单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用

摘要

本发明涉及单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用。更具体而言，本发明公开药用组合物，该药用组合物包括具有抗生素活性的式(I)化合物和式(II)至式(XIII)之一的β-内酰胺酶抑制剂，该组合物对革兰氏阴性菌具有活性，特别是对抗生素例如氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南产生耐药性的此类细菌。该组合物任选包括另一种式(II)至式(XIII)、特别是式(V)或式(VI)之一的β-内酰胺酶抑制剂。

说明书

相关申请

本申请为2006年12月7日提交的、发明名称为“单环-内酰胺类抗生 素与β-内酰胺酶抑制剂的有效的联合应用”的中国专利申请 201210384707.8的分案申请，所述中国专利申请201210384707.8为2006 年12月7日提交的、发明名称为“单环-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制 剂的有效的联合应用”的PCT申请PCT／CH2006／000685的分案申请，所述 PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年5月19日，申请号为 200680043076.6。

技术领域

本发明涉及用于治疗革兰氏阴性病原菌引起的感染的药用组合物和方 法。

背景技术

β-内酰胺类抗生素在医院和公众中被广泛用于治疗细菌感染。已经发 现有数类β-内酰胺类抗生素可以应用于临床，它们包括青霉素类、头孢菌 素类、头霉素类、碳头孢烯类、氧头孢烯类、碳青霉烯类和单环-内酰胺类。

由于对抗生素耐药性细菌的出现，所有这些种类的抗生素治疗细菌感 染的疗效已经有所减弱。在革兰氏阴性菌中存在该耐药性的主要原因是由 于已知为β-内酰胺酶的酶在细菌中的表达，该酶能够水解β-内酰胺类抗生 素，使其失活。细菌能够产生各种β-内酰胺酶，包括青霉素酶、头孢菌素 酶、头霉素酶、单环-内酰胺酶、广谱β-内酰胺酶和超广谱β-内酰胺酶。

在其水解β-内酰胺类抗生素之前，通过与能够使β-内酰胺酶失活的β- 内酰胺酶抑制剂联合应用以挽救个别β-内酰胺类抗生素疗效的可能性已经 通过青霉素类(例如阿莫西林、氨苄西林和替卡西林)与β-内酰胺酶抑制剂 (例如棒酸、舒巴坦和他唑巴坦)在临床上的联合应用得到证实。另外，已 有报道的可能的联合应用包括头孢菌素类和新开发的β-内酰胺酶抑制剂 (包括桥接的单环-内酰胺类、青霉烷砜类、膦酸酯、环外亚甲基青霉烷类 (exomethylene penam)和二氮杂双环辛烷衍生物)的联合应用。

单环-内酰胺被认为对多种β-内酰胺酶都是稳定的。然而，现在有许多 革兰氏阴性菌菌株对单环-内酰胺类抗生素(氨曲南、卡芦莫南和替吉莫南) 具有β-内酰胺酶介导的抗药性。

本发明的目的在于提供新的单环-内酰胺类抗生素以及单环-内酰胺类 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联合应用的改良药物，它们具有对抗采用单环 -内酰胺类抗生素治疗有耐药性的需氧革兰氏阴性菌的活性。

发明内容

通过采用药物组合物实现了上述目标，所述药物组合物包括下列药物 的组合：

a)具有抗生素活性的下式I的化合物或其可药用盐：

其中R1表示SO₃H、OSO₃H、CRaRa'COOH、OCRaRa’COOH、5- 四唑基、SO₂NHRb或CONHRc，

其中Ra和Ra′独立选自氢；烷基；烯丙基；可被1-5个选自下列基 团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷基氨基；二烷基氨基； 烷氧基烷基和可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

其中Rb为氢；烷基；烷氧基羰基；烷基氨基-羰基；苄基氨基羰基， 其中苄基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或苯基氨基羰基，其中苯基可以被 1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基和卤素；

其中Rc为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5 个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基和卤素；烷氧基羰基；SO₂苯基；SO₂NH烷基；或可被 1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

R2和R3独立表示氢；烷基；链烯基；炔基；可被1-5个选自下列 基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟 基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；叠氮基；卤素；二卤 代甲基；三卤代甲基；烷氧基羰基；羧基；磺酰基或CH₂X1，

其中X1为叠氮基；氨基；卤素；羟基；氰基；羧基；氨基磺酰基； 烷氧基羰基；烷酰基氨基；苯基-氨基羰基；烷基氨基羰基；氨基羰基；氨 基甲酰基氧基；烷基氨基磺酰基；苯基氨基磺酰基，其中苯基可以被1-5 个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、 羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-5个选自 下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素；

R4表示氢；烷基；C(Rx)(Ry)Z，

其中Rx和Ry独立选自氢；烷基；烯丙基；(C₃-C₆)环烷基；可被1- 5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基和卤素；(C₂-C₇)烯烃和(C₂-C₇)炔；或者Rx和Ry一 起可以形成亚烷基桥链-(CH₂)_n-，n为2-6的整数；并且

Z为COOH；CH₂N(OH)COR′，其中R′为氢、烷基、烷基氨基、烷 氧基、苄基(可被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素)、苯基(可被1-5个选自下列基 团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和 卤素)或5-6元杂芳族环(可被1-4个选自下列基团的取代基取代：烷基、 羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素)；

或者Z为下列6个基团之一：

其中：

基团Rd、Re和Rf独立选自氢；烷基；氨基；单烷基氨基；羧基氨基 烷基；烷氧基-羰基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷 基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；二苯基-甲基； 三苯甲基；和ORg，其中

Rg为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷 基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素；或可被1-5个选自下列基团 的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素；或 者，

当Re和Rf为邻位取代基时，Re和Rf一起还可以形成 -O-CH=CH-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-、 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-或CH=C(OH)-C(OH)=CH-；

Ri为氢；烷基；烷基氨基；烷氧基；可被1-5个选自下列基团的取 代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和 卤素；可被1-5个选自烷基和羟基的取代基取代的苯基；或可被1-5个 选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

R5代表氢、烷基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、烷氧基、甲 酰基氨基或烷基羰基氨基；

R6代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-4个选自下列基 团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨 基、羰基氨基和卤素；

和一或多个选自下列b1)至b11)的β-内酰胺酶抑制剂：

b1)下式II的桥接的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐：

其中：

R7代表SO₃H、OSO₃H或OCRjRj′COOH，

其中Rj和Rj′独立选自氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代 基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤 素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷基氨基和烷氧基烷基；

R8为烷氧基羰基氨基、α或β-氨基酸的酰基残基或式Q-(X)_r-Y-基团，

其中Q为任选含有氮、硫和／或氧并任选与苯环或5-6元杂环稠合的 3-6元环，该环可以任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：烷基；烯 丙基；羟基；烷氧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；甲酰胺(可以是取代 的)；羧酸；羰基烷氧基；氨基羰基；烷基氨基羰基；卤素；卤代甲基；二 卤代甲基；三卤代甲基；磺酰胺；被选自烷基和烯丙基的取代基取代的磺 酰胺；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧 基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄 基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、卤素和苄基；可被烷基、氨 基烷基或烷氧基取代的脲；和可被烷基、氨基烷基或烷氧基取代的氨基甲 酸酯，

x代表1-6个原子长度并含有碳、氮、氧和／或硫原子的线性间隔基 团，其中至多2个原子可以是氮原子，1个原子可以是氧或硫，

r为0-1的整数；并且

Y选自-CO-、-CS-、-NHCO-、-NHCONH-和-SO₂-；

或者

b2)通式III的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐：

其中：

R4′表示氢、烷基或CH(Rx′)Z′，

其中Rx′选自氢；(C₁-C₆)烷基；烯丙基；苯基和(C₃-C₆)环烷基；并且 Z′表示COOH或下面两个结构式之一的基团：

其中Rd′为氢或羟基；并且

R6如式I所定义；

或者

b3)通式IV或V的青霉烷砜衍生物或其可药用盐：

其中：

R9代表COOH或5-6元单环或多环杂芳族基团；

R10代表氢或卤素；

R11代表CH₂R12；CH=CHR12，其中R12为氢、卤素、氰基、羧酸、 酰基(例如乙酰基)、甲酰胺(可以是被取代的)、烷氧基羰基或5-6元杂芳 族环(其可以任选被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，或者其可以任选与5-6元杂 芳族环稠合)；CH=NR12′，其中R12′为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨 基羰基、酰氨基(例如乙酰氨基)、羟基、烷氧基；

或者

b4)通式VI的氧青霉烷衍生物或其可药用盐：

其中：

R13代表OR14；S(O)_nR14或可以被1-5个选自下列基团的取代基取 代的5-6元杂芳环：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基 和卤素；其中n=0、1或2，R14为氢、烷基、(C₂-C₇)烯烃、(C₂-C₇)炔或 5-6元杂芳族环(可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素)；

或者

b5)通式VII的青霉烷衍生物或其可药用盐：

其中：

R15代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者它可以 任选与5-6元杂芳族环稠合和／或它可以任选与环外-亚甲基基团通过优选 为(E)-构型的-CH=CH-间隔基团结合；

或者

b6)通式VIII的头孢烷烯酸砜(cephem sulfone)衍生物或其可药用盐：

R16代表COOR17，其中R17代表氢或烷基；或任选与5-6元杂芳 族环稠合的5-6元杂芳族环，前者任选被1-5个选自下列基团的取代基 取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素；和／ 或任选与环外-亚甲基通过-CH=CH-间隔基团(优选为(E)-构型)连接；

或者

b7)通式IX的碳青霉烯衍生物或其可药用盐：

其中：

R18代表-S-烷基、-S-(CH₂)₂-NH-CH=NH或下面两个结构式的基团：

其中Rk和Rl分别选自氢；烷基；2-、3-、4-羧基苯基和氨磺酰基；

或者

b8)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐：

其中R19代表5-6元杂芳族环，它可以被氨基、烷基氨基、二烷基 氨基或烷基亚砜取代；

或者

b9)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐：

其中：

R20和21独立选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元 杂芳族环或苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和 卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

或者

b10)通式XII的膦酸酯衍生物或其可药用盐：

其中：

R22选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，并且它任选 可以与5-6元杂芳族环稠合；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的 苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被 1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

或者

b11)通式XIII的二氮杂双环辛烷衍生物或其可药用盐：

其中：

R23代表氢、羧酸、烷氧基羰基或可以被取代的甲酰胺，且R24代表 SO₃H、OSO₃H或OCRjRj′COOH，其中Rj和Rj′如式II所定义。

作为本发明的优选的实施方案，药物组合物可以含有两种或两种以上 的选自b1)至b11)的式II至式XIII之一的化合物，这些两种或两种以上化 合物彼此不同。本发明的目的也可以通过下文中所述的新的式Ia的单环- 内酰胺类抗生素加以实现，该抗生素可以用于上述相同的联合应用中。

本发明的另外的目的可以由下文的描述以及权利要求看出。

发明人惊奇地发现式I的单环-内酰胺类抗生素对抗需氧革兰氏阴性菌 的效力可以通过与式II至式XIII任何之一的β-内酰胺酶抑制剂联合使用 而得以提高。

在式I中，当氧代氮杂环丁烷环位于纸的平面时，优选R3指向平面 的下方，并且R2指向平面的上方。

在本发明中，上述式III化合物不为权利要求1意义中的“抗生素活性” 化合物。式I中的化合物具有肟基，在式I中“顺式”构型占优势，而化合 物III具有肟基，在式III中为“反式”构型。

本申请中所用的术语“烷基”优选表示直链或支链(C₁-C₇)烷基，例如特 别是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙基、异丁 基、叔-丁基或新戊基。

本申请中所用的术语“烷氧基”优选表示直链或支链(C₁-C₇)烷氧基，例 特别是甲氧基；乙氧基；丙氧基；1-或2-丁氧基；1-、2-或3-戊氧基；1-、 2-或3-己氧基；1-、2-、3-或4-庚氧基或叔-丁氧基。还有使用的术语“烷基 羟基，，应被认为与“烷氧基”具有相同意义；特别是在“烷基羟基”中的烷基与 上述“烷基”中的烷基具有相同的定义。

术语“可以被取代的甲酰胺”优选表示具有0-2个氢原子与氨基相连 的甲酰胺，在氨基上剩余的取代基为烷基或可以被取代的苯基。

术语“可以被取代的亚胺”优选表示在亚胺氮上携有下列基团的亚胺： 氢、烷基、可以被取代的苯基或可以被取代的苄基。

如果没有限定取代基时，术语“任选被取代的苯基”和“任选被取代的苄 基”优选表示苯基或苄基任选被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、 烷氧基、二烷基氨基和卤素，其中“烷基”自身和在二烷基氨基和烷氧基中 的烷基如上文所定义。

本申请中所用的术语“线性间隔基团”优选表示选自下列基团的线性二 价基团：-O-、-S-、-NH-、-NH-NH-、-CH₂-、-CO-、-CH₂O-、-CH₂CH₂-、 -CH=CH-、-CH₂NH-、-S-CH₂-、-SO₂-、-CH₂-、-O-CH₂-、-S-CH₂CH₂-、 -CH₂CH₂-NH-、-CH₂-NH-CO-CH₂CH₂-、-CH₂-NH-CO-O-CH₂CH₂、 -CH₂-NH-CO-NH-CH₂CH₂、-CH₂-O-CO-NH-CH₂CH₂-、-CH(OH)-、 -CH(COOH)-、CH(OSO₃H)-、-CH(OCONH₂)-和-CH[CH(CH₃)₂]-。

当它们含有酸性基团(例如当R1为SO₃H、OSO₃H、CRaRa′COOH、 OCRaRa′COOH或SO₂NHRb)时，某些式I化合物可以与可药用的无机碱 (例如NaOH、KOH、NH₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、Na₂HPO₄或K₂HPO₄)或有 机碱(例如NEt₃、HNiPr₂、三乙醇胺、TRIS或碱性氨基酸例如精氨酸和赖 氨酸)形成盐而存在。此类式I化合物的盐的应用也包含在本发明范围内。 同样，当它们同时含有酸性基团(例如当R1为SO₃H、OSO₃H、 CRaRa′COOH、OCRaRa′COOH或SO₂NHRb)和碱性基团(例如当R6为 2-氨基-1，3-噻唑-4-基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-二唑-3- 基、3-氨基异唑-5-基、5-氨基-1-甲基吡唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基、6-氨 基-2-吡啶基、4-氨基嘧啶-2-基、2-羰基氨基-1，3-噻唑-4-基或2-氨基-5-氯 -1，3-噻唑-4-基)时，某些式I化合物可以形成内、两性离子盐；此类内盐也 包含在本权利要求的范围内。

当R4包含4-吡啶酮基团时，其中Rd选自氢和羟基，那么有存在互变 异构的可能性：

本发明也包含任何此类互变异构体的用途。

用于本发明联合应用的式I化合物的第一组优选实例为氨曲南、卡芦 莫南、替吉莫南和下面表1中的化合物(R5在这些化合物中均为H)：

表1

为简洁起见，上面表1中给出的化合物的编号也在下文中使用。

当上面表1中的化合物编号为划线并加粗时，则这些化合物为本发明 的一部分。

在式I化合物中，在本发明的联合应用中更优选下面那些其本身为新 化合物的式Ia化合物及其可药用盐或内盐：

其中：

Rz为SO₃H或CRaRa’COOH，其中Ra和Ra′如式I所定义；

R2、R3、R5和R6如式I所定义；

R4为CH₂Z；其中Z为下式之一：

其中Rd、Re和Rf如式I化合物所定义。该第一组化合物构成本发明 的一部分。当Rz为SO₃H时，则优选R2和R3均为甲基。当Rz为 CRaRa’COOH时，则R2优选选自氢、甲基、氟甲基和氨基甲酰基氧基甲 基；R3优选选自氢和甲基；本文中更优选携有R2和R3的碳原子上的绝 对构型为(S)。优选Ra和Ra′均为氢。对于所有的式Ia化合物，优选Rd、 Re和Rf分别选自氢和羟基，前提是Rd、Re和Rf中至少两个为羟基(最 优选Rd和Re为羟基，Rf为氢)。R5优选为氢。R6优选为任选氨基取代 的和任选氯取代的5-6元杂芳族环，该环更优选选自2-氨基-1，3-噻唑-4- 基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基、5-氨基-1，2，4-二唑-3-基、3-氨基异唑-5- 基、5-氨基-1-甲基吡唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基、6-氨基-2-吡啶基、4-氨基 嘧啶-2-基、2-羰基氨基-1，3-噻唑-4-基、2-氨基-5-氯代-1，3-噻唑-4-基和2-噻 吩基。

式Ia化合物更优选的实例为上面表1中化合物(12)、(22)、(23)、(24)、 (25)、(26)、(29)、(30)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(37)、(41)、 (42)、(43)、(44)、(45)、(46)、(47)和(48)。最优选的式Ia化合物为化合物 (22)、(23)、(26)和(31)。

如果Rz为SO₃H，则式Ia化合物可以根据下面流程4中所述的方法 制备，直到得到R2，R3-二取代的3-氨基-2-氧代氮杂环丁烷羟基磺酸盐，根 据众所周知的方法使其进一步反应以连接3-氨基取代基。如果Rz为 CRaRa’COOH，则式Ia化合物可以根据US-A-4,939,253(15栏26行至17 栏25行)中所述的化合物II至X的合成流程制备，并另外根据下文中所述 的流程1使获得的氧代氮杂环丁烷X反应。

在本发明联合应用中优选的并且为新的第二组式I化合物为下面式Ib 化合物及其可药用盐：

其中基团R1、R2、R3、R4和R5如式I所定义。第二组化合物也构 成本发明的一部分。在这些化合物中，优选R1为SO₃H，R2为H，R3为 甲基，R4为C(Rx)(Ry)Z；其中Rx=Ry=H，Z为下式之一：

其中Rd、Re和Rf分别选自氢和羟基，前提是Rd、Re和Rf中至少 两个为羟基(最优选Rd和Re为羟基，Rf为氢)。

抗生素活性的式I的单环-内酰胺类可以首先上面通式II的b1)β-内酰 胺酶抑制剂联合应用。

在式II中，R8优选为式Q-(X)_r-CO-。在该式中更优选下列亚组：

a)X=-CH₂-，r=1；其中Q为吡啶基团，它可以被1-3个(优选1 -2个)选自下列基团的取代基取代：烷基；全氟烷基，特别是三氟甲基； 苯基；苄基；R_UR_VN-，其中R_u和R_v独立选自氢、烷基、环烷基、吡咯 烷基、氨基甲酰基和N-(氨基甲酰基烷基)氨基甲酰基，或者其中R_u和R_v一起构成亚烷基桥链-(CH₂)-_w，其中w为3-6的整数；烷基羰基； R_UR_VNCO-，其中R_u和R_v如前文所定义；(烷氧基羰基)烷基；硫代氨基 甲酰基和烷氧基羰基；或者其中Q为与5-6元碳环稠合的吡啶；和硫 代酰胺。该亚组中的实例为吡啶；2-、3-或4-氨基吡啶；3-N-甲基氨 基吡啶；3-N，N-二-甲基氨基吡啶；4-(N-甲基氨基)吡啶；4-(N，N-二 甲基氨基)吡啶；3-氨基甲酰基吡啶；3-(N-甲基-氨基甲酰基)吡啶； 3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡啶；4-氨基甲酰基吡啶；4-(N-甲基氨基 甲酰基)吡啶；4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)吡啶；3-(N-环丙基氨基甲酰 基)吡啶；4-(N-环丙基氨基甲酰基)吡啶；4-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶 ；3-(甲氧基羰基)吡啶；3-(乙氧基羰基)吡啶；4-(甲氧基羰基)吡啶； 4-(乙氧基羰基)吡啶；3-硫代氨基甲酰基吡啶；3-(N-甲基硫代氨基甲 酰基)吡啶；3-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰基)吡啶；4-硫代氨基甲酰基 吡啶；4-(N-甲基-硫代氨基甲酰基)吡啶；4-(N，N-二甲基硫代氨基甲酰 基)吡啶；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-、3，5-、3，6-二甲基吡啶；3-或4- 异丙基吡啶；3-或4-(三氟甲基)吡啶；3-或4-苯基吡啶；3-或4-苄基 吡啶；喹啉；异喹啉；5，6，7，8-四氢喹啉和5，6，7，8-四氢异喹啉。 在该亚组中，R7优选为-SO₃^-或-OSO₃^-，形成药学上可接受的内盐。该亚 组a)的化合物II自身也为本发明的一部分，但下表2的化合物102由下列 文献中可知：J.Med.Chem.1998，41(21)，3961，不构成本发明的一部分。

b)X=-SCH₂-，r=1；其中Q为1，2，3，4-四唑-5-基，它可以在1-位上 被烷基、氨基烷基或烷氧基烷基取代。该取代基的实例为甲基、乙基、丙 基、丁基、2-氨基乙基、2-(N-甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、 3-氨基丙基、3-(N-甲基氨基)丙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、2-(N-乙基氨 基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、3-(N-乙基氨基)丙基和3-(N，N-二-乙基 氨基)丙基。在这些化合物中，R7优选为-SO₃H或OSO₃H，其中形成内酸 加成盐的可能使其形成药学上可接受的内盐。

c)x=-CH₂NH₂-，r=1；其中Q为可以被1-2个选自羟基和烷氧基 的基团取代的苯基，或者为优选选自下列基团的5-6元杂环：唑-2-基、 -3-基或-4-基；呋喃-2-基或3-基；噻吩-2-基或-3-基；1，3-噻唑-2-基、-3-基、 -4-基或-5-基，它可以任选被1-2个选自烷基和烷氧基的取代基取代。

d)x=-NH₂-，r=1；其中Q为可以被1-2个选自下列基团的取代基 取代的苯基：羟基；烷氧基和式H₂N[(CH₂)_mO]_n(CH₂)_oHNCONH-的取代 的脲或式H₂N[(CH₂)_mO]_n(CH₂)_oHNCOO-取代的氨基甲酸酯基，其中m和 o独立为2-3的整数，n为0-1的整数。此处Q的实例为苯基；2-、3- 和4-羟基苯基；2，3-、2，4-、2，6-、3，4-、3，5-和3，6-二-羟基苯基；2-、3-和 4-甲氧基苯基；3-[N’-{2-(2-氨基-乙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基； 3-[N′-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基；3-[N’-{3-(2-氨基乙氧 基)丙基}氨基甲酰基氨基]苯基；3-[N’-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基 氨基]苯基；4-[N’-{2-(2-氨基乙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基； 4-[N′-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氨基]苯基，4-[N’-{3-(2-氨基乙氧 基)丙基}氨基甲酰基氨基]苯基；4-[N′-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基 氨基]苯基；3-[N’-{2-(2-氨基乙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基； 3-[N’-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基；3-[N’-{3-(2-氨基乙氧 基)丙基}氨基甲酰基氧基]苯基；3-[N’-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基 氧基]苯基；4-[N′-{2-(2-氨基乙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基； 4-[N’-{2-(3-氨基丙氧基)乙基}氨基甲酰基氧基]苯基；4-[N’-{3-(2-氨基乙氧 基)丙基}氨基甲酰基氧基]苯基和4-[N′-{3-(3-氨基丙氧基)丙基}氨基甲酰基 氧基]苯基。

式II化合物的特别优选的实例列于下面表2。

表2

为简洁起见，上面表2中给出的优选的式II化合物的编号也在下文中 使用。

当上面表2中的化合物编号为划线并加粗时，则这些化合物为本发明 的一部分。其他化合物则公开于EP-A-0-508234、US-B-6,566,355和J.Med. Chem.1998，3961中。这些出版物在此引入本文作为参考。

式I化合物也可以与其它β-内酰胺酶抑制剂联合应用。这些其它抑制 剂为：

上面通式III的b2)单环-内酰胺衍生物：

这些化合物的实例公开于WO-A-99／10324和WO-A-98／47895，它们 在此引入作为参考。这些化合物的优选的实例为公开于WO-A-98／47895的 3-{(2E)-3-[(1，5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-2-(2-噻吩基)-3-氮杂 丙-2-烯酰基氨基}(3S，4S)-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸。

上面通式IV和V的b3)青霉烷砜衍生物：

此处，R12的5-6元杂芳环的优选的实例为1，3-噻唑-2-基；1，2，4-二 唑-3-基和1，2，3-三唑-1-基。

式V化合物的特别优选的实例为舒巴坦、他唑巴坦和下表中的化合物 (括号中为其来源)：

在上表中最右边一列中使用的编码也用于生物学活性实验中(参见下 面)。

上面通式VI的b4)氧青霉烷衍生物：

式VI的优选的化合物为棒酸或其常规的药学上可接受的盐(即棒酸 盐)。

上面通式VII的b5)青霉烷衍生物：

此处，R15的通过-CH=CH-间隔基团连接的5-6元杂芳环的优选的 实例为1，2，3-三唑-4-基、2H，3H-咪唑并[2，1-b]1，3-噻唑烷-6-基和2’-[1-甲基 -1，2，3-三唑啉-4-基]亚乙烯基。

式VII抑制剂优选的实例为例如6-[(1-甲基(1，2，3-三唑-4-基))亚甲 基]-5-氧代-6aH-氮杂环丁烷并[2，1-b]1，3-噻唑啉-3-甲酸和6-(2H，3H-咪唑并 [2，1-b]1，3-噻唑烷-6-基亚甲基)-5-氧代-6aH-氮杂环丁烷并[2，1-b]1，3-噻唑啉 -3-甲酸(描述于Antimicrob.Agents Chemother.1989，1580和Antimicrob. Agents Chemother.1991，1748)和6-[(2E)-3-(1-甲基(1，2，3-三唑啉-4-基))丙 -2-亚烯基]-5-氧代-6aH-氮杂环丁烷并[2，1-b]1，3-噻唑啉-3-甲酸(描述于J. Antibiotic1997，50，350)。

上面通式VIII的b6)头孢烷烯酸砜衍生物：

此处，R16的5-6元杂芳环的优选的实例为2-噻吩基。

此处，优选的实例为3-(乙酰基氧基甲基)-1，1，6-三氧代-7-(2-吡啶基亚 甲基)-2H，7aH-氮杂环丁烷并[2，1-b]1，3-噻嗪-4-甲酸(Biorg.Med.Chem. Lett.2000，853和Biorg.Med.Chem.Lett.2000，847)和3-(乙酰基氧基甲 基)-7-{[(叔-丁基)氧基羰基]亚甲基}-1，1，6-三氧代-2H，7aH-氮杂环丁烷并 [2，1-b]1，3-噻嗪-4-甲酸(J.Med.Chem.1995，38，1022)。

通式IX的b7)碳青霉烯衍生物：

此处，Rk和Rl的优选的组合为：Rk=氢和Rl=氨磺酰基或3-羧基 苯基(或反之亦然)；和Rk=Rl=甲基。

这些化合物的优选的实例为亚胺培南、美罗培南、艾他培南和多尼培 南。

通式X的b8)硼酸酯衍生物。

通式XI的b9)硼酸酯衍生物：

这些化合物的实例为3-[(4-苯基磺酰基-2-噻吩基磺酰基)氨基]苯基]硼 酸(Chem.Biol.2001，8，593)和[3-[[4-[(4-羧基苯基磺酰基)氨基]苯基磺酰基] 氨基]苯基]硼酸(Chem.Biol.2001，8，594)。

上面通式XII的B10)膦酸酯衍生物：

这些化合物的优选的实例为{[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}[苄基 磺酰基]胺、{[(4-硝基-苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}(苯基磺酰基)胺和{[(4-硝 基苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}(2-噻吩基磺酰基)胺、(苯并[b]噻吩-2-基磺酰 基){[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰基)]甲基}胺和2-[(4-硝基苯氧基)(羟基磷酰 基)]-1-(苯基磺酰基)肼(所有这些化合物均描述于US-A-2004／082546和 US-A-2004／029836)；和

通式XIII的b11)二氮杂双环辛烷衍生物：

这些化合物的优选的实例为(1R，2S，5R)2-(氨基羰基)-7-氧代-1，6-二氮 杂双环[3.2.1]辛烷-6-磺酸(描述于WO-A-2002／01219、WO-A-2002／010172、 FR-A-2835186和FR-A-2848210)。

除式I化合物外，本发明的药用组合物可以含有两种或两种以上选自 上面式II至式XIII的化合物，它们是彼此不同的。含有由式I化合物和两 种不同的选自b1)至b11)的化合物的三种成分联合应用的药用组合物为本 发明的优选实施方案。

本发明的药用组合物的优选联合应用为式I化合物与下面化合物之一 的联合应用：(1S，5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基吡啶基)乙酰基]-7-氧代-2，6-二-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S，5R)-2-[2-(4-氨基吡啶基)乙酰基]-7-氧代-2，6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S，5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-6-甲基吡啶基) 乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸、(1S，5R)-2-[2-(5-甲基 (1，3，4-噻二唑-2-基-硫代))乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸 钠盐，(1S，5R)-2-[2-(1-甲基(1，2，3，4-四唑-5-基硫代))乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠盐、(1S，5R)-2-{N-[4-({[2-(2-氨基乙氧基)乙基] 氨基}羰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺 酸、(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸或(2S，3S，5R)-3-((1Z)-2-氰基乙烯 基)-3-甲基-4，4，7-三氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，

在上述式I化合物中：

R1为SO₃H、OSO₃H或OCRaRa’COOH，其中Ra和Ra’如式I所 定义；

R2、R3和R5如式I所定义；

R4为C(Rx)(Ry)Z，其中：

-Rx=Ry=H，Z为下式之一：

其中Rd、Re和Rf如式I所定义；或者

-Rx=Ry=甲基，Z=COOH；

或者R4为4-羟基吡啶并[3，2-b]吡啶-3-基)甲氧基；并且

R6为2-氨基-1，3-噻唑-4-基、2-氨基-5-氯代-1，3-噻唑-4-基、5-氨基-1，2，4- 噻二唑-3-基、5-氨基吡唑-3-基或4-氨基嘧啶-2-基。

在上述两种成分的联合应用中更优选另外含有舒巴坦、棒酸或其常规 可药用盐(即棒酸盐)的联合应用。因此，这些组合物含有三种成分的联合 应用。

特别优选下列两种成分和三种成分联合应用的组合物(编码如上面表 1a、1b、2a和2b所述)：

氨曲南 化合物102 舒巴坦 氨曲南 化合物102 棒酸盐 化合物1 化合物501   化合物1 化合物102 舒巴坦 化合物1 化合物102 棒酸盐 化合物1 化合物103 棒酸盐 化合物1 化合物111 棒酸盐 化合物1 化合物202 棒酸盐 化合物1 化合物206 棒酸盐 化合物1 化合物323 舒巴坦 化合物1 化合物323 棒酸盐 化合物1 化合物324 棒酸盐 化合物12 化合物102 舒巴坦 化合物12 化合物102 棒酸盐 化合物12 化合物103 舒巴坦 化合物12 化合物323 舒巴坦 化合物12 化合物324 舒巴坦 化合物21 化合物102 舒巴坦 化合物21 化合物102 棒酸盐 化合物21 化合物323 舒巴坦 化合物21 化合物323 棒酸盐 化合物21 化合物324 舒巴坦 化合物22 化合物102 棒酸盐

化合物22 化合物324 棒酸盐 化合物22 化合物324 舒巴坦 化合物26 化合物102 棒酸盐 化合物26 化合物102 舒巴坦 化合物26 化合物324 棒酸盐 化合物26 化合物324 舒巴坦 化合物29 化合物102 舒巴坦 化合物29 化合物102 棒酸盐 化合物29 化合物323 舒巴坦 化合物29 化合物324 舒巴坦

由式I的编码1化合物与任一种式II化合物以及棒酸盐组成的三种成 分联合应用的药用组合物构成本发明的特别优选的实施方案，例如该联合 应用的套盒(商品)。

式I化合物为上面引用的参考文献中已知的化合物，或者可以根据类 似的方法制备，或者可以根据下面描述的方法制备。如果在下面流程中为 中间体指定了编号，则该中间体本身为新的并且构成本发明的一部分。

式I化合物通常可以通过使式A的芳基或杂芳基羧酸与通式B的3- 氨基-氮杂环丁烷-2-酮化合物反应而制备(流程1)。在该流程中，R4也可以 具有保护基团的意义，它随后可以除去，从而随后与实际上需要的R4连 接。

流程1

通式A化合物与通式B化合物的偶合反应可以采用通式A的芳基或 杂芳基羧酸的相应的酰氯进行，或者采用羧酸A自身和DCC(Chem.Pharm. Bull1983，2200)，或者采用通式A的芳基或杂芳基羧酸的活化酯例如N- 羟基琥珀酰亚胺基(succinimidyl)酯(参见Org.Process Res.&Dev.2002， 863)或苯并噻唑基硫代酯(参见J.Antibiotics，2000，1071)进行。或者，式I 化合物也可以根据流程2所述制备(其中R1=SO₃H，也参见J.Antibiotics， 1985，346；J.Org.Chem.1981，1557)。

流程2

A)化合物B的制备

通式B化合物的制备可以根据1、3和4-位上存在的取代基不同而采 用不同的方法制备(流程3，4，5)。(J.Org.Chem.1980，410；J.Org.Chem. 1985，3462；J.Antibiotics，1985，346；J.Antibiotics，1985，813；J.Antibiotics， 1986，76；Tetrahedron Lett.1986，2789，J.Med.Chem.1985，1447；Chem. Pharm.Bull.1984，2646，J.Am.Chem.Soc.1990，760)。

流程3

流程4

流程5

A-1)在上面流程3和5中，一般需要采用对映体纯的N-保护的β-羟基 氨基酸1000作为原料。该前体1000可以根据下面章节A-1-I)至A-1-IV) 所述采用不同的方法制备。

A-1-I)其中R²=R³=R并且优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的 苄基或任选取代的苯基，可以采用下列流程A-1-I或流程A-1-Ia的合成：

流程A-1-I

在上述流程A-1-I中，原料酒石酸二乙酯中的α-碳原子的构型无需限 定。用于氨基酸(2S)-1006的不对称Strecker合成的指定的手性Jacobsen 催化剂已知于Angew.Chem.Int.Ed.20001279。因为该催化剂可以两种对 映体获得，所以也可以用于制备在α碳原子((2R)-1006)上具有D-构型的相 应的β-羟基氨基酸。后者适合于制备N-保护的β羟基氨基酸1000a，其中 位于碳原子上的氢原子被R5代替(参见下面A-1-IV部分)。

流程A-1-Ia

在上面流程A-1-Ia中，β，β-二烷基取代的β-羟基α-氨基酸1000的制 备采用得自商业的对映体纯的N-BOC丝氨酸甲酯1007(J.Org.Chem. 2003，177，Tetrahedron，1996，11673)作为原料开始。该合成根据Rapoport 方法的化学合成进行，已知该方法可保持原料氨基酸构型的完整性(J.Org. Chem.1989，1866；J.Org.Chem.1990，3511)。

A-1-II)同样，其中R²和R³彼此不同，优选独立选自烷基、链烯基、 炔基、任选取代的苄基和任选取代的苯基，可以采用自流程A-1-I修改的 下列流程A-1-II来制备1000：

流程A-1-II

在该流程中，R²特别优选为甲基。通过Grignard反应将第二个基团 R³引入1011，由于α-丙酮化取代基上氧的螯合作用，根据Cram得到主 要为非对映体的1012。在无手性辅助剂的Strecker合成步骤中，由于新形 成的手性α-碳原子，可以得到两种非对映体氨基酸(2S)-1014和(2R)-1014 的混合物。如此产生的β-羟基氨基酸1014的非对映体可以采用本领域中 常规的离子交换色谱以水缓冲液作为流动相进行分离。当非对映体 (2S)-1014和(2R)-1014在相同条件下与N-苯甲酰基L-丙氨酸甲酯和作为二 肽形成酶的羧肽酶Y反应时(适当的实验方法参见EP-A-0017485中的实 施例1)，能够更快地产生二肽的化合物被鉴定为所需的非对映体(2S)-1014。 另一个不需要的非对映体(2R)-1014可以用于制备N-保护的β-羟基氨基酸 1000a，其中位于α碳原子上的氢原子被非氢的R⁵代替(参见下面A-1-IV 部分)。

流程A-1-IIa

流程A-1-IIa示例了另-种方法，该方法自保护的丝氨酸开始，并通 过控制加入的第二种取代基的立体化学，从而得到二取代的羟基衍生物 1016；如果采用R3Li，则得到为主要产物的Felkin加合物，或者如果采 用R3MgX，则得到作为主要产物的反-Felkin加合物(Tetrahedron1995， 8121)。

A-1-III)其中R²优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苄基或任选 取代的苯基，且R³为H；或R²为H，R³优选为烷基、链烯基、炔基、任 选取代的苄基或任选取代的苯基，可以根据流程A-1-III)来合成1000：

流程A-1-III

该方法是由Seebach研发的(Helv.Chim.Acta1987.237)。在流程 A-1-III中，左边反应路线上的转化反应得到N-保护的β-羟基氨基酸1000， 其中R²=氢，构型已指定。右边反应路线上的转化反应得到N-保护的β- 羟基氨基酸1000，其中R³=氢，构型也已指定。

A-1-IV)当氮杂环丁酮B含有非氢的R5时，则N-保护的α-R⁵-取代的 β-羟基氨基酸1000a为必需的，除了额外的R5取代基外，与相应的上述的 氨基酸1000相似。该氨基酸1000a可以用在上面流程3和5中代替1000。

A-1-IVa)当R5优选为烷基、R2和R3中之一优选为氢并且另一个优 选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基或任选取代的苄基(或R2和R3 均优选独立选自烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基和任选取代的苄基) 时，可以采用描述于A-1-III部分的方法(Helv.Chim.Acta1987.237)，但 是采用2-叔-丁基-N-苯甲酰基-1，3-唑烷酮作为手性诱导剂(下面流程 A-1-IVa)。亲电子试剂R5-X的引入产生了化合物1029。采用立体化学控 制的方法，与作为第二种亲电子试剂的醛R2CHO的缩合反应得到R2，R5- 二取代的唑烷酮1030。如果需要，在1030中的新形成的仲醇的构型可 以倒转，例如在Mitsunobu条件下，形成差向异构的R2，R5-二取代的唑 烷酮1031。如果将作为第二种亲电子试剂的酮R2C(O)R3缩合到1029上， 则可以得到R2，R3，R5-三取代的唑烷酮1032。如果需要，通过例如色 谱方法可以分离形成的1032的差向异构体。所有的三种化合物1030、1031 和1032均可以随后通过苯甲酰基和唑烷酮环的水解以及需要的化合物 1000a的氨基的再保护进行转化。

流程A-1-IVa

A-I-IVb)当氮杂环丁酮B中的R5为烷氧基，而R3或R2之一优选为 氢，另一个优选为烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基或任选取代的苄 基时，则制备氨基酸1000a的另一个实例示例于下面流程A-1-IVb(在该流 程中，R3为氢)。该方法根据下列文献所述进行：Biochemistry2004，3385 和Fortschr.Chem.Org.Naturst.，1979，327。该方法有赖于N-酰基α-氨基 酯向高反应性的中间体N-酰基α-亚氨基酯的氧化反应，后者随后加入含有 R5的亲核试剂(醇类R”’OH，其中R”’O=R5)。随后可以除去各种保护基 团R′和R′‘(没有在流程中表示)。

A-1-IVc)同样，当氮杂环丁酮B中的R5为烷氧基，而R3和R2均优 选独立选自烷基、链烯基、炔基、任选取代的苯基和任选取代的苄基时， 可以采用下列流程A-1-IVc的方法。通过该流程，根据流程A-1-Ia和流程 A-1-IIa中所述的合成路线可以制备β-二取代的N-保护的氨基酸1000a。

流程A-1-IVb

在上述流程A-1-IVc中，1000向1035的转化与上面流程A-1-IVb中 所述的1000向1034的转化相似。

A-2)许多化合物B(其中R2=CH2X1，R3=H)可以直接根据与下列文 献中所述方法类似的方法进行：J.Antibiotics，19831201，随后进行标准官 能团转化(流程A-2)：

流程A-2

该流程显示如何形成化合物B，其中X1优选选自卤素、叠氮基、氨 基、羟基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷酰基氨基、苯基氨基羰基、烷基 氨基羰基、氨基羰基、氨基甲酰基氧基、烷基氨基磺酰基和任选取代的苯 基氨基磺酰基。在流程A-2左上部列示的常规原料已知于J.Org.Chem. 1982.2765。在该流程中，没有显示通过氢解反应除去所有得到的化合物B 的Cbz保护基团。

B)化合物A的制备

流程1和2中所必需的通式A化合物的制备可以根据常规方法进行： 使适当的R6-取代的酮酸A3与适当的R4-醚化的羟胺反应(下面流程6和 7)。

流程6

在流程6和7中必需的R6-取代的酮酸A3可以通过如下所述的两种不 同合成路线制备。通过使得酯A1氧化为乙醛酸酯衍生物A2，随后将酯水 解，可以首先获得A3(流程6)。在A1向A2转化过程中使用的氧化剂不是 特别关键。适合的氧化剂的实例为SeO₂(J.A ntibiotics，1983，第1020ff.)、 DMSO、X₂(Bull.Chem.Soc.Jpn.1994，1701)、X₂和吡啶-N-氧化物(Bioorg. Med.Chem.2003，591)，其中X₂为卤素；优选SeO₂。

R6-取代的酮酸A3也可以根据流程7(J.Antibiotics，1984，546，J. Antibiotics，1984，557)在自酯A4R6COOCH₃或R6COOEt的4步合成中 通过甲基甲硫基甲基亚砜的缩合反应进行制备。所述甲基甲硫基甲基亚砜 首先与A4衍生物缩合，随后经过酸处理，得到甲基硫代乙醛酸酯化合物 A6。

制备中间体A0、A1或A4的实例(流程6和7)示例于下列B-1-Ia)至 B-2-Id)。这些中间体中的一部分也可以得自商业。

B-1-I)R6可以是含有1-4个杂原子(例如N、O、S)的5元杂芳族环， 它可以被1-4个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、 烷基氨基、羰基氨基和卤素，例如F、Cl、Br或I，优选Cl。

B-1-Ia)噻二唑衍生物

衍生物A0、A1或A4(其中R6为噻二唑，特别是1，2，4-噻二唑)的制备 可以根据引入本文作为参考的下列文献进行：Biorg.Med.Chem.2006， 1644。根据流程B-1-Ia所示方法，在硫代酯、硫氰酸钾或异硫氰酸钾存在 下，自3-氨基-5-甲氧基异唑或甲基脒开始，可以制备化合物A1(Bull  Chem Soc Jpn.1994，1701，J.Antibiotics1983，1020)。在该流程中，R优 选选自氢、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基和羰基氨基。

流程B-1-Ia

B-1-Ib)流程B-1-Ib示例了由取代的硫代肼获得的原料A0、A1和A4 的实例(Helv.Chim.Acta1982，2606；Russ.J.Org.Chem.2003；1133， Tetrahedron Let.1979，2827)。采用BrCN和这些化合物作为原料，可以制 备1049，然后可以得到2-氨基-(1，3，4-噻二唑-5-基)乙酸1050。在流程B-1-Ib 中，R优选选自氢、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基和羰基氨基。

流程B-1-Ib

在上述流程B-1-Ia和B-1-Ib中，采用碱/CO₂的反应，任选通过甲硅 烷基对氨基进行保护，可以根据已经在上面引用的J.Antibiotics，1984，532 进行。

B-1-Ic)1，2，4-二唑衍生物

如下述流程B-1-Ic上面部分所示，酰胺肟衍生物1051(其中R优选选 自氢、烷基和烷氧基)可以与化合物例如羧酸、酰氯或氰基衍生物反应形成 1，2，4-二唑环1052，它是杂环衍生物A1的新实例。流程B-1-Ic(其中R′ 优选选自氢、烷基、烷氧基、羰基氨基和卤素(特别是Cl))显示了作为1052 同分异构体的A1类型的羧酸酯1054、1056的合成(Tetrahedron Lett.1998， 3931；J.Org.Chem1995，3112；J.Med.Chem.1990，1128；J.Pep.Research 2003，233；Z.Chem.1975，57，)。例如，化合物1056可以通过使1055与 BrCN缩合而获得。

流程B-1-Ic

B-1-Id)三唑衍生物

在下述流程B-1-Id中列出的酸A0的其它实例为三唑基乙酸衍生物， 例如1，2，4-三唑基乙酸1057，它可以任选被一个取代基R取代，R优选选 自氨基、烷基、烷氧基和羰基氨基。采用该流程的2-(5-氨基-1，2，4-三唑-3- 基)乙酸(R=NH₂)的有代表性的合成已知于Russ.J.Org.Chem.1995，240。

流程B-1-Id

B-1-Ie)噻唑和唑衍生物

如流程B-1-Ie)所示，根据硫代酰胺或酰胺与α-卤代酮衍生物的已知的 反应，可以得到形成中间体A0、A1或A4(其中基团R6为任选取代的1，3- 噻唑-4-基或1，3-唑-4-基)的通用方法。

流程B-1-Ie

在该流程中，R可以优选选自氢、烷基、烷氧基、氨基和烷基氨基； R′优选选自氢和烷基。根据下列文献中所述的实例：例如Tetrahedron Lett. 2005，66；J.Chem.Soc.1966，1357；J.Chem.Soc.1960，925；J.Med.Chem. 1971，1075；J.Het.Chem.1980，1255；J.Med.Pharm.Chem.1959，577， 自取代的硫代酰胺和取代的乙基卤代丙酮酸酯1058或化合物1059，可以 获得取代的1，3-噻唑-4-基酸酯化合物1060、1061。

在酰胺或硫代酰胺衍生物存在下，采用相似的酮酯衍生物1059，可以 根据例如下列文献报道的方法制备取代的1，3-唑-4-基乙酸酯：Bioorg. Med.Chem，2003，4325；Heterocycles，2001，689；Chem.Pharm.Bull.1986， 2840；Tetrahedron Lett.1992，1937。采用脲与溴代丙酮酸乙基酯制备化合 物1062为制备1，3-唑衍生物的实例。如果R′为氢并且X为硫，则1060 或1061中的噻唑部分可以随后根据EP-A-0055465的“制备1”中所述方法 进行氯化。

B-1-If)吡唑衍生物

根据流程B-1-If，在肼或取代的肼存在下，采用取代的丙酮酸乙基酯 可以合成杂环中间体A0、A1或A4的另一个实例(J.Chem.Soc.1945，114； Helv.Chim.Acta1955，670；J.Am.Chem.Soc.1959，2456)。在该流程中， R优选选自氢、烷基和羰基氨基，R′优选选自氢、烷基、烷氧基、羰基氨 基、羟基、氨基、烷基氨基和卤素(特别是C1)。

流程B-1-If

在该流程下面部分所示的反应与描述于J.Org.Chem.2004，5168中的 合成相似。

B-1-Ig)异唑衍生物

在3-位上存在羧基取代基并且还有1或2个选自氨基、烷基(特别是甲 基和乙基)和羟基的取代基存在的多种异唑可以得自商业。通过采用碱和 二氧化碳使得3-甲基取代基转化为羧酸酯，在3-位上存在甲基取代基并且 还有1或2个取代基R′和R′‘(优选独立选自烷基、烷氧基和卤素)存在的得 自商业的异唑可以转化为相应的含有羧酸酯的异唑(流程B-1-Ig)。例 如，在US-A-4,394,504中，根据该方法，采用3-氨基-5-甲基异唑制备 3-氨基-5-异唑基-2-乙酸1065。

流程B-1-Ig

B-2)R6也可以为苯环(可被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、 羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素)或6-元杂芳族环(含有1 -5个杂原子(例如N)并且可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷 基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、羰基氨基和卤素(例如F、Cl、Br、 I，优选Cl))。

B-2-Ia)获得用于上述流程6和7的酮酸A3的非常通用的方法为通过 采用过量草酰氯对适当取代的相应的苯基或杂环R6-H的直接 Friedel-Crafts酰化。对于所有的酮酸A3(其中R6为苯基或杂环，它们可 以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、烷氧基、二烷基氨基和卤 素(特别是氯))而言，该方法都是切实可行的，前提是苯基或杂环至少具有 一个未取代的碳原子(该碳原子将携有乙醛酰基(gyloxaloyl)取代基)。适当 取代的相应的苯基或杂环R6-H(其中H与所述未取代的碳原子相连)与过 量的草酰氯在Friedel-Crafts条件下反应，随后除去过量的草酰氯，并将 引入的乙醛酰基基团的剩余的游离酰氯基团水解。Friedel-Crafts酰化反应 对此类苯基或杂环(其中1-5个取代基中的某些取代基为羟基、氨基、烷 基氨基)而言是可行的。然而，这些取代基优选在酰化步骤前被保护，并且 随后进行脱保护。

B-2-Ib)中间体A4的实例为得自商业的吡啶羧酸，例如甲基吡啶羧酸 (2-吡啶羧酸)、烟酸(3-吡啶羧酸)或异烟酸(3-吡啶羧酸)，它们可以任选在吡 啶基上被选自烷氧基、卤素(特别是氯)和氨基的取代基取代。

B-2-Ic)酸A0的其它实例为2-吡啶基乙酸，例如2-(吡啶基-2)乙酸、2-(吡 啶基-3)乙酸或2-(吡啶基-4)乙酸，它们可以任选在吡啶基上被选自烷氧基、 卤素(特别是氯)和氨基的取代基取代。

通过采用强碱例如N-BuLi或LDA将适当取代的甲基吡啶脱保护并使 阴离子与二氧化碳反应，可以获得这些化合物。在该反应中，甲基吡啶的 甲基取代基位于乙酸所在的位置上。吡啶的任选的氨基取代基可以预先加 以适当的保护，例如采用TMS-C1保护。该类型的有代表性的反应可以参 见DE-OS-2848912和J.Antibiotics1984，532。

B-2-Id)R6也可以是嘧啶衍生物。

流程B-2-Id(下面)显示脒衍生物(J.Org.Chem.1962，3608)可以产生2- 取代的嘧啶A1或A4(DE-OS-2848912；J.Antibiotics1984，546)。化合物 1068(R=Cl)可以通过磷酰氯与1067的反应而容易地获得。该氯随后可以 容易地被亲核试剂例如氨、烷基胺或醇类取代，得到其中R=氨基、烷基 氨基或烷氧基的化合物1068(J.Antibiotics1984，546)。

流程B-2-Id

得自商业的或易于合成的酯A4的另一组实例为嘧啶基-4(5，6-二氨基 嘧啶-4-甲酸乙酯，2-氨基-5-氯代-嘧啶-4-甲酸乙酯)、嘧啶基-5(2，4-二氨基 嘧啶-5-甲酸乙酯，2-氯代-4-氨基-5-甲酸乙酯，2，4-二氯代嘧啶-5-甲酸乙酯) 或嘧啶基-6(2-氯代-4-氨基-嘧啶-6-甲酸乙酯，4，5-二氨基嘧啶-6-甲酸乙酯)， 它们也可以认为是作为R6的6-元杂环的实例(Tetrahedron Lett.1967， 1099；Chem Pharm.Bull.1970，1003；Justus Liebig Ann.Chem.1954，45)。

B-3)在上述流程6和7中必需的羟胺可以如下面流程8中所述采用多 种方法制备。

首先可以根据J.Antibiotics，2000，1072，在醇R4-OH存在下，通过 Mitsunobu反应条件，采用N-羟基苯邻二甲酰亚胺制备这些羟胺，或者在 活化的化合物R4-X(X可以是卤素(如Cl、Br、I)或活化的磺酸酯，如甲磺 酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)存在下，通过N-羟基苯邻二甲酰亚 胺的烷基化制备这些羟胺。当R4具有C(Rx)(Ry)Z结构时，其中Rx和Ry 两者均不为氢，或者为叔烷基，则N-羟基苯邻二甲酰亚胺可以简单地采用 化学计量的BF₃.Et₂O以及相应的醇R4-OH处理(Tetrahedron Lett.，2005， 6667)。最终羟胺的形成可以在肼或甲基肼的存在下进行。Ellman研发的 氧氮杂环丙烯技术也可以直接用于得到脱保护的O-取代的羟胺(J.Org. Chem.1999，6528)。(流程8)。

流程8

醇R4-OH或化合物R4-X均可以直接得自商业，或者根据下面B-3-Ia) 至B-3-Ie)所述方法制备。

B-3-Ia)第一种方法(其中R4为C(Rx)(Ry)Z，Z=CH₂N(OH)COR′)示 例于例如下面流程B-3-Ia，采用α-卤代醇1069或1071和N-Boc-O-(对-甲 氧基苄基)羟胺。α-卤代醇1071可以自衍生化的环氧化物1070(在酸性条件 下它可以开环)制备(Eur.J.Org.Chem.2004，2557)。α-卤代醇1069可以通 过相应的α-卤代酮的手性还原而获得(Tetrahedron：Asymmetry2005， 3955)。

流程B-3-Ia

在上述流程B-3-Ia中，环氧化物内消旋-1070可以采用三甲基碘化锍和 碱自具有两个相同基团Rx=Ry=R的酮制备。对于环氧化物(R)-1070和 (S)-1070而言，可以采用不对称环氧化物形成反应，例如Aggarwal研发的 催化环氧化反应(Accounts of Chemical Research，2004，37，pp.61lff.)，自 具有两个不同基团Rx≠Ry的酮开始合成。1069和1071向1072的转化与 文献中所述方法类似：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters1996， 6(17)，2077ff.。在1072向1073的转化过程中，可以再次采用Ellman研发 的氧氮杂环丙烯技术得到羟胺(J.Org.Chem.1999，6528)。

B-3-Ib)第二种方法特别适用于其中R4为C(Rx)(Ry)COOH的羟胺， 该方法在下面流程B-3-Ib中列出。在N-羟基苯邻二甲酰亚胺存在下，通过 Mitsunobu反应条件，自相应的醇R4-OH可以获得羟胺。如流程B-3-Ib 的上部分所示，原料R4-OH可以自适当的Rx，Ry-取代的酮获得。在有或 无手性催化剂的情况下，向该酮中加入三甲基甲硅烷基氰化物，得到甲硅 烷基保护的氰基醇1074。流程B-3-Ib中所示的手性硫脲催化剂(如果使用 的话)以及使用的条件描述于J.Am.Chem.Soc.2005，8964。然后将保护的 氰基醇采用LiAlH4还原为相应的醛1075，随后将其酯化为1076。作为采 用R4-OH的Mitsunobu反应的另一个选择，也可以将N-羟基苯邻二甲酰 亚胺的羟基在活化的化合物R4-X(X可以为卤素(如Cl、Br、I)或活化的磺 酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等；这些均可以容易地自相 应的R4-OH获得)存在下烷基化。期望的羟胺的形成可以在肼或甲基肼存 在下进行，如流程B-3-Ib的下面部分所示，根据J.Antibiotics，2000，1071 所述方法进行。

流程B-3-Ib

B-3-Ic)制备其中R4为C(Rx)(Ry)COOH的羟胺的另一个变通方法可 以自上面流程B-3-Ia中所示的环氧化物1070开始。这些环氧化物可以根 据常规方法采用碱水溶液开环，形成邻位二醇；其中伯羟基最后转化为醛， 然后根据上面流程B-3-Ib中1075转化为1076中所示方法转化为酯。

B-3-Id)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺：

其中Re和Rd为ORg(对于每一个Re和Rd，Rg优选选自氢、烷基 或任选取代的苄基)，Rd优选为氢、烷基、氨基、单烷基氨基、任选取代 的苄基、烷氧基羰基或ORg(其中Rg如Re和Rd所定义)；其中Rx=Ry= H；可以采用下列合成流程B-3-Id：

流程B-3-Id

该流程与EP-A-0251299中所述的合成方法一致。用作原料的曲酸可 以得自商业。在自甲硅烷基-保护的曲酸向1077的转化过程中，当Rd为 氢、烷基或任选取代的苄基时，反应物H₂N-Rd为胺；当Rd为氨基或单 烷基氨基时，它们为肼；当Rd为烷氧基羰基时，它们为氨基甲酸酯；当 Rd为ORg时，这些反应物为羟胺。在1078向1079的转化过程中，反应 物Rg-X为卤化氢、烷基卤化物或苄基卤化物，其中X优选为Br或I。这 些反应物Rg-X为已知的，或者可以自相应的醇Rg-OH容易地制备。在上 述流程中，除了三甲基甲硅烷基外，也可以使用其它保护基团，例如在J. Antibiotics1990，1450中所述的苄基、二苯基或三苯基甲基。

B-3-Ie)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺：

其中Re和Rd为ORg(对于每一个Re和Rd，Rg优选选自氢、烷基 或任选取代的苄基)，Rf优选烷氧基羰基或烷基氨基羰基；其中Rx=Ry= H；可以采用下列合成流程B-3-Ie。

流程B-3-le

该合成自曲酸开始，采用已知的描述于下列文献中的化学方法：Biorg  Med Chem Lett2004，3257；J.Med Chem2002，633；Bioorg Med.Chem. 2001563和J.Antibiotics19901454。在上述流程中，1082中二苯基甲烷 保护基团随后可以除去，并且如果需要，可以使游离羟基与适当的卤化物 R-X反应，其中R为烷基或任选取代的苄基。这些最后的步骤在上述流程 中没有显示。

B-3-If)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺：

其中Re和Rd为ORg(对于每一个Re和Rd，Rg优选选自氢、烷基 或任选取代的苄基)，Rf优选为烷基；其中Rx=Ry=H；还是自曲酸开始 并采用适当的保护基团策略，根据下列流程B-3-If可以制备吡啶酮衍生物 的其它实例：

流程B-3-If的上半部分基于进行在醛上进行Wittig反应(J.Med. Chem2004，6349)的可能性，所述醛是经过Swern氧化后获得的。由此获 得的产物1083可以在Pd／C存在下进行氢解反应，与在J.Med.Chem2004， 6349中制备化合物10'j的方法相似。然后将得到的化合物1084根据上述 流程8所示进行处理，得到需要的羟基-胺1085。流程B-3-If的下半部分 显示了具有直链或支链烷基Rf的羟胺的制备。在该部分流程中，R’和R” 优选选自烷基(特别是甲基和乙基)和氢；更优选R和R”之一为氢，或者R’ 和R”’均为氢。采用适当的R’，R”-取代的烯丙基溴(J.Am.Chem.Soc.1956， 2816)对曲酸的4-羟基进行烷基化得到产物1086，对其进行热重排得到6- 取代的吡啶酮1087。它们可以再次根据常规方法转化为羟胺1089。在上述 形成的羟胺1085和1089中，可以随后除去二苯基甲烷，并且如果需要， 可以使游离羟基与适当的卤化物R-X反应，其中R为烷基或任选取代的苄 基。这些最后的步骤在上述流程中没有显示。

B-3-Ig)对于其中R4中Z为下列结构的羟胺：

其中Re为ORg(Rg优选选自氢、烷基或任选取代的苄基)，Rd优选选 自氢、烷基、氨基、单烷基氨基、任选取代的苄基或烷氧基羰基；其中Rx =Ry=H；可以采用与下面流程B-3-Ig所示的相似合成方法。该流程上半 部分的详细合成方法可以参见J Med.Chem.2004，6349。

流程B-3-Ig

在上述流程B-3-Ig中获得的羟胺1090中，可以随后除去二苯基甲烷， 并且如果需要，可以使游离羟基与适当的卤化物R-X反应，其中R为烷基 或任选取代的苄基。这些最后的步骤在上述流程中没有显示。

B-3-II)对于其中Z为下列结构的羟胺：

可以采用下列流程B-3-II。在该流程中，在羟基的二苯基保护并将酯 还原后，1，5-二氮杂萘羟胺可以由得自商业的4-羟基-1，5-二氮杂萘-3-甲酸 乙酯获得。在N-羟基苯邻二甲酰亚胺存在下进行Mitsunobu反应并采用肼 脱保护得到需要的化合物1093。

流程B-3-II

B-3-III)其它适当的羟胺为那些其中Z选自下列结构的羟胺：

其中Ri如权利要求1所定义。那些取代的5-元环已知为羧酸基团的生 物电子等排体(CUrr.Med.Chem.2004，11，945)。此类四唑甲基羟胺1094 的一种特别优选的羟胺可以根据J.Antibiotics2000，1071所述方法由得自 商业的氯代甲基四唑和N-羟基苯邻二甲酰亚胺获得(下面流程B-3-IIIa)。

流程B-3-IIIa

异唑类似物(J.Heterocyclic Chem.1997，345；J.Med.Chem.1996， 183)或异噻唑(J.Med.Chem.1998，930)也已知为羧酸基团的生物电子等排 体，可以根据基于文献中所述方法的下面流程B-3-IIIb所示的相似方法制 备(J.Chem.Soc，Perkin11993，2153；Synthesis1996，1177，Acta Chem. Scand.1990，96)。

流程B-3-IIIb

在该流程中，在得到的含有羟胺的异唑和异噻唑1095中除去苄基 保护基团的方法没有显示。

酮酸衍生物A3形成后，可以进行与O-取代的羟胺(制备或得自商业， 如O-甲基羟胺)的缩合以获得通式A化合物。然后可以根据J.Antibiotics 2000，1071和WO-A-02／22613所述方法，使羟胺R4-ONH₂与酮酸衍生物 A3缩合形成化合物。

B-4)作为制备化合物A的可替代方法，可以根据流程6所示首先将酯 A1氧化形成化合物A2，然后与羟胺反应，再通过O-保护和酯水解，产生 中间体C，它可以与氮杂环丁酮B偶合。通过烷基化反应可以引入取代基 R4。该替代路线在下列流程9中显示：

流程9

式II化合物为在上述引用文献中的已知化合物(EP-A-0508284和 US-B-6,566,355)，或者可以根据相似方法制备，或者可以根据下面流程10 所述方法制备。

采用流程10中所示的不同合成路线可以将中间体化合物D(J.Med. Chem.1998，3961和EP-A-0508234)转化为式IIA、IIb或IIC化合物。

流程10

对于式IIA的吡啶羧基甲基衍生物的制备，可以采用两种合成路线 (流程11)：

-第一种路线：根据J.Med.Chem.1998，3961和EP-A-0508234所述 方法，在溴代乙酰基溴存在下，自化合物D制备化合物F，然后将化合物 F磺酸化(J.Org.Chem.1982，5160)。于室温下在二甲基甲酰胺中浓缩的吡 啶衍生物可以得自商业或根据文献方法合成。

-第二种路线：化合物D首先可以在BOC₂O存在下氢化得到中间体 G(Tetrahedron Lett.1988，2983)。然后将化合物G磺化，除去BOC保护 基团后得到化合物H(J.Med.Chem.1998，3961和J.Org.Chem.1982， 5160)。在此阶段，可以引入吡啶羧基甲基衍生物(根据Synthesis2000， 1733或J.Chem.Soe，Perkin Trans.11977，1692所述的相似方法制备)， 产生化合物IIA。

流程11

式IIB化合物可以根据下面流程12自化合物H和琥珀酰亚胺基衍生 物获得。

流程12

化合物H可以根据前面流程11所述制备。然后可以根据J.Med.Chem. 1998，3961中所述方法，合成并引入琥珀酰亚胺基衍生物。

式IIC化合物可以根据下面流程13自化合物E或化合物H获得：

流程13

化合物IIC可以通过两种不同路线合成：

-首先将化合物E与硫代-乙酸衍生物偶合，然后进行磺化反应(J.Med. Chem.1998，3961)

-或者直接自化合物H(参见流程11)和硫代-乙酸衍生物合成。

式I和II化合物的钠盐的制备可以采用WO-A-02／22613、 US-B-6,566,355、J.Med.Chem.1998，3961所述方法或采用J.Antibiotics， 1985，346所述方法制备。

在上面的描述中，在适当的溶剂中于升高或降低的温度下使反应物反 应足够的时间以保证反应进行完全。反应条件取决于反应物的性质和反应 性。当反应中使用碱时，它们可以选自例如三乙胺、三丁胺、三辛胺、吡 啶、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯、1，8- 二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠，碳酸钾、碳酸氢钾或 碳酸铯。

在溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或二氯乙 烷)中，通过氢化或者采用适当的酸(例如盐酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸或 对甲苯磺酸)水解可以进行官能团的脱保护。氢化反应通常在正常至较高的 压力下在金属催化剂(例如Pd、Pt或Rh)存在下进行。

反应中使用的溶剂应根据反应物进行选择，可以自下列溶剂中选择： 例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲 烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺等。也可以采用溶剂 混合物。

反应温度通常在-70℃至150℃的范围内。反应物的优选的摩尔比为1：1 至1：5。反应时间为0.5至72小时，取决于反应物。

根据本发明，式I、Ia和Ib化合物及其可药用盐可以用于控制或预防 哺乳动物(人类和非人类)疾病，特别是与β-内酰胺酶抑制剂联合应用。

因此，式I化合物或其与碱形成的可药用盐可以在一或多个式II-XIII 的β-内酰胺酶抑制剂给药或摄入之前、同时或之后给药。本发明产品可以 以药用组合物的形式给药，所述组合物含有式I化合物或其与碱形成的可 药用盐以及一或多个式II-XIII的β-内酰胺酶抑制剂的组合；或者，它们 也可以与β-内酰胺酶抑制剂同时或按顺序分别给药，在此情况下，本发明 的联合应用可以为套盒(kit-of-parts)的形式。采用此类药用组合的商品也为 本发明的目的。

式I化合物具有对抗各种细菌有机体的活性。它们对不产生β-内酰胺 酶的需氧革兰氏阴性菌具有活性，所述细菌包括：肠杆菌科，例如大肠杆 菌(Escherichia coli)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌 (Enterobacter aerogen es)、弗氏柠檬酸菌(Citrobacter freundii)、肺炎杆菌 (Klebsiella pneumoniae)、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、普通变 形菌(Proteus vulgaris)、普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)；假单胞菌属， 例如绿脓杆菌(P.aeruginosa)；不动杆菌属，例如鲍氏不动杆菌(A. baumannii)；伯克霍尔德菌属(Burkholderia)，例如洋葱伯克霍尔德菌(B. cepacea)；寡氧单胞菌属(Stenotrophomonas)，例如嗜麦寡养食单胞菌(S. maltophilia)。式I和式II化合物的联合应用对能够产生β-内酰胺酶的上述 微生物的菌株具有活性，在包含式I和II化合物的组合中另外与式III-XIII 化合物联合应用可以增强该活性。

制剂

本发明的药用组合物和商品(套盒)可以通过任何途径给药，优选适合 于此途径的药用组合物或各组合物的套盒的形式。剂量和给药途径取决于 致病微生物的敏感性、感染的严重性和部位以及患者的情况。药用组合物 的优选类型为例如静脉给药或者通过肌肉注射给药。

肠胃外给药的制剂可以是无菌等渗注射水溶液或混悬液。这些溶液或 混悬液可以自无菌粉末、颗粒或冻干产物制备。可以将化合物溶于无菌水 或各种无菌缓冲液中，它们可以含有氯化钠、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、 蔗糖、葡萄糖、精氨酸、赖氨酸或乳酸。干燥组合物可以含有0.1％-99％ 重量比(优选10％-60％重量比)的每一种活性成分。如果组合物含有单位 剂量，每一个单位优选含有50mg-4g的每一种活性物质。

β-内酰胺抗生素(式I化合物或其与碱形成的可药用盐)与β-内酰胺酶 抑制剂(式II和式III-XIII化合物或其与碱形成的可药用盐)的比例也可以 在较宽的范围内变化，该比例应适合于每一个特定病例的个体需要。通常， 1份通式I抗生素与5份通式II或III-XIII的任何一种β-内酰胺酶抑制剂 的比例至20份通式I抗生素与1份通式II或III-XIII的任何一种β-内酰 胺酶抑制剂的比例是适当的。

式I化合物及其与碱形成的可药用盐的剂量可以在较宽的范围内变 化，该剂量应该适合于每一个特定病例的个体需要以及待控制的能够产生 β-内酰胺酶的病原体。通常，以约0.1至约2g的抗生素剂量在24小时内 给药1-4次是适当的。

具体实施方式

本发明通过下列非限定性实施例进一步说明

实施例1

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(5-羟基-1-甲基-4-氧代(2-氢化 吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸 (6)

5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮的制备

在甲醇(1mL)存在下，将5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)吡喃-4-酮(J. Antibiotics1990，189)(5.0g，16.22mmol)和甲基胺(80.6g，1.04mol)于室温下 搅拌过夜。滤出形成的沉淀物，母液用乙酸乙酯萃取3次。干燥有机相并 蒸发溶剂。收集到的产物的总量为2.1g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d：3.49(s，3H)，4.29(s，2H)，6.22(s，1H)，6.74(s，1H)， 7.20-7.60(m，11H)。

2-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代-2-氢化吡啶基]甲氧基}苯并[c]吡 咯啉-1，3-二酮的制备

向含有三苯膦(0.470g，1.79mmol)和N-羟基苯邻二甲酰亚胺(0.293g， 1.79mmol)的THF(10.0mL)中加入5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲基 氢化吡啶-4-酮(0.240g，0.75mmol)。于0℃将溶液冷却后，滴加偶氮二甲酸 二乙酯(0.312g，1.79mmol)，于此温度下搅拌30分钟。然后将溶液温热至 室温，搅拌过夜。形成混悬液，过滤并洗涤得到210mg需要的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d：3.78(s，3H)，5.08(s，2H)，6.29(s，1H)，6.74(s，1H)， 7.20-7.50(m，10H)，7.69(s，1H)，7.80-7.90(m，4H)。

2-[(氨基氧基)甲基]-5-(二苯基甲氧基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮的制备

将肼水合物(0.023mL，0.47mmol)加至已经含有2-{[5-(二苯基甲氧 基)-1-甲基-4-氧代-2-氢化吡啶基]甲氧基}苯并[c]吡咯啉-1，3-二酮(0.200g， 0.43mmol)的乙醇(10mL)中。将得到的溶液回流2小时。于室温下冷却后， 收集沉淀物并蒸发乙醇。得到的残留物在乙酸乙酯中研磨得到130mg期望 的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d：3.51(s，3H)，4.43(s，2H)，6.21(s，1H)，6.29(br s， 2H)，6.74(s，1H)，7.20-7.50(m，10H)，7.56(s，1H)。

(2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧 基}-2-{2-[(三苯基-甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸的制备

在乙醇(5mL)／氯仿(3mL)混合物中，将2-[(氨基氧基)甲基]-5-(二苯基甲 氧基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮(0.076g，0.23mmol)和2-氧代-2-{2-[(三苯基-甲 基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}乙酸(0.085g，0.21mmol)于室温下搅拌12小时。蒸 发溶剂，向残留物中加入乙酸乙酯。过滤得到的悬浮液，得到77mg需要 的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d：3.49(s，3H)，5.00(s，2H)，6.24(s，1H)，6.72(s，2H)， 6.83(s，1H)，7.15-7.50(m，25H)，7.57(s，1H)，8.85(s，1H)。

(3S，4S)-3-({2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲 氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基)-4- 甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸的制备

将(2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧 基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸(0.380g， 0.52mmol)、二环己基碳二亚胺(0.160g，0.78mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三 唑(0.106g，0.78mmol)于室温下搅拌3小时。然后向该溶液中加入(3S，4S)-3- 氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(0.103g，1.04mmol)和催化量的三乙胺， 将其于室温下搅拌16小时。将溶液真空蒸发，残留物经柱色谱层析(硅胶， 流动相：二氯甲烷和甲醇，95／5，v／v)。得到100mg需要的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d：1.35(d，3H，J=6.0Hz)，3.55-3.60(m，1H)，3.83(s， 3H)，4.34(dd，1H，J=2.5，7.7Hz)，5.21(s，2H)，6.75(m，1H)，6.77(s，1H)， 7.00(s br，1H)，7.15-7.60(m，26H)，8.39(s br，1H)，8.83(s，1H)，9.33(d，1H，J= 7.7Hz)。

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(5-羟基-1-甲基-4-氧代(2- 氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺 酸(6)

将(3S，4S)-3-((2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲基-4-氧代(2-氢化吡啶基)] 甲氧基}-2-{2-[(三苯基-甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酰基氨 基)-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(0.076g，0.08mmol)溶于二氯甲烷(3mL) 中。于-10℃加入三乙基硅烷(0.021mL，0.25mmol)，滴加三氟乙酸(0.327mL， 4.25mmol)，于相同的温度下搅拌1小时。使溶液于室温下反应2小时。然 后真空蒸发二氯甲烷，残留物经制备性HPLC纯化，得到35mg需要的化 合物。

实施例2

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羟基-4-氧代(2-氢化 吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺 酸盐(12)

目标化合物根据流程1制备。(2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2- 氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2- 烯酸根据J.Antibiotics，1990，1450和WO-A-02／22613中所述方法制备，(3S， 4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐根据J.Am.Chem.Soc， 1982，6053和J.Antibiotics，1985，1536中所述方法制备。最后的处理和去 保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例3

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(4-氨基嘧啶-2-基)-3-[(1，5-二羟基-4-氧代(2-氢化吡啶 基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(21)

目标化合物根据流程8制备。(2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2- 氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{4-[(三苯基甲基)氨基]嘧啶-2-基}-3-氮杂丙-2-烯酸 根据J.Antibiotics，1984，546中所述方法制备，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2- 氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980，410中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例4

2-((3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羟基-4-氧代(2- 氢化吡啶基))甲氧基-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧 基)乙酸(22)

目标化合物根据流程1制备。[2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2- 氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2- 烯酸根据J.Antibiotics，1990，1450和WO-A-02／22613中所述方法制备， 2-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧基)乙酸根据J.Med.Chem. 1985，1447和J.Antibiotics，1985，813中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例5

(2S)-2-((3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羟基-4-氧代 (2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁 基氧基)丙烯酸(23)

目标化合物根据流程1制备。[2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2- 氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2- 烯酸根据J.Antibiotics，1990，1450和WO-A-02／22613中所述方法制备， (2S)-2-((3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基氧基)丙酸根据J.Med. Chem.1985，1447和J.Antibiotics，1985，813中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例6

(3S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二-羟基-4-氧代(2-氢化吡 啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4，4-二甲基-2-氧代氮杂环丁基基羟 基磺酸盐(26)

目标化合物根据流程1制备。(2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2- 氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2- 烯酸根据J.Antibiotics，1990，43，1450和WO-A-02／22613所述方法制备， (3S)-3-氨基-4，4-二甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐根据J.Org.Chem. 2003，177和Tetrahedron Lett.，1986，2789中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述相似方法进行。

实施例7

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基-5-氯代(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羟基-4-氧代 (2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁 基羟基磺酸盐(29)

目标化合物根据流程1制备。(2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2- 氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{5-氯代-2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮 杂丙-2-烯酸根据J.Antibiotics，1990，1450和WO-A-02／22613中所述方法 制备，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁基羟基磺酸盐根据J.Am. Chem.Soc，1982，6053和J.Antibiotics，1985，1536中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例8

(3S，4S)-3-{2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(5-羟基-1-甲氧基-4-氧代(2-氢 化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸 (5)

目标化合物根据流程1制备。醇衍生物5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲 基)-1-甲氧基氢化吡啶-4-酮根据下列方法获得；

5-(二苯基甲氧基)-2-(羟基甲基)-1-甲氧基氢化吡啶-4-酮

于0℃向含有5-(二苯基甲氧基)-1-羟基-2-(羟基甲基)氢化吡啶-4-酮 (J.Antibiotics1990，1450)(2.0g，6.19mmol)的DMF(20mL)溶液中首先加入 叔-丁醇钾(0.971g，8.66mmol)，然后加入碘甲烷(4.23g，8.66mol)。将得到的 混合物于0℃搅拌30分钟，然后于室温下搅拌2小时。随后加入乙酸乙酯 (20mL)和水(50mL)。过滤形成的沉淀物，用另外的乙酸乙酯洗涤。收集 到的产物的总量为1.4g。

¹H-NMR(DMSO-d₆)d：3.87(s，3H)，4.38(d，2H，J=5.8Hz)，5.55(t，1H，J =5.8Hz)，6.13(s，1H)，6.69(s，1H)，7.20-7.50(m，10H)，7.88(s，1H)。

式A化合物(2Z)-3-{[5-(二苯基甲氧基)-1-甲氧基-4-氧代(2-氢化吡啶基)] 甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据实 施例1制备，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org. Chem.1980，410中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例9

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1-羟基-5-甲氧基-4-氧代 (2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁 烷磺酸(7)

目标化合物根据流程1制备。

2-(羟基甲基)-5-甲氧基吡喃-4-酮根据J.Org.Chem.1950，221中所述 方法自曲酸制备。

然后式A化合物(2Z)-3-{[1-(二苯基甲氧基)-5-甲氧基-4-氧代(2-氢化吡 啶基)]甲氧基}-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根 据实施例1中所述方法制备，(3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺 酸根据J.Org.Chem.1980，410中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例10

(3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[2-(羟基乙酰基氨基)乙氧 基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸(10)

目标化合物根据流程1制备。

式A化合物(2Z)-3-(2-(N-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙酰基氨基}乙氧 基)-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据Bioorg. Med.Chem.Lett.1996，2077中所述方法制备，[3S，4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧 代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980，410中所述方法制备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例11

(3S，4S)-3-{2-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1-氨基-5-羟基-4-氧代(2-氢化 吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸 (11)

目标化合物根据流程1制备。

1-[(1E)-2-(4-硝基苯基)-1-氮杂乙烯基]-5-(二苯基-甲氧基)-2-(羟基甲基) 氢化吡啶-4-酮根据Helv.Chim.Acta1960，461中所述方法自曲酸制备。

式A化合物3-({1-[(1E)-2-(4-硝基苯基)-1-氮杂乙烯基]-5-(二苯基甲氧 基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)}甲氧基)(2Z)-2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑 -4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸根据实施例1中所述方法制备，(3S，4S)-3-氨基-4- 甲基-2-氧代氮杂环丁烷磺酸根据J.Org.Chem.1980，410中所述方法制 备。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1所述的相似方法进行。

实施例12

2-((3S，4S)-3-{(2Z)-2-(2-氨基-5-氯代(1，3-噻唑-4-基))-3-[(1，5-二羟基-4- 氧代(2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-4-[(氨基羰基氧基)甲 基]-2-氧代氮杂环丁基氧基)乙酸(42)

目标化合物根据流程1制备。

式A化合物(2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧 基}-2-{5-氯代-2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸可以 根据J.Antibiotics，1990，1450和WO-A-02／22613中所述方法制备，采用 2-{5-氯代-2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-2-氧代乙酸(由2-氧代 -2-{2-[(三苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}乙酸(DE2710902A1)获得，氯化步 骤根据EP-A-O055465中所述方法进行)和2-[(氨基氧基)甲基]-5-(二苯基 甲氧基)-1-甲基氢化吡啶-4-酮(如实施例1中所述)。

式B化合物2-(三甲基甲硅烷基)-乙基{(3S，4S)-3-氨基-4-[(氨基羰基氧基) 甲基]-2-氧代氮杂环丁基氧基}乙酸酯如下制备：

2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3，4-二羟基-N-(苯基甲氧基)丁酰胺的制备

于0℃，1小时内向含有3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-2-羟基-3-[N-(苯基甲 氧基)氨基甲酰基]丙酸乙酯(根据Org.Synth.，Coll.Vol.1998，220，J.Org. Chem.1983，3556和US-A-4,794,108中所述方法自酒石酸二乙酯制备的化 合物)(120g，31.38mmol)的四氢呋喃(THF，6L)和磷酸缓冲液(0.025M， KH₂PO₄／Na₂HPO₄；比例为1／1，2L)中分次加入硼氢化钠(59.35g， 156.9mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温下搅拌2小 时。将混合物于0℃冷却，然后加入1M含有H₃PO₄的水溶液直到pH达 到8。向混合物中加入NaCl(100g)，分离有机层。用乙酸乙酯萃取(3×1.5L)， 合并的有机相用盐水(1L)洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经柱色 谱纯化，采用己烷／丙酮为流动相，得到50g白色固体。

-ESI-MS色谱：m／z：339[M-1]⁺。

2-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-3-羟基-N-(苯基甲氧基)-4-(1，1，2，2-四甲基-1- 硅杂(sila)丙氧基)丁酰胺

在二氯甲烷(1.7L)和二甲基甲酰胺(17mL)的混合物中，将[(叔-丁氧基) 羰基氨基]-3，4-二羟基-N-(苯基甲氧基)丁酰胺(47g，138mmol)、咪唑(37.5g， 552mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(57.7g，386.4mmol)于0℃搅拌1小 时，再于室温下搅拌1小时。加入水(250mL)，分离后，用水(2×250mL) 和盐水(250mL)洗涤有机相，将其经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，残留物经 柱色谱纯化，采用乙酸乙酯／己烷(1／4)的混合物为流动相，得到28g需要的 产物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.06(s，6H)，0.88(s，9H)，1.42(s，9H)，3.65-3.70(m， 1H)，3.75-3.85(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.90(s，2H)，5.65-5.75(m，1H)， 7.30-7.50(m，5H)。

N-{(3S，4S)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)-4-[(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)甲 基]氮杂环丁-3-基}(--丁氧基)甲酰胺的制备

将含有2-[(--丁氧基)羰基氨基]-3-羟基-N-(苯基甲氧基)-4-(1，1，2，2-四 甲基-1-硅杂丙氧基)丁酰胺(9.8g，21.56mmol)、三苯膦(17.5g，66.8mmol)和 偶氮二甲酸二乙酯(11.26g，64.7mmol)的THF(1.5L)溶液于室温下搅拌2 小时。真空蒸发溶剂，残留物经柱色谱纯化，采用乙酸乙酯和己烷(1／4)的 混合物为流动相，获得7.25g需要的产物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.09(s，6H)，0.89(s，9H)，1.40(s，9H)，3.40-3.45(m， 1H)，3.62(d，1H，J=7.2Hz)，3.88(d，1H，J=7.2Hz)，4.83(m，1H)，4.94(s，2H)， 5.51(d，1H，J=6.5Hz)，7.35-7.45(m，5H)。

N-[(3S，4S)-4-(羟基甲基)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)氮杂环丁-3-基](叔-丁 氧基)甲酰胺的制备

将N-{(3S，4S)-2-氧代-1-(苯基甲氧基)-4-[(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基) 甲基]氮杂环丁-3-基}(--丁氧基)甲酰胺(2.80g，6.41mmo1)溶于THF(50mL) 和吡啶(5mL)。于-20℃加入吡啶-氟化氢复合物(4.0mL，2.6eq的吡啶，24eq 的HF)。10分钟后，将混合物于室温下温热，搅拌3.5小时。加入磷酸缓 冲液(0.025M，KH₂PO₄／Na₂HPO₄；比例1／1，400mL)，将得到的溶液用乙酸 乙酯萃取(3×100mL)。有机相经硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。获得2.04g 需要的产物，用于下一步骤。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.38(s，9H)，3.50-3.60(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)， 4.70-4.80(m，1H)，4.94(s，2H)，5.00-5.10(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)， 7.35-7.50(m，5H)。

{(2S，3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-4-氧代-1-(苯基甲氧基)氮杂环丁-2- 基}甲基氨基甲酸酯(aminooate)的制备(根据Chem.，Eur.J.2005，1949中 所述方法进行反应)

在无水二氯甲烷(100mL)中，将N-[(3S，4S)-4-(羟基甲基)-2-氧代-1-(苯 基甲氧基)氮杂环丁-3-基](--丁氧基)甲酰胺(1.0g，3.1mmol)和三氯代乙酰 氯(1.11mL，9.3mmol)于5℃搅拌30分钟。然后加入氧化铝(9.6g)，真空除 去溶剂。于室温下2小时后，将残留物溶于乙酸乙酯(40mL)并搅拌30分 钟。浓缩洗提液(eluent)，残留物经柱色谱纯化，采用乙酸乙酯／己烷(1／2) 作为流动相，得到0.895g需要的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.39(s，9H)，3.90-4.20(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)， 4.91(s，2H)，6.50-6.80(NH₂宽峰，2H)，7.30-7.50(m，5H)，7.55-7.60(m，1H)。

{[2S，3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-l-羟基-4-氧代氮杂环丁-2-基}甲基氨 基甲酸酯的制备

在氢气环境中、于室温下，在Pd／C(10％，25mg)存在下，将 {(2S，3S)-3-[(叔-丁氧基)羰基氨基]-4-氧代--1--(苯基甲氧基)氮杂环丁-2-基} 甲基氨基甲酸酯(0.086g，0.24mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)和甲醇(4mL)的混 合物中。将反应物搅拌2小时，混合物经硅藻土垫过滤。滤液真空蒸发， 得到0.055g需要的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.39(s，9H)，3.95-4.10(m，3H)，4.75-4.80(m，1H)， 6.45-6.70(NH₂宽峰，2H)，7.57(d，1H，J=6.0Hz)。

2-{(3S，4S)-3-氨基-4-[(氨基羰基氧基)甲基]-2-氧代氮杂环丁基氧基}乙 酸(三甲基甲硅烷基)-乙基酯的制备

根据J.Med.Chem.1985，1447和J.Antibiotics，1985，813中所述方法， 自{(2S，3S)-3-[(-丁氧基)羰基氨基]-1-羟基-4-氧代氮杂环丁-2-基}甲基氨 基甲酸酯制备目标化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：0.02(s，9H)，0.99(t，2H，J=8.6Hz)，1.37(s，9H)， 3.90-4.30(m，5H)，4.53(dd，2H，J=16.4，21.6Hz)，4.84(dd，1H，J=5.4，9.4 Hz)，6.70-6.40(NH₂宽峰，2H)，7.48(d，1H，J=9.6Hz，)。

最后的处理和去保护步骤根据实施例1和J.Med.Chem.1985，1447中 所述相似方法进行。

实施例13

((2S，3S)-3-{(2Z)-2-(5-氨基(1，2，4-噻二唑-3-基))-3-[(1，5-二羟基-4-氧代 (2-氢化吡啶基))甲氧基]-3-氮杂丙-2-烯酰基氨基}-1-(羟基磺酰基氧基)-4-氧 代氮杂环丁-2-基)甲基氨基甲酸酯(48)

目标化合物根据流程1制备。

根据实施例1中所述方法，采用2-氧代-2-{5-[(三苯基甲基)氨基](1，2，4- 噻二唑-3-基)}乙酸(EP-A-0333154和GB-A-2102423)制备式A化合物 (2Z)-3-{[1，5-二(二苯基甲氧基)-4-氧代(2-氢化吡啶基)]甲氧基}-2-{5-[(三苯 基甲基)氨基](1，2，4-噻二唑-3-基)}-3-氮杂丙-2-烯酸。

根据J.Antibiotics，1985，1536中所述方法，采用{(2S，3S)-3-[(叔-丁氧 基)羰基氨基]-1-羟基-4-氧代氮杂环丁-2-基}甲基氨基甲酸酯(实施例12)制 备式B化合物[(2S，3S)-3-氨基-1-(羟基磺酰基氧基)-4-氧代氮杂环丁-2-基]甲 基氨基甲酸酯。

最后的处理和去保护根据实施例1和J.Med.Chem.1985，1447中所述 相似方法进行。

化合物8根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的羟基胺衍 生物(NH₂-O-R4)根据J.Med.Chem.2004，.6349中所述相似方法制备。

化合物9根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式B的氮 杂环丁酮环根据J.Am.Chem.Soc.1980，7076和J.Org.Chem.1982，5160 中所述相似方法制备。

化合物13根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式B的 氮杂环丁酮环根据J.Antibiotics1986，76中所述相似方法制备。

化合物14根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式B的 氮杂环丁酮环根据DE-A-3229439中所述相似方法制备。

化合物15根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式A的 羧酸衍生物的杂环根据Russ.J.Org.Chem.1995，240和J.Antibiotics1983 1020中所述相似方法制备。

化合物16根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式A的 羧酸衍生物的杂环根据Z.Chem1975，233和J.Antibiotics1983，1020中所 述相似方法制备。

化合物17根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式A的 羧酸衍生物的杂环根据US-A-4,394,504和J.Antibiotics1983，1020中所述 相似方法制备。

化合物18和19根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式 A的羧酸衍生物的杂环根据J.Am.Chem.Soc.1959，2452、 WO-A-95／33724和J.Antibiotics1983，1020中所述相似方法，分别采用甲 基肼和肼作为原料制备。

化合物20根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式A的 羧酸衍生物的杂环根据US-A-4,394,504中所述相似方法制备，但是采用 2-氨基-6-甲基吡啶作为原料。

化合物24根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式B的 氮杂环丁酮环根据实施例13和J.Antibiotics1983，1201中所述相似方法制 备。

化合物25根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的式B的 氮杂环丁酮环根据实施例13中所述相似方法制备。

化合物27根据WO-A-02／22613中所述相似方法制备。相应的羟胺衍 生物(NH₂-O-R4)根据合成流程B-3-II制备。

化合物30根据实施例7中所述相似方法制备，采用实施例13中所述 相同的式B化合物和式A化合物。

化合物31根据实施例6中所述相似方法制备，采用实施例12中所述 相同的式B化合物和式A化合物。

化合物32根据实施例6中所述相似方法制备。采用实施例13中所述 相同的式B化合物和式A化合物。

化合物35根据实施例4和6中制备式B化合物以及实施例13中制备 式A化合物中所述相似方法制备。

化合物36根据实施例4中所述相似方法制备，采用实施例12中所述 相同的式B化合物和式A化合物。

化合物37根据实施例4中所述相似方法制备，采用实施例13中所述 相同的式B化合物和式A化合物。

化合物38根据实施例6中所述相似方法制备，将N-羟基还原为NH后 (J.Am.Chem.Soc.1980，7076)，最后的磺酰化根据实施例3进行以获得式 B化合物。采用实施例12的方法制备式A化合物。

化合物39根据实施例6中所述相似方法制备，将N-羟基还原为NH后 (J.Am.Chem.Soc.1980，7076)，最后的磺酰化根据实施例3进行以获得式 B化合物。

化合物40根据实施例6中所述相似方法制备，将N-羟基还原为NH后 (J.Am.Chem.Soc.1980，7076)，最后的磺酰化根据实施例3进行以获得式 B化合物。采用实施例13的方法制备式A化合物。

化合物41根据实施例12中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。

化合物43根据实施例12中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。 采用实施例13的方法制备式A化合物。

化合物44根据实施例12和J.Antibiotics1983，1201中用于制备式B 化合物中所述相似方法制备。

化合物45根据实施例12和J.Antibiotics1983，1201中用于制备式B 化合物中所述相似方法制备。采用实施例12的方法制备式A化合物。

化合物46根据实施例12和J.Antibiotics1983，1201中用于制备式B 化合物中所述相似方法制备。采用实施例13的方法制备式A化合物。

化合物47根据实施例12中用于制备式B化合物中所述相似方法制备。 采用实施例12的方法制备式A化合物。

在下表X中给出了所有式(I)化合物的分析数据：

实施例14

(1S，5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-6-甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(111)

目标化合物根据流程11制备。

a)5-氨基甲酰基-1-羧基甲基-2-甲基-吡啶溴化物的制备

将6-甲基烟酰胺(400mg，2.94mmol，1.0eq)和溴乙酸(408mg，2.94mmol， 1.0eq)的DMF(10mL)溶液于室温下搅拌6天。反应混合物通过LCMS监 测。然后蒸发溶剂，粗品产物经制备性HPLC纯化得到136mg期望的化 合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：2.80(s，3H)；5.66(s，2H)；8.13(s，1H)； 8.24(d，J=8.3，1H)；8.53(s，1H)；8.92(dd，J=1.8和8.3，1H)；9.47(s，1H)。

b)(1S，5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-6-甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(111)

于室温下，将5-氨基甲酰基-1-羧基甲基-2-甲基-吡啶溴化物(91mg， 0.47mmol，1.0eq)加至搅拌的(1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6- 磺酸(J.Med.Chem.1998，3961)(90mg，0.47mmol，1.0eq)的DMSO(4mL)溶 液中，然后加入1-羟基苯并三唑(69mg，0.52mmol，1.1eq)、二环己基-碳二 亚胺(106mg，0.52mmol，1.1eq)和二异丙基乙基胺(96μL，0.56mmol，1.2eq)。 于室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物。蒸发母液，将粗品产物溶于二氯 甲烷(4mL)并过滤。得到的固体经制备性HPLC纯化得到46mg期望的化 合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm)：1.82(m，1H)；2.42(m，1H)；2.73(d，J=5.3， 3H)；3.25和3.55(2m，1H)；4.05(m，1H)；4.40和4.62(2t，J=4.7，1H)；5.19 和5.31(2d，J=4.3，1H)；5.55-6.05(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色 谱中鉴定，2H)；8.12(d，J=7.0，1H)；8.22(d，J=8.3，1H)；8.53(d，J=10.0， 1H)；8.89(dd，J=1.8和8.3，1H)；9.36(dd，J=1.8和10.0，1H)。

实施例15

(1S，5R)-2-{2-[3-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(101)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化J合物H)和得自商业的N-甲基烟酰胺 作为原料

+ESI-MS色谱：m／z：289[M+H-SO₃]⁺。

实施例16

(IS，5R)-2-[2-(4-氨基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷 -6-磺酸盐，内盐(103)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基吡啶作 为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：326[M]⁺。

实施例17

(1S，5R)-2-(2-(2-异喹啉)乙酰基)-7-氧代-2，6-二-氮杂双环[3.2.0]庚烷 -6-磺酸盐，内盐(104)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的异喹啉作为原 料。

-ESI-MS色谱：m／z：360[M-1]⁺。

实施例18

(1S，5R)-2-[2-(4-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(105)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的异烟酰胺作为 原料。

¹H-NMR(DMSO-ds)：1.78(m，1H)；2.40(m，1H)；3.20和3.50(2m，1H)； 4.05和4.12(2m，1H)；4.43和4.60(2t，J=4.7，1H)；5.21和5.29(2d，J=4.3， 1H)；5.55-6.00(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.27(m， 1H)；8.46(m，2H)；8.65(m，1H)；9.12(m，2H)。

实施例19

(1S，5R)-7-氧代-2-(2-(2-5，6，7，8-四氢异喹啉)乙酰基)-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(106)

目标化合物根据流程11制备和与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的5，6，7，8-四氢异 喹啉作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：365[M]⁺。

实施例20

(1S，5R)-2-[2-(3-氨基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二-氮杂双环[3.2.0]庚 烷-6-磺酸盐，内盐(107)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-氨基吡啶作 为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：326[M]⁺。

实施例21

(1S，5R)-2-(2-{3-[N-(氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)-7- 氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(108)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和3-[N-(氨基甲酰基甲基)氨 基甲酰基]吡啶作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：411[M]⁺。

通过使得自商业的烟酰氯盐酸盐与甘氨酸酰胺盐酸盐反应，制备 3-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡啶。

实施例22

(1S，5R)-2-{2-[3-(N-环丙基氨基甲酰基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二 氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(109)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的烟酰氯盐酸盐 和环丙基胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：0.60(m，2H)；0.78(m，2H)；1.77(m，1H)；2.40(m， 1H)；2.92(m，1H)；3.23和3.50(2m，1H)；4.01和4.10(2m，1H)；4.41和4.61(2t， J=4.7，1H)；5.20和5.29(2d，J=4.3，1H)；5.58-6.05(ABX体系的AB部分， X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.30(m，1H)；8.95(m，1H)；9.01-9.13(m，2H)； 9.36(m，1H)。

实施例23

(1S，5R)-2-{2-[4-(二甲基氨基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(112)

目标化合物根据流程11制备，与实施例14相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(二甲基氨基) 吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.22(s，3H)；1.26(s，3H)；1.74(m，1H)；2.38(m， 1H)；3.20-3.50(m，1H)；3.98和4.08(2dd，J=8.6和11.2，1H)；4.38和4.48(2t， J=4.7，1H)；5.00-5.45(m，3H)；7.02和7.07(2d，J=7.9，2H)；8.11和8.16(2d， J=7.9，2H)。

实施例24

2-(2-{3-[N-((3S)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)(1S，5R)-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(122)

(1S，R)-2-(2-溴乙酰基)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠的 制备

于0℃将三氧化硫.DMF复合物(4.92g，32.10mmol，1.5eq)的 DMF(10mL)溶液加至搅拌的(5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0] 庚-6-酮(化合物F，5.25g，21.40mmol，1.0eq)的DMF(110mL)溶液中。于0℃ 搅拌5小时后，将反应混合物浓缩。将剩余的油状物溶于最小量的水中， 用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调节至6。然后将混合物减压浓缩，得到8.3g 期望的(1S，5R)-2-(2-溴乙酰基)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸 钠，为棕色油状物。

(3S)-3-(3-吡啶基羰基-氨基)吡咯烷甲酸叔丁基酯

于室温下，将烟酰氯盐酸盐(286mg，1.61mmol，1.0eq)加至搅拌的(S)-3- 氨基-1-N-BOC-吡咯烷(300mg，1.61mmol，1.0eq)的二氯甲烷(9mL)溶液中， 随后加入三乙胺(337μL，2.42mmol，1.5eq)。于室温下搅拌过夜后，将反应 混合物萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到457mg期望的化合 物。

2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(叔丁基)氧基羰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酰基)吡啶] 乙酰基}(1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐

将(1S，5R)-2-(2-溴乙酰基)-7-氧代-2，6-二-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸 (200mg，0.64mmol，1.0eq)和(3S)-3-(3-吡啶基羰基-氨基)吡咯烷甲酸叔-丁 基酯(149mg，0.51mmol，0.8eq)的DMF(2mL)溶液于室温下搅拌3天。反应 通过LCMS监测。然后蒸发DMF，得到330mg期望的粗品产物，直接用 于下一步骤。

2-(2-{3-[N-((3S)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)-(1S，5H)-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(122)

将2-{2-[3-(N-{(3S)-1-[(叔-丁基)氧基羰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酰基)吡 啶]乙酰基}(1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐内盐的 DMF(4mL)溶液冷却至0℃，然后加入三氟乙酸(729μL，9.45mmol，15.0eq)。 于室温下搅拌过夜后，将反应混合物浓缩，粗品经制备性HPLC纯化，得 到37mg期望的化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.80(m，1H)；2.05(m，1H)；2.23(m，1H)；2.40(m， 1H)；3.33(m，5H)；4.01和4.10(2m，1H)；4.13和4.61(2t，J=4.7，1H)；4.56(m， 1H)；5.18和5.30(2d，J=4.1，1H)；5.60-6.05(ABX体系的AB部分，X部分 在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.35(m，1H)；9.07(m，3H)；9.38(m，1H)；9.44(s，1H)。

实施例25

(1S，5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(102)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的烟酰胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.78(m，1H)；2.40(m，1H)；3.23和3.50(2m，1H)； 4.03和4.13(2dd，J=8.6和11.0，1H)；4.42和4.63(2t，J=4.7，1H)；5.20和 5.32(2d，J=4.3，1H)；5.55-6.05(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中 鉴定，2H)；8.18(d，J=3.7，1H)；8.33(q，J=6.2和7.9，1H)；8.57和8.62(2s， 1H)；9.02-9.12(m，2H)；9.42(d，J=6.5，1H)。

实施例26

(1S，5R)-2-[2-(3，4-二氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(110)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3，4-吡啶二甲酰胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.74(m，1H)；2.40(m，1H)；3.25和3.49(2m，1H)； 4.03和4.11(2m，1H)；4.41和4.62(2t，J=4.7，1H)；5.22和5.29(2d，J=4.3， 1H)；5.55-6.00(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.04(m， 1H)；8.14(d，J=10.8，1H)；8.24(m，2H)；8.45(d，J=9.1，1H)；9.10(m，1H)； 9.24(2s，1H)。

实施例27

(1S，5R)-2-{2-[4-(异丙基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0] 庚烷-6-磺酸盐，内盐(113)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的4-异丙基吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.28和1.30(2d，J=2.3，6H)；1.77(m，1H)；2.42(m， 1H)；3.10-3.55(m，2H)；4.00和4.10(2m，1H)；4.40和4.60(2t，J=4.7，1H)； 5.19和5.29(2d，J=4.2，1H)；5.45-5.90(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N 色谱中鉴定，2H)；8.11(m，2H)；8.81(d，J=6.7，1H)；8.87(d，J=7.1，1H)。

实施例28

(1S，5R)-2-{2-[3-(甲氧基羰基)-5-甲基吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(114)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的5-甲基烟酸甲酯作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.77(m，1H)；2.41(m，1H)；2.58(d，J=5.9，3H)； 3.24和3.49(2m，1H)；3.98(d，J=2.5，3H)；4.02和4.12(2m，1H)；4.41和 4.61(2t，J=4.7，1H)；5.20和5.29(2d，J=4.3，1H)；5.55-6.00(ABX体系的 AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.95(m，1H)；9.06和9.15(2s，1H)； 9.41和9.45(2s，1H)。

实施例29

(1S，5R)-2-{2-[3-(甲氧基羰基)-2-甲基吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(115)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的2-甲基烟酸甲酯作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.82(m，1H)；2.40(m，1H)；2.81(d，J=2.8，3H)； 3.29和3.57(2m，1H)；3.96(s，3H)；4.06(m，1H)；4.40和4.62(2t，J=4.8，1H)； 5.20和5.34(2d，J=4.3，1H)；5.65-6.05(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N 色谱中鉴定，2H)；8.17(m，1H)；8.91(m，1H)；9.08(m，1H)。

实施例30

(1S，5R)-2-{2-[3-(甲氧基羰基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(116)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3-羧基吡啶甲酯作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.80(m，1H)；2.39(m，1H)；3.22和3.52(2m，1H)； 3.98(d，J=2.3，3H)；4.01和4.12(2m，1H)；4.41和4.61(2t，J=4.7，1H)；5.20 和5.29(2d，J=4.2，1H)；5.65-6.05(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱 中鉴定，2H)；8.35(m，1H)；9.07(m，1H)；9.13和9.21(2m，1H)；9.57和9.62(2s， 1H)；12.75(br，1H)。

实施例31

(1S，5R)-7-氧代-2-[2-(4-丙酰基吡啶)乙酰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚 烷-6-磺酸盐，内盐(117)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的4-丙酰基吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.13(dt，J=2.5和7.1，3H)；1.80(m，1H)；2.41(m， 1H)；3.15-3.55(m，3H)；4.02和4.11(2dd，J=8.8和11.1，1H)；4.41和4.61(2t， J=4.7，1H)；5.20和5.29(2d，J=4.3，1H)；5.60-6.05(ABX体系的AB部分， X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.53和8.56(2d，J=7.1，2H)；9.11和9.18(2d， J=7.1，2H)。

实施例32

(1S，5R)-2-{2-[4-(氨基硫氧代甲基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(118)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的4-吡啶硫代甲酰胺(carbothioamide)作为 原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.79(m，1H)；2.39(m，1H)；3.24和3.49(2m，1H)； 4.00和4.10(2m，1H)；4.41和4.61(2t，J=4.7，1H)；5.21和5.28(2d，J=4.3， 1H)；5.55-5.95(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)； 8.28(dd，.7=6.8和10.8，2H)；8.96和9.02(2d，J=6.8，2H)；10.31和10.74(2br， 2H)；12.7(br，1H)。

实施例33

(1S，5R)-2-(2-{3-[(乙氧基羰基)甲基]吡啶}乙酰基)-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(119)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3-吡啶基乙酸乙酯作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.22(dt，J=0.9和7.1，3H)；1.75(m，1H)；2.41(m， 1H)；3.22和3.49(2m，1H)；4.05(m，3H)；4.15(dq，J=0.9和7.1，2H)；4.40 和4.61(2t，J=4.6，1H)；5.20和5.30(2d，J=4.3，1H)；5.50-5.95(ABX体系 的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.19(m，1H)；8.61(m，1H)；8.87 和8.92(2m，1H)；8.89和8.97(2s，1H)。

实施例34

(1S，5R)-7-氧代-2-{2-[3-(三氟甲基)吡啶]乙酰基)-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(120)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3-(三氟甲基)吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.80(m，1H)；2.40(m，1H)；3.24和3.51(2m，1H)； 4.04和4.12(2m，1H)；4.42和4.62(2t，J=4.7，1H)；5.21和5.29(2d，J=4.1， 1H)；5.65-6.05(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；8.47(m， 1H)；9.17(m，1H)；9.24和9.30(2d，J=6.2，1H)；9.67和9.76(2s，1H)；12.7(br， 1H)。

实施例35

(1S，5R)-2-[2-(3，4-二甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0] 庚烷-6-磺酸盐，内盐(121)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3，4-二甲基吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.78(m，1H)；2.40(d，J=3.7，3H)；2.47(m，1H)； 2.55(d，J=3.6，3H)；3.21和3.49(2m，1H)；4.06(m，1H)；4.40和4.60(2t，J= 4.7，1H)；5.20和5.28(2d，J=4.3，1H)；5.40-5.85(ABX体系的AB部分，X 部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；7.97(m，1H)；8.70(m，2H)。

实施例36

(1S，5R)-7-氧代-2-{2-[3-苄基吡啶]乙酰基}-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷 -6-磺酸盐，内盐(123)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3-苄基吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.78(m，1H)；2.40(m，1H)；3.21和3.41(2m，1H)； 4.01和4.10(2m，1H)；4.21(d，J=7.3，2H)；4.40和4.60(2t，J=4.7，1H)；5.20 和5.28(2d，J=4.2，1H)；5.50-5.95(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱 中鉴定，2H)；7.31(m，5H)；8.12(m，1H)；8.55(t，J=7.6，1H)；8.80和8.85(2d， J=6.3，1H)；8.90和9.00(2s，1H)。

实施例37

(1S，5R)-7-氧代-2-[2-(3-苯基吡啶)乙酰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷 -6-磺酸盐，内盐(124)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3-苯基吡啶作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.80(m，1H)；2.40(m，1H)；3.23和3.51(2m，1H)； 4.10(m，1H)；4.42和4.62(2t，J=4.7，1H)；5.21和5.33(2d，J=4.2，1H)； 5.60-6.00(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；7.62(m， 3H)；7.88(m，2H)；8.28(m，1H)；8.93(2d，J=6.3，1H)；8.99(m，1H)；9.41 和9.48(2s，1H)。

实施例38

2-(2-{3-[N-((3R)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]吡啶}乙酰基)(1S，5R)-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(125)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的烟酰氯盐酸盐和(R)-3-氨基-1-N-BOC-吡 咯烷作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：423[M]⁺。

实施例39

(1S，5R)-2-[2-(4-氨基-3-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(126)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的4-氨基-3-吡啶甲酰胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.75(m，1H)；2.40(m，1H)；3.22和3.45(2m，1H)； 4.01和4.10(2dd，J=8.6和11.3，1H)；4.40和4.60(2t，J=4.8，1H)； 4.95-5.50(m，3H)；7.03(dd，J=7.4和9.4，1H)；7.83(br，1H)；8.05(m，1H)； 8.15(br，1H)；8.65(m，1H)；8.99和9.04(2br，2H)。

实施例40

(1S，5R)-2-[2-(3-氨基甲酰基-5-甲基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(127)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的5-甲基烟酰胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.78(m，1H)；2.39(m，1H)；2.54(m，3H)；3.23和 3.49(2m，1H)；4.05(m，1H)；4.41和4.61(2t，J=4.7，1H)；5.20和5.29(2d，J =4.3，1H)；5.50-6.00(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)； 8.52(d，J=16.0，1H)；8.89(d，J=7.2，1H)；8.95和9.04(2s，1H)；9.24(m，2H)； 12.6(br，1H)。

实施例41

(1S，5R)-2-{2-[3-(氨基羰基氨基)吡啶]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(128)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和3-吡啶基脲作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.78(m，1H)；2.40(m，1H)；3.23和3.49(2m，1H)； 3.98和4.10(2m，1H)；4.40和4.59(2t，J=4.7，1H)；5.20和5.28(2d，J=4.2， 1H)；5.40-6.00(ABX体系的AB部分，X部分在¹⁵N色谱中鉴定，2H)；6.51(br， 2H)；8.00(m，1H)；8.28(m，1H)；8.49(m，1H)；9.20(m，1H)；9.67(d，J=12.2， 1H)。

3-吡啶基脲根据Heterocycles1983，1899中所述方法制备。

实施例42

(1S，5R)-2-[2-(5-氨基-3-氨基甲酰基吡啶)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(129)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的5-氨基-3-吡啶甲酰胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.78(m，1H)；2.41(m，1H)；3.22和3.46(2m，1H)； 3.98和4.09(2m，1H)；4.40和4.59(2t，J=4.6，1H)；5.20和5.26(2d，J=4.1， 1H)；5.40-5.85(ABX体系的AB部分，X部分在15N色谱中鉴定，2H)；6.88(d， J=11.5，2H)；7.95(m，1H)；8.07(m，2H)；8.41(m，2H)。

实施例43

(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基-乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(324)

(叔丁氧基)-N-{4-[(芴-9-基甲氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺的制备

于0℃，将三乙基胺(7.36mL，52.82mmol，1.1eq)加至搅拌的N-BOC-1，4- 亚苯基二胺(10.00g，48.02mmol，1.0eq)的CH₃CN(240mL)溶液中，随后加入 9-芴基甲基氧基碳酰氯(14.90g，57.62mmol，1.2eq)。将得到的混合物温热至 室温。于室温下搅拌4小时后，过滤反应混合物，得到20.60g粗品目标产 物，为白色粉末，无需纯化可以直接用于下一步骤。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.46(s，9H)；4.29(t，J=6.6，1H)；4.44(d，J=6.3， 2H)；7.30-7.45(m，8H)；7.75(d，J=7.4，2H)；7.91(d，J=7.4，2H)；9.22(br， 1H)；9.59(br，1H)。

N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)甲酰胺的制备

于0℃，将TFA(55.30mL，717.76mmol，15.0eq)加至搅拌的(叔-丁氧 基)-N-{4-[(芴-9-基-甲氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(20.60g，47.85mmol， 1.0eq)的二氯甲烷(900mL)溶液中。将得到的溶液温热至室温。于室温下搅 拌过夜后，将反应混合物浓缩至干，将残留物在水中研磨。然后将混合物 过滤，得到15.80g期望的粗品产物，为白色粉末。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：4.30(t，J=6.4，1H)；4.49(d，J=6.4，2H)；7.06(d， J=7.7，2H)；7.40(m，6H)；7.74(d，J=7.4，2H)；7.91(d，J=7.4，2H)；8.95(br， 2H)；9.73(br，1H)。

N-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷基(dioxoazolidinyl)氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9- 基甲氧基)甲酰胺的制备

将N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(16.20g，63.26mmol，1.1eq)于室温下加 至搅拌的N-(4-氨基苯基)(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(20.00g，60.53mmol，1.0eq) 的CH₃CN(1100mL)溶液中。于室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物，得 到28.50g期望的粗品产物，为白色粉末。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：2.83(br，4H)；4.31(t，J=6.4，1H)；4.48(m，2H)； 7.20-7.50(m，8H)；7.5(d，J=7.4，2H)；7.91(d，J=7.4，2H)；9.72(br，1H)； 10.67(br，1H)。

N-{4-[({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲 氧基)甲酰胺的制备

将N-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)甲 酰胺(16.10g，34.15mmol，1.0eq)的H₂O／CH₃CN(1／1，v／v，360mL)于室温下 与NaHCO₃(2.86g，34.15mmol，1.0eq)和N-BOC-乙二胺(5.47g，34.15mmol， 1.0eq)反应。于室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物，得到16.36g期望的 粗品产物，为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.37(s，9H)；2.98(m，2H)；3.11(m，2H)；4.29(t，J =6.4，1H)；4.44(d，J=6.4，2H)；6.10(m，1H)；6.85(m，1H)；7.30-7.50(m，8H)； 7.74(d，J=7.4，2H)；7.90(d，J=7.4，2H)；8.40(s，1H)；9.53(br，1H)。

N-(4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)甲酰胺的制备

将哌啶(9.68mL，97.75mmol，5.0eq)于室温下加至搅拌的N-{4-[({2-[(叔 丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)羰基氨基]苯基}(芴-9-基甲氧基)甲酰胺(10.10g， 19.55mmol，1.0eq)的DMF(140mL)溶液中。于室温下搅拌2小时后，向反 应混合物中加入水，沉淀产生。过滤得到的混合物，浓缩水相，得到6.75g 目标产物，为橙色油状物：

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.37(s，9H)；2.98(m，2H)；3.11(m，2H)；4.69(s， 2H)；6.00(t，J=5.5，1H)；6.44(d，J=8.6，2H)；6.81(t，J=5.3，1H)；6.97(d， J=8.6，2H)；8.00(s，1H)。

({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷基氧基) 羰基氨基]苯基}甲酰胺的制备

将N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.49g，21.44mmol，1.1eq)于室温下加 至搅拌的N-(4-氨基苯基)({2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基)甲酰胺(6.75g， 19.49mmol，1.0eq)的CH₃CN(350mL)溶液中。于室温下搅拌过夜后，过滤 反应混合物，得到9.70g期望的粗品产物，为浅棕色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.37(s，9H)；2.82(br，4H)；2.99(m，2H)；3.11(m， 2H)；6.12(t，J=5.2，1H)；6.85(t，J=5.5，1H)；7.27(d，J=8.9，2H)；7.36(d， J=8.9，2H)；7.95(s，1H)；8.53(s，1H)。

[(2-氨基乙基)氨基]-N-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}甲 酰胺的制备

将TFA(11.59mL，150.54mmol，5.0eq)于室温下加至搅拌的({2-[(叔-丁 氧基)羰基氨基]乙基}氨基)-N-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基} 甲酰胺(13.8g，30.11mmol，1.0eq)的二氯甲烷(165mL)悬浮液中。于室温下搅 拌过夜后，蒸发溶剂，将粗品产物用Et₂O研磨，得到14.2g期望的粗品产 物，为米色固体，三氟乙酸盐。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：2.82(br，4H)；2.88(m，2H)；3.30(m，2H)；6.51(t，J =5.6，1H)；7.30(d，J=8.9，2H)；7.40(d，J=8.9，2H)；7.77(br，3H)；8.85(s， 1H)；10.61(s，1H)。

(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(324)的制备

将(1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H，2.0g， 10.41mmol，1.0eq)溶于水(12.5mL)。然后，于室温下向该溶液中加入 CH₃CN(100mL)，随后加入NaHCO₃(1.57g，18.73mmol，1.8eq)和[(2-氨基乙 基)氨基]-N-{4-[(2，5-二氧代吡咯烷基氧基)羰基氨基]苯基}甲酰胺(6.89g， 14.57mmol，1.4eq)。于室温下搅拌过夜后，过滤反应混合物，得到3.27g 期望的(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-氨基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7- 氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸，为白色固体。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.65(m，1H)；2.30(dd，J=5.8和13.5，1H)；2.90(m， 2H)；3.18(m，1H)；3.30(m，2H)；3.98(m，1H)；4.41(t，J=4.7，1H)；5.22(d， J=4.3，1H)；6.23(t，J=5.7，1H)；7.28(d，J=8.2，2H)；7.33(d，J=8.2，2H)； 7.65(br，3H)；8.38(s，1H)；8.53(s，1H)。

实施例44

(1S，5R)-2-[N-(3，4-二羟基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(306)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-1-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基-1，2-苯 二醇作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.64(m，1H)；2.29(dd，J=5.8和13.6，1H)；3.13(m， 1H)；3.93(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.37(t，J=4.8，1H)；5.20(d，J=4.3，1H)； 6.50-6.70(m，2H)；6.97(m，1H)；7.84和8.15(2s，1H)；8.35和8.43(2s，1H)； 8.77和8.82(2s，1H)。

实施例45

(1S，5R)-2-{N-[3-(乙酰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(307)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1-乙酰氢基-3- 氨基苯作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.66(m，1H)；2.02(s，3H)；2.31(dd，J=5.8和13.6， 1H)；3.17(m，1H)；3.98(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.40(t，J=4.8，1H)；5.27(d， J=4.3，1H)；7.05-7.25(m，3H)；7.64(m，1H)；8.54(s，1H)；9.86(s，1H)。

实施例46

(1S，5R)-7-氧代-2-[N-(3-氨磺酰基苯基)氨基甲酰基]-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(308)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-氨基苯磺酰 胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.68(m，1H)；2.32(dd，J=5.8和13.5，1H)；3.21(m， 1H)；4.02(dd，J=8.5和11.2，1H)；4.43(t，J=4.7，1H)；5.28(d，J=4.2，1H)； 7.31(br，2H)；7.38-7.46(m，2H)；7.72和7.74(2t，J=1.9，1H)；8.05(t，J=1.7， 1H)；8.89(br，1H)。

实施例47

(1S，5R)-2-{N-[4-(二甲基氨基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(309)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(二甲基氨基) 苯胺作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：354[M+H]⁺。

实施例48

(1S，5R)-2-[N-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯基)氨基甲酰 基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(310)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基苯甲酸 以及2-(二甲基氨基)乙基胺作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：425[M+H]。

实施例49

(1S，5R)-2-(N-{4-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)-7- 氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(312)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基苯甲酸 和甘氨酰胺盐酸盐作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.68(m，1H)；2.32(dd，J=5.8和13.5，1H)；3.21(m， 1H)；3.78(d，J=5.7，2H)；4.02(dd，J=8.3和11.1，1H)；4.42(t，J=4.7，1H)； 5.28(d，J=4.6，1H)；7.02(br，1H)；7.23(br，1H)；7.58(d，J=9.1，2H)；7.79(d， J=9.1，2H)；8.50(t，J=5.8，1H)；8.78(s，1H)。

实施例50

(1S，5R)-2-[N-(3-(1，3-唑-5-基)苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(318)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-(1，3--唑-5- 基)苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.68(m，1H)；2.33(dd，J=5.8和13.7，1H)；3.21(m， 1H)；4.02(dd，J=8.1和11.0，1H)；4.42(t，J=4.7，1H)；5.27(d，J=4.3，1H)； 7.30-7.40(m，2H)；7.52(m，1H)；7.60(s，1H)；7.91(s，1H)；8.44(s，1H)；8.72(br， 1H)。

实施例51

(1S，5R)-7-氧代-2-[N-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑-5-基))氨基甲酰基]-2，6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(319)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的5(6).氨基苯并 咪唑酮作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.65(m，1H)；2.30(dd，J=5.8和13.5，1H)；3.17(m， 1H)；3.96(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.39(t，J=4.7，1H)；5.22(d，J=4.3，1H)； 6.78(m，1H)；6.95(m，1H)；7.22(m，1H)；8.07和8.37(2s，1H)；10.34和 10.39(2s，1H)；10.46和10.50(2s，1H)。

实施例52

(1S，5R)-2-{N-[3-(乙氧基羰基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(320)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-氨基苯甲酸 乙酯作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.32(t，J=7.1，3H)；1.68(m，1H)；2.32(dd，J=5.8 和13.5，1H)；3.20(m，1H)；4.02(dd，.J=8.3和11.0，1H)；4.31(q，J=7.1，2H)； 4.42(t，J=4.7，1H)；5.27(d，J=4.5，1H)；7.39(t，J=8.0，1H)；7.56(2dd，J= 1.2和1.6，1H)；7.82(m，1H)；8.14(t，J=1.9，1H)；8.81(br，1H)。

实施例53

(1S，5R)-2-{N-[3-(羟基甲基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(321)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-(羟基甲基)苯 胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.31(dd，J=5.8和13.5，1H)；3.18(m， 1H)；3.99(dd，J=8.3和11.4，1H)；4.41(t，J=4.7，1H)；4.45(d，J=5.8，2H)； 5.15(t，J=5.6，1H)；5.27(d，J=4.3，1H)；6.90(m，1H)；7.18(t，J=7.8，1H)； 7.39(m，1H)；7.45(m，1H)；8.52(br，1H)。

实施例54

(1S，5R)-2-{N-[4-({[2-(2-氨基乙氧基)乙基]氨基}羰基氨基)苯基]氨基甲 酰基}-7-氧代-2，6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(323)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺和 2，2-氧基二乙胺二盐酸盐(Eur.J.Org.Chem.2002，3004)作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.65(m，1H)；2.30(dd，J=5.8和13.5，1H)；2.99(m， 2H)；3.16(m，1H)；3.29(m，2H)；3.49(t，J=5.7，2H)；3.60(t，J=5.2，2H)； 3.95(m，1H)；4.39(t，J=4.7，1H)；5.20(d，J=4.3，1H)；6.13(t，J=5.7，1H)； 7.24(d，J=8.2，2H)；7.31(d，J=8.2，2H)；7.73(br，3H)；8.35(s，1H)；8.37(s， 1H)。

实施例55

(1S，5R)-7-氧代-2-(N-{4-[(4-哌啶基氨基)羰基氨基]苯基}氨基甲酰 基)-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(325)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺和 1-BOC-4-氨基-哌啶盐酸盐作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.52(m，2H)；1.68(m，1H)；1.98(m，2H)；2.31(dd， J=6.0和13.6，1H)；3.00(m，2H)；3.17(m，1H)；3.23(m，3H)；3.72(m，1H)； 3.97(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.40(t，J=4.8，1H)；5.21(d，J=4.2，1H)；6.28(d， J=7.5，1H)；7.23(d，J=9.2，2H)；7.32(d，J=9.2，2H)；8.12(s，1H)；8.28(br， 1H)；8.38(s，1H)。

实施例56

(1S，5R)-7-氧代-2-{N-[4-(哌嗪基羰基氨基)苯基]氨基甲酰基}-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(326)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺和 1-BOC-哌嗪作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.65(m，1H)；2.32(dd，J=5.7和13.6，1H)；3.13(m， 4H)；3.19(m，1H)；3.62(m，4H)；3.97(dd，J=8.3和11.2，1H)；4.40(t，J=4.7， 1H)；5.31(d，J=4.3，1H)；7.28(d，J=9.2，2H)；7.36(d，J=9.2，2H)；8.42(s， 1H)；8.58(s，1H)；8.63(br，1H)。

实施例57

(1S，5R)-2-[N-(4-氨基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0] 庚烷-6-磺酸钠(327)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的N-BOC-1，4-亚 苯基二胺作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：326[M+H]⁺。

实施例58

(1S，5R)-2-[N-(2-氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(328)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的2-氨基苯甲酰 胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.36(dd，J=6.0和13.8，1H)；3.23(m， 1H)；3.97(m，1H)；4.42(t，J=4.7，1H)；5.24(d，J=4.2，1H)；7.00(m，1H)； 7.45(m，1H)；7.72(br，1H)；7.79(dd，J=1.2和7.9，1H)；7.91(s，1H)；8.28(br， 1H)；8.37(dd，J=1.2和8.4，1H)。

实施例59

(1S，5R)-7-氧代-2-[N-(4-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙酰基氨基}苯基) 氨基甲酰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(329)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺以及 N-苄氧羰基甘氨酸作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.66(m，1H)；2.31(m，1H)；3.18(m，1H)；3.78(d，J= 6.1，2H)；3.98(dd，J=8.0和11.1，1H)；4.40(t，J=4.8，1H)；5.03(s，2H)； 5.23(d，J=4.5，1H)；7.22-7.58(m，10H)；8.49(s，1H)；9.83(s，1H)。

实施例60

(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰 基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(330)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺和 N-(2-氨基乙基)吗啉作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.31(del，J=6.1和13.7，1H)； 3.00-3.25(m，5H)；3.40-3.75(m，6H)；3.97(m，3H)；4.41(t，J=4.7，1H)；5.22(d， J=4.2，1H)；6.28(br，1H)；7.28(d，J=9.2，2H)；7.33(d，J=9.2，2H)；8.39(s， 1H)；8.50(s，1H)；9.47(br，1H)。

实施例61

(1S，5R)-2-[N-(4-{[(2-{[(2-吗啉-4-基乙基)氨基]羰基氨基}乙基)氨基]羰 基氨基}苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(331)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺、 N-(2-氨基乙基)吗啉以及乙二胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.66(m，1H)；2.31(dd，J=6.1和13.7，1H)； 3.00-3.22(m，11H)；3.49(m，2H)；3.61(m，2H)；3.96(m，3H)；4.39(t，J=4.7， 1H)；5.22(d，J=4.5，1H)；6.11(t，J=5.8，1H)；6.32(m，2H)；7.24(d，J=9.1， 2H)；7.33(d，J=9.1，2H)；8.38(d，J=4.4，1H)；9.53(br，1H)。

实施例62

(1S，5R)-2-(N-{4-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲酰基)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(332)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-氨基苯甲酰 胺和2-溴-乙胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.69(m，1H)；2.33(dd，J=5.8和13.7，1H)；2.97(m， 2H)；3.22(m，1H)；3.48(m，2H)；4.01(dd，J=8.2和11.0，1H)；4.43(t，J=4.7， 1H)；5.27(d，J=4.5，1H)；7.61(d，J=9.1，2H)；7.75(m，5H)；8.43(m，1H)； 8.81(s，1H)。

实施例63

(1S，5R)-2-(N-{4-[(叔-丁氧基)羰基氨基]苯基}氨基甲酰基)-7-氧代-2，6- 二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(333)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的N-BOC-1，4-苯 二胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.46(s，9H)；1.64(m，1H)；2.30(dd，J=5.8和13.5， 1H)；3.16(m，1H)；3.97(dd，J=8.5和11.3，1H)；4.39(t，J=4.8，1H)；5.22(d， J=4.3，1H)；7.25-7.35(m，4H)；8.41(s，1H)；9.17(s，1H)。

实施例64

(1S，5R)-2--{[N-(3，4-二羟基苯基)甲基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(303)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3，4-二羟基苄基 胺。

-ESI-MS色谱：m／z：356[M-H]⁺。

实施例65

(1S，5R)-2-{N-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(334)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(吗啉代甲基) 苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.30(dd，J=5.8和13.6，1H)；3.12(m， 2H)；3.25(m，3H)；3.60(t，J=11.8，2H)；3.97(m，3H)；4.26(br，2H)；4.42(t， J=4.7，1H)；5.25(d，J=4.3，1H)；7.36(d，J=8.2，2H)；7.60(d，J=8.2，2H)； 8.74(br，1H)；9.61(br，1H)。

实施例66

(1S，5R)-2-[N-(4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸(335)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-吗啉代苯胺 作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.32(dd，J=5.8和13.6，1H)；3.19(m， 1H)；3.32(br，4H)；3.85(br，4H)；3.98(m，1H)；4.42(t，J=4.7，1H)；5.25(d， J=4.3，1H)；7.24(br，2H)；7.50(d，J=8.6，2H)；8.60(br，1H)。

实施例67

(1S，5R)-2-[N-(3-吗啉-4-基苯基)氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚-6-磺酸(336)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-吗啉代-4-基 苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.32(dd，J=5.8和13.6，1H)；3.19(m， 1H)；3.26(br，4H)；3.82(br，4H)；3.99(m，1H)；4.42(t，J=4.7，1H)；5.25(d， J=4.3，1H)；6.84(d，J=7.5，.1H)；7.15(d，J=8.1，1H)；7.23(t，J=8.1，1H)； 7.48(br，1H)；8.60(br，1H)。

实施例68

(1S，5R)-7-氧代-2-{N-[3-(哌嗪基甲基)苯基]氨基甲酰基}-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(337)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(3-氨基苄基) 哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯作为原料。最后的去保护步骤与实施例1相似，采用 三氟乙酸进行。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.67(m，1H)；2.32(dd，J=5.8和13.6，1H)；2.58(br， 4H)；3.09(br，4H)；3.19(m，1H)；3.49(br，2H)；3.98(m，1H)；4.41(t，J=4.7， 1H)；5.25(d，J=4.3，1H)；6.89(d，J=7.5，1H)；7.21(t，J=8.1，1H)；7.37(t， J=8.1，1H)；7.52(br，1H)；8.44(br，2H)；8.55(br，1H)。

实施例69

2-[N-((3S)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基](1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸(338)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的(S)-3-氨基 -1-N-BOC-吡咯烷作为原料。最后的去保护步骤与实施例1相似，采用三 氟乙酸进行。

+ESI-MS色谱：m／z：305[M+H]⁺。

实施例70

2-[N-(4-{[((3S)吡咯烷-3-基)氨基]羰基氨基}苯基)氨基甲酰 基](1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(339)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的1，4-苯二胺以及 得自商业的(S)-3-氨基-1-N-B0C-吡咯烷作为原料。最后的去保护步骤与实 施例1相似，采用三氟乙酸进行。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.65(m，1H)；1.82(m，1H)；2.17(m，1H)；2.31(dd， J=5.8和13.6，1H)；3.06(dd，J=5.1和11.8，1H)；3.19(m，2H)；3.29(m，2H)； 3.96(dd，J=8.3和11.1，1H)；4.22(m，1H)；4.40(t，J=4.7，1H)；5.22(d，J= 4.3，1H)；6.40(d，J=6.0，1H)；7.26(d，J=9.2，2H)；7.33(d，J-=9.2，2H)； 8.37(s，1H)；8.41(s，1H)；8.70(br，2H)。

实施例71

(1S，5R)-2-{N-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二 氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(340)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(2-吗啉-4-基 乙氧基)苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.66(m，1H)；2.31(dd，J=5.8和13.6，1H)；3.18(m， 3H)；3.54(m，4H)；3.70(m，2H)；3.96(m，3H)；4.29(m，2H)；4.41(t，J=4.7， 1H)；5.21(d，J=4.3，1H)；6.93(d，J=9.0，2H)；7.41(d，J=9.0，2H)；8.44(s， 1H)；9.81(br，1H)。

实施例72

(1S，5R)-2-{N-[3-(2-吗啉-4-基乙氧基)苯基]氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二 氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(341)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的3-(2-吗啉-4-基 乙氧基)苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.66(m，1H)；2.31(dd，J=5.8和13.6，1H)；3.18(m， 3H)；3.54(m，4H)；3.70(m，2H)；3.98(m，3H)；4.29(m，2H)；4.41(t，J=4.7， 1H)；5.23(d，J=4.3，1H)；6.61(dd，J=1.9和8.1，1H)；7.04(dd，J=1.1和 8.1，1H)；7.19(t，J=8.1，1H)；7.38(s，1H)；8.57(s，1H)；9.81(br，1H)。

实施例73

(1S，5R)-7-氧代-2-[N-(4-哌啶基苯基)氨基甲酰基]-2，6-二氮杂双环[3.2.0] 庚烷-6-磺酸(342)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(1-哌啶子基) 苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.40-2.00(m，7H)；2.30(dd，J=5.8和13.5，1H)； 3.22(m，1H)；3.45(br，4H)；3.98(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.42(t，J=4.7，1H)； 5.24(d，J=4.3，1H)；7.50-7.75(m，4H)；8.85(br，1H)；10.80(s，1H)。

实施例74

(1S，5R)-2-[N-(6-吗啉-4-基(3-吡啶基))氨基甲酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂 双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(343)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的6-吗啉代吡啶 -3-胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.70(m，1H)；2.34(dd，J=5.8和13.5，1H)；3.22(m， 1H)；3.54(m，4H)；3.76(m，4H)；3.98(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.42(t，J=4.7， 1H)；5.19(d，J=4.4，1H)；7.38(d，J=9.7，1H)；8.06(dd，J=2.4和9.7，1H)； 8.29(d，J=2.4，1H)；8.88(br，1H)。

实施例75

(1S，5R)-2-{N-[4-(4-甲基哌嗪基)苯基氨基甲酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(344)

目标化合物根据流程12制备，与实施例43相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和得自商业的4-(4-甲基哌嗪 子基)苯胺作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.65(m，1H)；2.31(dd，J=5.8和13.6，1H)；2.69(m， 2H)；2.99(m，2H)；3.05-3.25(m，8H)；3.96(dd，J=8.3和11.0，1H)；4.39(t， J=4.7，1H)；5.31(d，J=4.3，1H)；6.91(d，J=9.0，2H)；7.35(d，J=9.0，2H)； 8.36(s，1H)。

实施例76

(1S，5R)-2-{2-[1-(二甲基氨基)-2-氧代氢化嘧啶-4-基硫代]乙酰基}-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(203)

目标化合物根据流程12制备，与实施例14相似，采用(5S，1R)-4，7-二 氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-[1-(二甲基氨基)-2-氧代氢化嘧啶-4- 基硫代]乙酸为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982，5160 中所述方法进行磺化。

+ESI-MS色谱：m／z：404[M+H]⁺。

2-[1-(二甲基氨基)-2-氧代氢化嘧啶-4-基硫代]乙酸根据Russian J.Org. Chem.2000，761中所述方法，采用3-(二甲基氨基)-6-硫烷基-3-氢化嘧啶-2- 酮(US-A-4,348,518)和溴乙酸制备。

实施例77

(1S，5R)-7-氧代-2-{2-[4-(2-吡啶乙酰基氨基)苯硫基]乙酰基}-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(204)

目标化合物根据流程13制备，与实施例14相似，采用(5S，1R)-4，7-二 氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-[4-(2-吡啶基乙酰基氨基)苯硫基]乙 酸作为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982，5160中所述方 法进行磺化。

+ESI-MS色谱：m／z：397[M+H-SO₃]⁺。

实施例78

(1S，5R)-2-(2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基](1，2，3，4-四唑-5-基硫代)}乙酰 基)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(205)

目标化合物根据流程13制备，与实施例14相似，采用(5S，1R)-4，7-二 氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四 唑-5-基硫代}乙酸作为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982， 5160中所述方法进行磺化。

2-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，2，3，4-四唑-5-基硫代}乙酸根据Russian J. Org.Chem.2000，761中所述方法，采用得自商业的(2-二甲基氨基乙基)-5- 巯基-1，2，3，4-四唑和溴乙酸制备。

+ESI-MS色谱：m／z：406[M+H]⁺。

实施例79

(1S，5R)-2-[2-(1-甲基(1，3，4-噻二唑-2-基硫代))乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(202)

目标化合物根据流程13制备，与实施例14相似，采用(5S，1R)-4，7-二 氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和得自商业的2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2- 基硫代)乙酸作为原料。然后将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982，5160 中所述方法进行磺化。

-ESI-MS色谱：m／z：363[M-H]⁺。

实施例80

(1S，5R)-2-[2-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯硫基)乙酰 基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(207)

[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸

向得自商业的4-巯基苯甲酸(1.54g，10mmol)的水悬浮液中加入 NaOH(0.88g，22mmol)。将得到的溶液于室温下搅拌30分钟，然后向其中 缓慢加入溴乙酸乙酯(1.67g，10mmol)。于室温下搅拌2小时后，加入含有 HCl的水溶液(1M)。过滤得到的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到1.5g的 4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸。

-ESI-MS色谱：m／z：239[M-H]⁺。

相应的4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸的酰氯根据Synthesis，1985，517中 所述方法制备，得自商业的2-二甲基氨基乙基胺的缩合以及酯基团的水解 根据Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，1517中所述相似方法进行。

+ESI-MS色谱：m／z：283[M+H]⁺。

(1S，5R)-2-[2-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯硫基)乙酰 基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(207)

将[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸(144mg，0.49mmol， 1.0eq)于室温下加至搅拌的(1S，5R)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺 酸(化合物H，100mg，0.49mmol，1.0eq)的DMSO(4mL)溶液中，随后加入邻 -(苯并三唑-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(225mg，0.59mmol， 1.2eq)和三乙胺(83μL，0.59mmol，1.2eq)。于室温下搅拌4小时后，蒸发除 去DMSO，粗品用乙腈处理。将得到的混合物过滤，得到粗品产物，为黄 色固体，将其经制备性HPLC纯化：74mg(30％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.70(m，1H)；2.32(m，1H)；2.83(s，6H)；3.14和 3.38(2m，1H)；3.26(m，2H)；3.57(m，2H)；3.96-4.23(m，3H)；4.34和4.51(2t， J=4.7，1H)；5.16和5.31(2d，J=4.3，1H)；7.43(dd，J=8.5和12.6，2H)； 7.78(dd，J=2.4和8.5，2H)；8.62(m，1H)；9.18(br，1H)。

实施例81

(1S，5R)-2-[2-(5-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}(2-吡啶基硫代)) 乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(208)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6--二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[5-(2-二甲基氨基乙基氨基 甲酰基)吡啶-2-基硫代]乙酸作为原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.66(m，1H)；2.33(m，1H)；2.82(s，3H)；2.85(s， 3H)；3.15和3.48(2m，1H)；3.26(m，2H)；3.61(m，2H)；3.98-4.55(m，4H)； 5.16和5.35(2t，J=4.3，1H)；7.48(d，J=8.4，1H)；8.02(m，1H)；8.75(m，1H)； 8.85(dd，J-=1.8和7.5，1H)；9.16(br，1H)。

[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基硫代]乙酸根据Bioorg. Med.Chem.Lett.2003，1517中所述方法制备，采用溴乙酸乙基酯和得自商 业的2-二甲基氨基乙基胺。

实施例82

(1S，5R)-2-(2-{4-N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苯硫基}乙酰基)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(209)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙 基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相 似的方法，采用三氟乙酸制备。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：1.72(m，1H)；2.33(m，1H)；2.97(t，J=6.0，2H)； 3.14和3.38(2m，1H)；3.48(q，J=6.0，2H)；3.95-4.24(m，3H)；4.34和4.51(2t， J=4.8，1H)；5.17和5.32(2d，J=4.3，1H)；7.42(dd，J=8.5和13.1，2H)； 7.78(dd，J=2.5和8.5，2H)；8.55(m，1H)。

[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸根据实施例80中 所述相似方法制备，采用4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸和得自商业的(2-氨基 乙基)氨基甲酸叔丁基酯制备。

实施例83

(1S，5R)-2-(2-{4-N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酰基]苯硫基}乙酰基)-7- 氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(210)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和{4-[(2-叔-丁氧基羰基氨基 乙基)甲基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施 例1相似的方法，采用三氟乙酸制备。

-ESI-MS色谱：m／z：441[M-H]⁺。

{4-[(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)甲基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸根据实施 例80中所述相似方法制备，采用4-乙氧基羰基甲基硫烷基苯甲酸和得自商 业的(2-甲基氨基-乙基)氨基甲酸叔-丁基酯为原料。

实施例84

(1S，5R)-2-[2-(4-{N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}苯硫基)乙酰基]-7- 氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(211)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基 氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施 例1相似的方法，采用三氟乙酸制备。

-ESI-MS色谱：m／z：441[M-H]⁺。

{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸根据实施 例80中所述相似方法制备，采用4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸和得自商业的 (2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯为原料。

实施例85

(1S，5R)-7-氧代-2-{2-[4-(哌嗪基羰基)苯硫基]乙酰基}-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸(212)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和4-(4-羧基甲硫基苯甲酰基) 哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方 法，采用三氟乙酸制备。

-ESI-MS色谱：m／z：453[M-H]⁺。

4-(4-羧基甲基硫烷基-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯根据实施例80中 所述相似方法制备，采用4-乙氧基羰基甲硫基苯甲酸和得自商业的哌嗪-1- 甲酸叔-丁基酯。

实施例86

(1S，5R)-2-{2-[4-(2-氨基乙氧基)苯硫基]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮杂双环 [3.2.0]庚烷-6-磺酸(213)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙 氧基)苯硫基]乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相似的方法， 采用三氟乙酸制备。

-ESI-MS色谱：m／z：400[M-H]⁺。

[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙氧基)苯硫基]乙酸根据J.Med Chem.2000， 721中所述相似方法制备，首先采用溴乙酸乙酯，然后采用得自商业的(2- 溴乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。

实施例87

(1S，5R)-2-(2-{5-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基](2-吡啶基硫代)}乙酰 基)-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(214)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和[4-(2-叔丁氧基羰基氨基乙 基氨基甲酰基)苯硫基]乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实施例1相 似的方法，采用三氟乙酸制备。

-ESI-MS色谱：m／z：428[M-H]⁺。

[4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-苯硫基]乙酸根据Bioorg. Med.Chem.Lett.2003，1517中所述相似方法制备，采用溴乙酸乙酯和得 自商业的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。

实施例88

(1S，5R)-2-[2-(5-{N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}(2-吡啶基硫代))乙 酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(215)

目标化合物根据流程13制备，与实施例80相似，采用(1S，5R)-7-氧代 -2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(化合物H)和{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基 氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸作为原料。最终的去保护步骤根据实 施例1相似的方法，采用三氟乙酸制备。

-ESI-MS色谱：m／z：442[M-H]⁺。

{4-[2-(叔-丁氧基羰基甲基氨基)乙基氨基甲酰基]苯硫基}乙酸根据 Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，1517中所述相似方法制备，采用溴乙酸乙 酯和得自商业的(2-甲基氨基-乙基)氨基甲酸叔-丁基酯。

实施例89

(1S，5R)-2-{2-[(3-氨基甲酰基吡啶基-4)羰基氨基]乙酰基}-7-氧代-2，6-二 氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(402)

目标化合物根据流程11制备，与实施例24相似，采用已经磺化的 (5S，1R)-4-(2-溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)(J.Org. Chem.1982，5160)和得自商业的3，4-吡啶二甲酰胺作为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：398[M+H]⁺。

实施例90

2-{[(4S)-2-(2-羟基苯基)(4，5-二氢-1，3-噻唑啉-4-基)]羰基}(1S，5R)-7-氧 代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(404)

目标化合物根据流程13制备，与实施例14相似，采用(5S，1R)-4，7-二 氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和(4S)4，5-二氢-2-(2-羟基苯基)-4-噻唑甲 酸(JP59141554)为原料。然后，将得到的化合物根据J.Org.Chem.1982， 5160中所述方法进行磺化。

-ESI-MS色谱：m／z：397[M+H]⁺。

实施例91

(1S，5R)-2-{2-[(5-氟-2-氧代氢化嘧啶-4-基)氨基]乙酰基}-7-氧代-2，6-二 氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(405)

目标化合物根据流程11制备，与实施例22相似，采用(5S，1R)-4-(2- 溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)和得自商业的4-氨基-5- 氟吡啶-2-酮为原料。

-ESI-MS色谱：m／z：361[M+H]⁺。

实施例92

(1S，5R)-2-[2-氨基-2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酰基]-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸(406)

目标化合物根据流程13制备，与实施例14相似，采用(5S，1R)-4，7-二 氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和2-氨基-2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酸为原 料，它们根据Eur.J.Med.Chem.2003，289中所述方法自4-{[(叔-丁氧基) 羰基氨基](甲氧基羰基)甲基}苯甲酸(WO-A-2000／076970)获得。然后，将得 到的化合物根据J.Org.Chem.1982，5160中所述方法进行磺化。

+ESI-MS色谱：m／z：368[M+H]⁺。

实施例93

(1S，5R)-2-{2-[4-(咪唑基羰基)-1-甲基哌嗪]乙酰基}-7-氧代-2，6-二氮 杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酸盐，内盐(407)

目标化合物根据流程13制备，与实施例24相似，采用(5S，1R)-4-(2- 溴乙酰基)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物F)和1-(1H-咪唑-1-基羰 基)-4-甲基-哌嗪(Ind.J.Chem.，Section B，1987，748)为原料。

+ESI-MS色谱：m／z：426[M]⁺。

实施例94

(1S，5R)-2-{[(4-氨基甲酰基苯基)氨基]羰基氨基}-7-氧代-2，6-二氮杂双 环[3.2.0]庚烷-6-磺酸钠(408)

目标化合物根据US-B-6,,566,355中实施例18所述方法制备，采用 (5S，1R)-4，7-二氮杂双环[3.2.0]庚-6-酮(化合物E)和4-[(3-苯基-1，2-氧氮杂环 丙烷-2-基)羰基氨基]苯甲酰胺。然后，将得到的化合物根据J.Org.Chem. 1982，5160中所述方法进行磺化。

-ESI-MS色谱：m／z：369[M+H]⁺。

生物学评价

根据国家委员会制定的临床实验室标准的标准方法(国家委员会临床 实验室标准(National Committee for Clinical Laboratory Standards) (2000)，对需氧菌的抗菌敏感性稀释实验方法-第五版：已批准的标准 M7-A5。NCCLS，Wayne，PA，USA)，通过对选择的有机体的对抗测定所 述化合物及其联合应用的抗微生物活性。

根据其水溶性的不同，将实验化合物溶于100％DMSO或灭菌肉汤中， 将其在微生物生长介质(IsoSensiTest Broth+16μg／mL2，2′-联吡啶)中稀释 至终反应浓度(0.06-32μg／mL)。在所有的情况下，采用与细菌一起培养的 DMSO的终浓度小于或等于1％。为了测定最小抑菌浓度(MIC)，将2-倍 稀释化合物加到微量板的各孔中，每孔中含有细菌的浓度为10⁶细菌／mL。 将板于适当的温度(30℃或37℃)下培养过夜并目测光学密度。MIC值定义 为能够完全抑制实验有机体可见生长的最低的化合物浓度。当对式I化合 物与式II和III-XIII化合物的联合应用进行评价时式I化合物以如上所 述的稀释系列进行实验，而式II和III-XIII化合物在所有的孔中保持同 样的浓度，为每孔4μg／mL。

代表性化合物以及这些化合物的有代表性的联合应用的MIC值(以 mg／L计)列于表3、4和5。表3列示了两种有代表性的式I抗生素与式II 化合物联合应用或者与式III-XIII化合物联合应用的获得的MIC值，与 之相比较的是式I抗生素与式II化合物以及式III-XIII化合物联合应用 所获得的活性。表4列示了有代表性的式I化合物单独使用的活性或者式 I化合物与式II化合物和式III-XIII化合物联合应用的活性。表5列示了 由有代表性的式II化合物与选定的式I和式III-XIII化合物所获得的MIC 值。

如果表4最上面三行中有空白格子时，则意味着该列的联合应用中， 没有使用该行所代表的化合物种类。

表3：有代表性的单环β-内酰胺抗生素单独使用以及有代表性的本发 明联合应用的活性

表4：有代表性的抗生素的联合应用的活性

表5：在有代表性的联合应用中通式II化合物的活性

根据下列段落1-2，本发明的另外的目的也公开于本文中：

1.药用组合物，它包括下列物质的联合应用：

a)具有抗生素活性的下面式I化合物或其可药用盐：

其中：

R1代表SO₃H、OSO₃H、CRaRa′COOH、OCRaRa′COOH、5-四唑 基、SO₂NHRb或CONHRc，

其中Ra和Ra′独立选自氢；烷基；烯丙基；可被1-5个选自下列基 团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷基氨基；二烷基氨基； 烷氧基烷基和可被1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

其中Rb为氢；烷基；烷氧基羰基；烷基氨基-羰基；苄基氨基羰基， 其中苄基可以被1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或苯基氨基羰基，其中苯基可以被 1-5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基和卤素；

其中Re为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5 个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基和卤素；烷氧基羰基；SO₂苯基；SO₂NH烷基；或可被 1-4个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

R2和R3独立代表氢；烷基；链烯基；炔基；可被1-5个选自下列基 团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；叠氮基；卤素；二卤代甲 基；三卤代甲基；烷氧基羰基；羧基；磺酰基或CH₂X1，

其中X1为叠氮基；氨基；卤素；羟基；氰基；羧基；氨基磺酰基；烷 氧基羰基；烷酰基氨基；苯基氨基羰基；烷基氨基羰基；氨基羰基；氨基 甲酰基氧基；烷基氨基磺酰基；苯基氨基磺酰基，其中苯基可以被1-5 个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、 羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者它们可以被1 -5个选自下列基团的取代基取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基和卤素；

R4代表氢、烷基、C(Rx)(Ry)Z，

其中Rx和Ry独立选自氢；烷基；烯丙基；(C₃-C₆)环烷基；可被1 -5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基和卤素；(C₂-C₇)烯烃和(C₂-C₇)炔；或者Rx和Ry一 起可以形成亚烷基桥链-(CH₂)_n-，其中n为2-6的整数；并且

Z为COOH、CH₂N(OH)COR′，

其中R′为氢；烷基；烷基氨基；烷氧基；可被1-5个选自下列基团的 取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基 和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷 氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-4个选自下列基团 的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素；

或者Z为下列6个基团之一：

在上述基团中：

Rd、Re和Rf独立选自氢；烷基；氨基；单烷基氨基；羧基氨基烷基； 烷氧基羰基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；二苯基-甲基；三苯甲基； 和ORg，

其中Rg为氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素；或可被1-5个选自下列基 团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素；

或者Re和Rf为邻位取代基时，Re和Rf一起也可以为 -O-CH=CH-CH₂-、-O-CH₂-CH₂-O-、-CH₂-CH₂-CH₂-、 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH=CH-CH=CH-或CH=C(OH)-C(OH)=CH-；

Ri为氢；烷基；烷基氨基；烷氧基；可被1-5个选自下列基团的取代 基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤 素；可被1-5个选自烷基和羟基的取代基取代的苯基；或可被1-5个选 自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷氧基烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

R5代表氢、烷基、卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、烷氧基、甲 酰基氨基或烷基羰基氨基；

R6代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、 烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或可被1-4个选自 下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷氧基、氨基、 烷基氨基、羰基氨基和卤素；

和下列b1)至b11)的β-内酰胺酶抑制剂之一一起：

b1)下列式II的桥接的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐：

其中：

R7代表SO₃H、OSO₃H或OCRjRj’COOH，

其中Rj和Rj′独立选自氢；烷基；可被1-5个选自下列基团的取代基 取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基 和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷 氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；烷基氨基和烷氧基烷 基；

R8为烷氧基羰基氨基、α或β-氨基酸的酰基残基或式Q-(X)_r-Y-基团，

其中Q为任选含有氮、硫和／或氧并任选与苯环或5-6元杂环稠合的 3-6元环，该环可以任选被1-4个选自下列基团的取代基取代：烷基；烯 丙基；羟基；烷氧基烷氧基；氨基；烷基氨基；二烷基氨基；可被取代的 甲酰胺；羧酸；羰基烷氧基；氨基羰基；烷基氨基羰基；卤素；卤代甲基； 二卤代甲基；三卤代甲基；磺酰胺；被选自烷基和烯丙基的取代基取代的 磺酰胺；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基：烷基、羟基、烷 氧基烷氧基、氨基、烷基氨基和卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基 取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、卤素和苄基； 可被烷基、氨基烷基、烷氧基烷基或氨基烷氧基烷基取代的脲；可被烷基、 氨基烷基、烷氧基烷基或氨基烷氧基烷基取代的氨基甲酸酯；

X代表1-6个原子长度并含有碳、氮、氧和／或硫原子的线性间隔基团， 其中至多2个原子可以是氮原子，1个原子可以是氧或硫，

r为0-1的整数；并且

Y选自-CO-、-CS-、-NHCO-、-NHCONH-和-SO₂-；

或者

b2)通式III的单环-内酰胺衍生物或其可药用盐：

其中：

R4’代表氢、烷基或CH(Rx′)Z′，其中：

Rx'选自氢；(C₁-C₆)烷基；烯丙基；苯基和(C₃-C₆)环烷基；Z′代表COOH 或下列两个结构式之一的基团：

Rd′为氢或羟基；并且

R6如式I所定义；

或者

b3)通式IV或V的青霉烷砜衍生物或其可药用盐：

其中：

R9代表COOH或5-6元单环或多环杂芳族基团；

R10代表氢或卤素；

R11代表CH₂R12；CH=CHR12，其中R12为氢、卤素、氰基、羧酸、 酰基(例如乙酰基)、可被取代的甲酰胺、烷氧基羰基或者是可以任选被1 -5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，或者其可以任选与5-6元杂芳 族环稠合；CH=NR12′，其中R12′为氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基 羰基、酰基氨基(例如乙酰基氨基)、羟基、烷氧基；

或者

b4)通式VI的氧青霉烷衍生物或其可药用盐：

其中：

R13代表OR14；S(O)_nR14或可以被1-5个选自下列基团的取代基取 代的5-6元杂芳环：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基 和卤素；其中n=0、1或2，R14为氢、烷基、(C₂-C₇)烯烃、(C₂-C₇)炔或 可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环：烷基、羟基、 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

或者

b5)通式VII的青霉烷衍生物或其可药用盐：

其中：

R15代表可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者它可以 任选与5-6元杂芳族环稠合和／或它可以任选与环外-亚甲基基团通过优选 为(E)-构型的-CH=CH-间隔基团结合；

或者

b6)通式VIII的头孢烷烯酸砜衍生物或其可药用盐：

其中：

R16代表COOR17，其中R17代表氢或烷基；或任选与5-6元杂芳 族环稠合的5-6元杂芳族环，前者任选被1-5个选自下列基团的取代基 取代：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤素；和／ 或任选与环外-亚甲基通过优选为(E)-构型的-CH=CH-间隔基团连接；

或者

b7)通式IX的碳青霉烯衍生物或其可药用盐：

其中：

R18代表-S-烷基、-S-(CH₂)₂-NH-CH=NH或下面两个结构式之一的基 团：

其中Rk和Rl分别选自氢、烷基、2-、3-、4-羧基苯基和氨磺酰基；

或者

b8)通式X的硼酸酯衍生物或其可药用盐：

其中R19代表5-6元杂芳族环，它可以被氨基、烷基氨基、二烷基氨 基或烷基亚砜取代；

或者

b9)通式XI的硼酸酯衍生物或其可药用盐：

其中：

R20和21独立选自5-6元杂芳族环；可被1-5个选自下列基团的取 代基取代的苯基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和 卤素；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；

或者

b10)通式XII的膦酸酯衍生物或其可药用盐：

其中：

R22选自可被1-5个选自下列基团的取代基取代的5-6元杂芳族环： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，并且它任选 与5-6元杂芳族环稠合；可被1-5个选自下列基团的取代基取代的苯基： 烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；可被1-5 个选自下列基团的取代基取代的苄基：烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基和卤素；

或者

b11)通式XIII的二氮杂双环辛烷衍生物或其可药用盐：

其中：

R23代表氢、羧酸、烷氧基羰基或可以被取代的甲酰胺，并且

R24代表SO₃H、OSO₃H或OCRjRj′COOH，其中Rj和Rj′如式II 定义。

2.在随后的权利要求2-45中所公开的任何实施方案对权利要求1的 从属关系和引用关系参考段落1进行替换。