本，更赋予该合成工艺绿色环保的优势。是一种境友好、简单高效、反 应条件温和的绿色合成方法，反应柱分离后收率基本均在52%以上，可以放大 到克级制备规模产率在50％以上。

附图说明

图1是本发明的区域选择性乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的合成方法的操作示 意图；

图2是甲基-D-吡喃糖苷羟基区域选择乙酰化的化学反应方程式；

以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，在以下的实施例中， 本发明的区域选择性乙酰化甲基-D-吡喃糖苷的合成方法按照图1和图2进行， 应当理解，以下的实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1：

在60℃下，以水200μL做溶剂，将甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷50mg（1.0 eq）和25％四甲基氢氧化铵溶液114μL（1.2eq）混合加入后，再加入1-乙 酰基咪唑85.9mg（3.0eq），反应18h后，减压除去溶剂，经柱分离得到6 位乙酰化的甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷衍生物，柱分离产率52％。

实施例2：

在60℃下，以水200μL做溶剂，将甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷50mg（1.0 eq）和25％四甲基氢氧化铵溶液114μL（1.2eq）混合加入后，再加入1-乙 酰基咪唑85.9mg（3.0eq），反应14h后，减压除去溶剂，经柱分离得到6 位乙酰化的甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷衍生物，柱分离产率56％。

实施例3：

在60℃下，以水200μL做溶剂，将甲基-α-D-吡喃半乳糖苷50mg（1.0 eq）和四甲基氢氧化铵（25％水溶液）114μL（1.2eq）混合加入后，再加入 1-乙酰基咪唑85.9mg（3.0eq），反应18h后，减压除去溶剂，经柱分离得 到6位乙酰化的甲基-α-D-吡喃半乳糖苷衍生物，柱分离产率59％。

实施例4：

在60℃下，以水200μL做溶剂将甲基-β-D-吡喃半乳糖苷50mg（1.0eq） 和25％四甲基氢氧化铵溶液114μL（1.2eq）混合加入后，再加入1-乙酰基 咪唑85.9mg（3.0eq），反应18h后，减压除去溶剂，经柱分离得到6位乙 酰化的甲基-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物，柱分离产70％。

实施例5：

在60℃下，以水200μL做溶剂，将甲基-α-D-吡喃甘露糖苷50mg（1.0 eq）和25％四甲基氢氧化铵溶液114μL（1.2eq）混合加入后，再加入1-乙 酰基咪唑85.9mg（3.0eq），反应18h后，减压除去溶剂，经柱分离得到6 位乙酰化的甲基-α-D-吡喃甘露糖苷衍生物，柱分离产率52％。

上述实施例1-5中，绿色高效区域选择性乙酰化实验结果如表1所示：

表1：绿色高效区域选择性乙酰化实验结果

实施例6：

在60℃下，以水1.5mL做溶剂，将甲基-α-D-吡喃葡萄糖糖苷1.0g（1.0 eq）和25％四甲基氢氧化铵溶液2.3mL（1.2eq）混合加入后，加入1-乙酰 基咪唑852mg（1.5eq），反应5h后，再加入1-乙酰基咪唑1.134g（2.0eq）， 反应12h后，减压除去溶剂，经柱分离得到6位乙酰化的甲基-α-D-吡喃葡萄 糖苷衍生物，柱分离产率50％。

以实施例6为例，甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷、甲基-α-D-吡喃半乳糖苷、 甲基-β-D-吡喃半乳糖苷、甲基-α-D-吡喃甘露糖苷放大到克级以后，得到的 乙酰化甲基-D-吡喃糖苷衍生物产率均大于50％。

以上的实施例仅为较佳的实施例，本发明不限于上述实施例，凡在本发明 的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。