一种调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎的组合物及其应用

摘要

本发明公开了一种阴道微生态平衡和/或萎缩性阴道炎的组合物及其应用。包含一水乳糖500～10000重量份，透明质酸钠4.5～50重量份，PHMB4.5～50重量份，L-乳酸0.45～5重量份，羟丙基甲基纤维素113.4～1250重量份。本发明产品有利于阴道乳酸杆菌的生长、维持阴道正常的生理环境，巩固乳酸杆菌的优势菌的地位，恢复阴道环境的pH值，有利于细菌性阴道病的阴道微生态环境的平衡；特别对绝经后的妇女，因卵巢功能衰退，雌激素很多水平降低，阴道壁萎缩，黏膜变薄，上皮细胞内糖原含量减少，阴道内pH值上升，阴道干涩等症状的改善，以及阴道功能的提高有显著的作用。

说明书

技术领域

本发明涉及一种直接用于阴道（通过阴道给药）的医疗器械或药物，具体地说，涉及一种 阴道微生态平衡和萎缩性阴道炎的组合物及其应用。

背景技术

阴道微生态体系由阴道内微生态菌群、机体内分泌调节功能和解剖结构共同组成。健康妇 女阴道内存在多种正常微生物群落。它们与宿主、环境相互制约、相互协调、保持阴道微生态 体系的动态平衡。近年随着基础研究的进展及益生菌制剂的出现,阴道微生态学日益受到关注。 目前临床上能够明确诊断和不明原因的阴道炎症,都有不同程度的阴道微生态失调。

健康妇女阴道菌群随着年龄、妊娠等的变化,发生着不同微生物菌群相继生态演替的过程。 乳杆菌是健康妇女阴道正常菌群中的优势菌,其分离率达80%～100%,占阴道微生物95%以上。 阴道乳杆菌减少甚至没有,将导致阴道菌群失调,阴道清洁度、pH值发生变化,使外源性有害微 生物侵入及内源性致病菌繁殖,从而引起阴道炎的发生。

萎缩性阴道炎(atrophic vaginitis)常见于自然绝经及卵巢去势后妇女,也可见于产后 闭经或药物假绝经治疗的妇女。因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，阴道壁萎缩，黏膜变薄， 上皮细胞内糖原减少，阴道内pH值增高，多为5.0～7.0，嗜酸性的乳杆菌不再为优势菌，局 部抵抗力降低，其他致病菌过度繁殖或容易入侵引起炎症。发病率为绝经妇女的56.8%。

申请号为98809508.4中国专利中提到了蔗糖或/和麦芽糖与有效量的抗真菌药物组成的 配方用于治疗细菌性阴道病。其中还可以含有一种或多种选自下组的糖：葡萄糖、果糖、半乳 糖、甘露糖、乳糖、乳果糖、海藻糖、纤维二塘、蜜二糖、棉籽糖、麦芽寡糖、异麦芽寡糖、 低聚果糖、糊精、淀粉和糖原。药剂的pH值范围定在4.5～6.5。其中糖的总含量为2.5～17% 重量/体积。

目前，还没有针对调节阴道微生态环境来治疗老年性萎缩性阴道炎的制剂，这对提高绝 经后妇女的生活质量具有很重要的意义。

发明内容

本发明的目的提供一种维护阴道微生态环境及治疗萎缩性阴道炎的组合物。

本发明的另一目的是提供该组合物的应用。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

一种组合物，包含一水乳糖500～10000重量份，透明质酸钠4.5～50重量份，PHMB4.5～50 重量份，L-乳酸0.45～5重量份，羟丙基甲基纤维素113.4～1250重量份。

所述的组合物中还包括水，所述的水可以选自纯净水、蒸馏水或去离子水。

所述的组合物，优选包含一水乳糖600～2000重量份，透明质酸钠4.5～20重量份，PHMB 10～30重量份，L-乳酸0.45～1重量份，羟丙基甲基纤维素113.4～250重量份，水加3000～4500 重量份。

所述的组合物，进一步优选包含一水乳糖700重量份，透明质酸钠5重量份，PHMB20重 量份，L-乳酸0.5重量份，羟丙基甲基纤维素125重量份，水加3000～4500重量份。

本发明中使用的乳糖为喷雾干燥法得到的一水乳糖，明确了乳糖的型号；本发明中使用的 乳酸为L-乳酸，明确了乳酸的型号。

不同分子量范围的透明质酸钠其功效也有差异，本品中使用的透明质酸钠的分子量范围为 400KDa～1800KDa。

由于透明质酸钠的分子量比较大不能透过阴道粘膜与细胞发生水合作用，所以先将透明质 酸钠通过特殊的工艺处理成纳米粒，再加到组合物中，以便更好的和发挥作用。

纳米粒制备的工艺流程：将透明质酸钠放至温度为32～75℃的高压溶解釜中，启动二氧化 碳高压泵，加压到7.5～35MPa，使高压溶解釜中的二氧化碳至超临界状态，并溶解透明质酸钠； 再打开结晶釜阀门，将溶有透明质酸钠的超临界二氧化碳流体通过孔径为20～1000nm的喷嘴喷 入温度为25～60℃和压力为5～6.5MPa的结晶釜内，使超临界二氧化碳流体瞬间减压膨胀变成 二氧化碳气体，析出粒径为60～500nm的透明质酸钠。

本发明所述的组合物在制备调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎的阴道凝胶、冲 洗药物、医疗器械中的应用。

一种用于调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎的药物、医疗器械，通过如下方法 制备：取一水乳糖500～10000重量份，透明质酸钠4.5～50重量份，PHMB4.5～50重量份，L- 乳酸0.45～5重量份，羟丙基甲基纤维素113.4～1250重量份。先将羟丙基甲基纤维素和乳糖 拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加水适量，搅拌混均即可。

所述的用于调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎的药物、医疗器械，优选通过如 下方法制备：取一水乳糖600～2000重量份，透明质酸钠4.5～10重量份，PHMB10～30重量份， L-乳酸0.45～1重量份，羟丙基甲基纤维素113.4～250重量份，水3000～4500重量份。先将羟 丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加剩余的水，搅拌混均即可。

所述的用于调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎的药物、医疗器械，进一步优选 通过如下方法制备：取一水乳糖700重量份，透明质酸钠5重量份，PHMB20重量份，L-乳酸 0.5重量份，羟丙基甲基纤维素125重量份，水加3000～4500重量份。先将羟丙基甲基纤维素 和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加剩余的水，搅拌混均即可。

所述的用于调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎的药物、医疗器械，在混匀后过 灌装、检验。

本发明所述的用于调节阴道微生态平衡和/或治疗萎缩性阴道炎凝胶的药物、器械的建议 用法用量：

采用坐位或仰卧位,将给药器插入阴道把凝胶推注入阴道。治疗时一天1次，维持计量3 天或一周1次。

本发明组合物作用机理及各组分之间的关于和各组分的作用：

一水乳糖能克服因卵巢功能衰退，雌激素水平降低，阴道壁萎缩，黏膜变薄，上皮细胞内 糖原减少的缺点，有利于优势杆菌（乳杆菌）的生长。L-乳酸是阴道内乳酸杆菌分泌的内源性 物质，由于它的存在维持了阴道内的正常的pH值，抑制病原微生物生长。不同分子量的透明 质酸钠组合物能帮助绝经期妇女因雌激素明显减少而引起的阴道内壁干燥和弹性降低，阴道粘 膜分泌物减少，阴道润滑性减低致使整个阴道呈现皱缩（萎缩）现象的恢复。PHMB（聚六亚甲 基双胍盐酸盐）是一个阳离子表面活性剂，在本品中作为防腐剂使用。羟丙基甲基纤维素为凝 胶基质。

有益效果：

本发明亮点之一是通过乳糖和乳酸配比，产生了意想不到的增强调节阴道微生态环境平衡 的作用的能力，比任何一个单独成分乳糖或乳酸使用的作用强，也不是简单的乳糖和乳酸作用 叠加，而是产生了协同作用。

透明质酸钠通过特殊工艺制得的纳米粒具有很好的保湿效果。既能保护阴道内膜深层的水 分也能保护粘膜表面的水分，解决了阴道干涩和外阴瘙痒等症状。为AV或BV患者及两者的合 并感染的患者带来福音。

本发明产品有利于阴道乳酸杆菌的生长、维持阴道正常的生理环境，巩固乳酸杆菌的优势 菌的地位，恢复阴道环境的pH值，有利于细菌性阴道病的阴道微生态环境的平衡；特别对绝 经后的妇女，因卵巢功能衰退，雌激素很多水平降低，阴道壁萎缩，黏膜变薄，上皮细胞内糖 原含量减少，阴道内pH值上升，阴道干涩等症状的改善，以及阴道功能的提高有显著的作用。

具体实施方式

以下实施例中制备的透明质酸纳米粒按照以下方法制备：将透明质酸钠放至温度为65～70℃的 高压溶解釜中，启动二氧化碳高压泵，加压到28.5MPa，使高压溶解釜中的二氧化碳至超临界 状态，并溶解透明质酸钠；再打开结晶釜阀门，将溶有透明质酸钠的超临界二氧化碳流体通过 孔径为300nm的喷嘴喷入温度为55～60℃和压力为5.5～6.5MPa的结晶釜内，使超临界二氧化 碳流体瞬间减压膨胀变成二氧化碳气体，析出粒径为300～600nm的透明质酸钠。

实施例1

取一水乳糖700mg，预制好的透明质酸钠纳米材料5mg，PHMB20mg，L-乳酸0.5mg，羟丙 基甲基纤维素125mg。将羟丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加 水至5ml，搅拌混均后灌装，检验，得pH3.8～4.4左右的凝胶。

实施例2

取一水乳糖2000mg，预制好的透明质酸钠纳米材料10mg，PHMB20mg，L-乳酸1mg，羟丙 基甲基纤维素250mg。将羟丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加 水至5ml，搅拌混均后灌装，检验，得pH3.8～4.4左右的凝胶。

实施例3

取一水乳糖10000mg，预制好的透明质酸钠纳米材料50mg，PHMB20mg，L-乳酸5mg，羟 丙基甲基纤维素1250mg。将羟丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加水适量，搅 拌混均后灌装，检验，得pH3.8～4.4左右的凝胶。

实施例4

取一水乳糖700mg，预制好的透明质酸钠纳米材料5mg，PHMB20mg，羟丙基甲基纤维素 125mg。将羟丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加水至5ml，搅 拌混均后灌装，检验，得pH7.0左右的凝胶。

实施例5

取L-乳酸0.5mg，预制好的透明质酸钠纳米材料5mg，PHMB20mg，羟丙基甲基纤维素125mg。 将羟丙基甲基纤维素用少量水浸泡过夜，加入其它成分，加水至5ml，搅拌混均后灌装，检验， 得pH3.8～4.4左右的凝胶。

实施例6

取一水乳糖1000mg，预制好的透明质酸钠纳米材料5mg，PHMB20mg，L-乳酸0.1mg，羟 丙基甲基纤维素125mg。将羟丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分， 加水至5ml，搅拌混均后灌装，检验，得pH6.1～6.4左右的凝胶。

实施例7

取一水乳糖1000mg，预制好的透明质酸钠纳米材料5mg，PHMB20mg，L-乳酸6.0mg，羟 丙基甲基纤维素125mg。将羟丙基甲基纤维素和乳糖拌匀用少量水浸泡过夜，加入其它成分， 加水至5ml，搅拌混均后灌装，检验，得pH1.1～1.3左右的凝胶。

对比例1

即98809508.4中国专利药剂实施例1。

效果实施例1

以实施例1～5制得的阴道凝胶为供试品，以按申请号为98809508.4中国专利药剂例1制 得的样品为对照。将本品装在凝胶给药器中，每天一次，连续使用14天后，用Nugent评分对 阴道菌群密集度、优势菌的观察统计。方法如下：取阴道分泌物标本,滚动均匀涂片烘干,革兰 染色并在油镜下观察30个视野,观察细菌分布、排列来直接进行判断、分级结果如表1所示。

表1

注：为了避免误差，每个实施例的Nugent得分和pH值使用了10个人的平均值作为结果。

附：革兰染色（Nugent）评分方法：

革兰染色评分系统（0～10分）（选用≥7分的患者参加评价）

分数 乳酸杆菌^b加德纳菌和拟杆菌^b动弯杆菌 0 ＋＋＋＋ 0 0 1 ＋＋＋ ＋ ＋／＋＋ 2 ＋＋ ＋＋ ＋＋＋／＋＋＋＋ 3 ＋ ＋＋＋ － 4 0 ＋＋＋＋ －

注：总分＝乳酸杆菌＋加得纳菌和拟杆菌＋动弯杆菌；

b.0为0个／油镜视野（OIF）；

（＋）为小于或等于1个/OIF；

（＋＋）为2～5个/OIF；

（＋＋＋）为6～30个/OIF；

（＋＋＋＋）为大于30个/OIF；

－表示无数据。

效果实施例2

用透明质酸纳米颗粒制备的浓度为0.1%凝胶与0.1%的普通透明质酸钠凝胶水合率比较。

阴道粘膜和人体完好的皮肤在保湿方面具有一致性，为了方面检测，我们选用完好的表皮 （在体）来比较纳米透明质酸钠和普通透明质酸钠的保湿功能。具体实验简介和结果如下：

试验前受试者需要统一的温和清洁剂清洗前臂屈侧，并在左右前臂上划出5×5cm²大小的 位置对称的正方形实验区域，将各实验区域编号，以左臂作为涂抹透明质酸钠的测试区域，右 臂相应的对称区域为纳米透明质酸钠。测试者在恒定环境中静坐30min，然后用Comeometer CM 825PC测试仪检测每个试验部位，分别重复5次，得出其平均值；两种透明质酸的浓度均为 0.1%，使用量为1mg(1ml)。分别在规定的时间点测定，整个研究是在室内温度为22-24℃，湿 度为50％～60％的实验室内进行。

为了更好地评价所得的数据，我们引进水合率的概念，将每次检测的纳米透明质酸钠的mmv 平均值除以透明质酸钠的mmv平均值即为该时段该部位的水合率。当水合率大于1时，则表示 涂抹纳米透明质酸钠的比涂抹透明质酸钠的皮肤含水量增加率。

表2

由此可见，纳米透明质酸钠的保湿效果明显优于普通的透明质酸钠。