奥美沙坦酯用于制备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物的用途

摘要

本发明涉及奥美沙坦酯的一种新的药用用途，特别是涉及奥美沙坦酯用于制备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物的用途。本发明所述的奥美沙坦酯的制药用途能够有效预防急性心肌梗死并发症心脏破裂发生，有利于降低患者的病死率，具有积极的临床意义。尤其是奥美沙坦酯已经用于临床治疗心脏破裂之外的其他心血管疾病，并被证明是安全的。以本发明为基础，可望将奥美沙坦酯用于临床防治急性心肌梗死并发症心脏破裂的新适应症。

说明书

技术领域

本发明涉及奥美沙坦酯的一种新的药用用途，特别是涉及奥美沙坦酯用于制 备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物的用途。

背景技术

心脏破裂是急性心肌梗死的致命性并发症，文献报道左心室游离壁的破裂最 常见，发生率为1%-3%，是乳头肌断裂和室间隔穿孔的8-10倍。国内外文献报 道，心脏破裂占院内急性心肌梗死总死亡人数的15.8%-30%。急性心肌梗死患者 发生心脏破裂后病情进展快，迅速出现循环衰竭甚至死亡，病死率高，临床救治 手段非常有限，且成功率很低。因此，寻找有效的预防措施尤为重要。为了找到 合适的治疗靶点，急性心肌梗死后心脏破裂的发生机制已成为研究热点。研究发 现人体抑癌基因P53的缺失、糖原合成酶激酶-3α（glycogensynthasekinase-3α， GSK-3α）的激活、蛋白聚糖4（Syndecan-4）等能够抑制心肌梗死小鼠心脏破裂 并发症的发生，而炎症浸润则促进心脏破裂。另外促进急性心肌梗死的心肌细胞 胶原蛋白合成、增强其稳定性的生物制剂的研究也在进行中，有望提供新的治疗 靶点，但是目前还在动物实验阶段，距临床应用还有较长的时间。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的过度激活在一些重要的疾病如高 血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用，人们 对这一发病机制的认识在不断加深。近年来，血管紧张素Ⅱ受体AT1的拮抗剂 （ARB）在临床上的应用越来越广泛。奥美沙坦酯，别名4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2- 丙基-1-[2'-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，英文名称Olmesartan  Medoxomil，分子式C₂₄H₂₆N₆O₃，分子量446.5。

与其他ARB相比，奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。奥美沙 坦酯片口服后在小肠壁完全去酯转化成活性代谢产物奥美沙坦（Olmesartan）， 而勿须经肝细胞色素CYP450酶代谢；血中半衰期可长达13小时，在血浆谷浓 度水平时仍是AT1受体50%被抑制浓度（IC50）的5～6倍；口服吸收不受食物 影响，吸收剂量的35%～50%从尿中排泄，其他部分经肠道排泄，呈现较平衡的 双径路排泄。上述特点保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压，肝肾功能障碍 者服用方便，以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。

傲坦（奥美沙坦酯在中国上市的商品名）在中国的注册临床研究显示，在4 周时与氯沙坦钾50～100mg/日降低收缩压和舒张压11.78mmHg和9.23mmHg相 比，奥美沙坦酯20～40mg/日降幅分别为15.15mmHg和11.72mmHg，均比氯沙 坦钾更显著；在8周时，奥美沙坦酯降低舒张压12.94mmHg，而氯沙坦钾为 11.01mmHg，奥美沙坦酯的降压作用也较氯沙坦钾显著。这一结果与国际大型临 床研究结果一致。此外，诸多临床研究和基础研究也显示了奥美沙坦酯对肾脏的 保护作用。国内外的研究一致显示，奥美沙坦酯降压效果更强，并且有接近理想 的药理学特性，以及与安慰剂相近的安全性，使其有可能成为ARB类药物中最 出色的一个，这将为临床治疗高血压患者带来更大的益处。

由于高血压和冠心病常合并存在，奥美沙坦酯对于心肌梗死患者的治疗也是 安全的，但是奥美沙坦酯制剂抑制急性心肌梗死并发症心脏破裂的药理作用目前 并无报道。我们的研究发现奥美沙坦酯口服可以抑制心肌梗死小鼠的急性期死亡 率，减少心脏破裂并发症的发生，可以用于预防心梗并发症心脏破裂。

发明内容

本发明的目的在于提供奥美沙坦酯的用于制备预防急性心肌梗死并发症的 药物的新用途。

根据本发明所述，奥美沙坦酯可用于制备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂 的药物的用途。

发明人使用奥美沙坦酯（日本第一三共制药公司生产）进行了治疗实验性急 性心肌梗死小鼠的研究。结果表明，奥美沙坦酯可以抑制心肌梗死小鼠的急性期 死亡率，减少心肌梗死并发症心脏破裂的发生，因此，可以将奥美沙坦酯用于制 备预防急性心肌梗死并发症心脏破裂的药物。

本发明的有益效果：急性心肌梗死后发生的心脏破裂并发症，病死率高，临 床抢救和治疗手段非常有限，且成功率很低。本发明所述的奥美沙坦酯的制药用 途能够有效预防急性心肌梗死并发症心脏破裂发生，有利于降低患者的病死率， 具有积极的临床意义。由于奥美沙坦酯已经用于临床治疗心脏破裂之外的其他心 血管疾病，并被证明是安全的，因此，以本发明为基础，可望将奥美沙坦酯用于 临床防治急性心肌梗死并发症心脏破裂的新适应症。

附图说明

图1显示小鼠心肌梗死的心电图特征，符合诊断标准。

图2是小鼠手术后1周总生存率分析图，显示奥美沙坦酯治疗组（MI+Olm） 生存率明显高于不治疗的心肌梗死组（MI）。

图3是小鼠心脏破裂示例图，显示了小鼠心脏破裂出血后大量血凝块和心脏 破裂的位置。

图4是小鼠心脏破裂的发生率示意图，显示心肌梗死未治疗组和奥美沙坦酯 治疗组的发生率分别为28.3%和0%。

图5显示免疫组化结果，可见奥美沙坦酯治疗组小鼠心肌的髓过氧化物酶 （MPO）的表达较未治疗组显著下调；图中，MI=心肌梗死，Olm=奥美沙坦酯， Sham=假手术组。

图6显示免疫印迹结果，可见奥美沙坦酯治疗组小鼠心肌的磷酸化p53 （p-p53）的水平下降，提示可通过抑制心肌凋亡来减少心脏破裂；图中，MI= 心肌梗死，Olm=奥美沙坦酯，Sham=假手术组。

具体实施方式

以下以实施例的方式结合所附的附图对本发明进行详细说明。

奥美沙坦酯药物制剂混于饲料中自由口服预防小鼠急性心肌梗死心脏破裂。

1、实验目的：

观察奥美沙坦酯对预防急性心肌梗死并发症心脏破裂并发症发生的治疗作 用。

2、受试药物：

奥美沙坦酯（日本第一三共制药公司生产）粉剂，按10mg/kg的药量混入每 日标准进食量中。

3、实验动物：

C57BL/6雄性小鼠（11-12周龄），体重约25-30g，共83只。由南方医科大学 实验动物中心提供，合格证号：scxk粤2006-0015。

4、实验方法

小鼠急性心肌梗死模型的建立：戊巴比妥钠（50mg/kg）腹腔注射麻醉实验 小鼠。麻醉后，将小鼠仰卧位固定四肢于操作台上。胸前区脱毛，手术区消毒， 经口明视下气管插管，呼吸机辅助呼吸（潮气量0.5ml、呼吸频率130次/min）。 经胸骨左侧第四肋间开口，钝性分离皮下肌肉，暴露心脏。以8号尼龙线穿过左 心耳下缘1–2mm处的2/3心肌层，结扎左侧冠脉（小鼠部分前降支和左旋支）。实 验过程中心电图实时监测，以小鼠心肌颜色变白且心电图ST段持续弓背抬高 （>1/2R波）呈单峰曲线作为模型成功标志（图1）。逐层关胸，拔出气管插管， 术后小鼠保温护理。

5、奥美沙坦酯药物制剂的投用方法

实验分为4组：假手术+无药饲料组；假手术+奥美沙坦酯组；心肌梗死+无 药饲料组；心肌梗死+奥美沙坦酯组。心肌梗死术后12h存活小鼠随机给予含奥美 沙坦酯的饲料治疗或普通饲料。奥美沙坦酯按照10mg/kg/日的剂量给予口服。治 疗和观察时间为1周。

6、观察指标

小鼠的生存情况和心脏破裂发生率，奥美沙坦酯治疗对促炎因子MPO和促 凋亡蛋白p-p53的影响。

7、实验结果

（1）Kaplan-Meier生存分析：如图2所示，奥美沙坦酯的治疗可以明显改 善小鼠的生存状况（P=0.001），累积生存率从47.2%增加至100%（图2：MI=心 肌梗死，Olm=奥美沙坦酯，Sham=假手术组，Log-rank test=对数秩检验）。

（2）心脏破裂是小鼠心肌梗死急性期（图3显示梗死心肌的破裂处）死亡 的主要原因（占53.6%），心肌梗死组心脏破裂发生率为28.3%（参见图4），心 肌梗死+奥美沙坦酯组的心脏破裂发生率为0%（参见图4），两者之间差异显著 （对数秩检验：P=0.001），表明奥美沙坦酯治疗能有效减少心肌梗死后的心脏破 裂发生。图中，MI=心肌梗死，Olm=奥美沙坦酯，Log-rank test=对数秩检验。

（3）免疫组化发现奥美沙坦酯治疗组的心肌梗死小鼠心肌MPO的表达较 未治疗组显著下调（参见图5：MI=心肌梗死，Olm=奥美沙坦酯，Sham=假手术 组）。

（4）免疫印迹检测结果：发现奥美沙坦酯治疗组心肌梗死小鼠心肌p-p53 的表达较未治疗组显著下调（参见图6：MI=心肌梗死，Olm=奥美沙坦酯，Sham= 假手术组）。

上述实验结果表明：心脏破裂是小鼠心肌梗死急性期（心肌梗死发生后的1 周内）死亡的主要原因，奥美沙坦酯治疗能有效提高急性心肌梗死小鼠的生存率， 减少心脏破裂并发症的发生。奥美沙坦酯还减轻心肌的炎症侵润和降低心肌细胞 凋亡。

实验结论：奥美沙坦酯治疗能有效抑制急性心肌梗死小鼠发生心脏破裂并发 症，提高生存率。