一种1-(氯乙酰基)-2-(三氟乙酰基)肼的制备方法

摘要

本发明涉及医药中间体领域，特别是涉及了糖尿病新药西他列汀中间体1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备方法。包括如下步骤：以水合肼为原料，与三氟乙酸乙酯在溶剂存在下反应得到三氟乙酰单肼，然后与氯乙酰氯在缚酸剂作用下反应得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼粗品反应液，最后反应液分去水层直接浓缩得到成品1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼。本发明原料易得、成本低，环保节能，工艺简单易于实现工业化，并且产品收率高、纯度好，质量稳定，完全符合作为医药中间体的使用要求。

说明书

技术领域

本发明涉及新型糖尿病 新药-西他列汀中间技术领域，具体涉及1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备方法领域。

背景技术

1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼是美国默克公司的新药磷酸西他列汀的重要中间体。磷酸西他列汀是DDP-4抑制剂应用于治疗Ⅱ型糖尿病的首个药物，2006年就已获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准。该药物的作用特点是，它可以抑制DDP-4，提高血浆中GLP-1和GIP的活性，轻度增加其含量，在发挥降糖作用的同时不会引起因GLP-1含量过高而产生的恶心、呕吐等副作用，另由于其能够刺激胰岛素分泌而具有血糖依赖性，故能大大降低口服降糖药低血糖的发生率，同时该药物在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，不会使体重增加，对血脂及血压也有好处，非常适合于血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。

目前，国内外报道的1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼合成路线较少， WO2005/003135报道了以肼的水溶液为起始原料，在溶剂乙腈存在下与三氟乙酸乙酯酰胺化反应得到三氟乙酰单肼，然后与氯乙酰氯在缚酸剂氢氧化钠作用下反应得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼粗品反应液，然后高真空蒸馏去除水和乙醇，再加入大量的乙腈，过滤除去无机盐氯化钠，最后除去溶剂后得到成品1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼。

该技术路线后处理过程复杂，在反应过程中使用大量乙腈溶剂，并且乙腈价格高，毒性大，且乙腈水溶性大，需反复浓缩去水，造成成本大幅度上升，生产周期长，不利于工业化生产。

发明内容

 本发明的目的是提供一种高收率，低污染、易于实现工业化生产的1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备方法。为此，本发明采用以下技术方案，它通过以下反应实现：

水合肼与三氟乙酸乙酯在溶剂存在下发生酰胺化反应得到三氟乙酰单肼，再在缚酸剂作用下与氯乙酰氯发生酰胺化反应得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼粗品反应液，反应液分去水层后直接浓缩得到成品1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼。

作为本发明一个实施方案，所用的溶剂为甲基叔丁基醚、乙醚、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、异丙醚中的一种或一种以上的混合物。

作为本发明一个优选实施方案，所用的溶剂优选为甲基叔丁基醚。

作为本发明一个实施方案，所用的缚酸剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。

作为本发明一个优选实施方案，所用的缚酸剂优选为氢氧化钠。

作为本发明一个实施方案，反应中水合肼与三氟乙酸乙酯、氯乙酰氯、缚酸剂的摩尔比为1：（1.0～2.0）：（1.0～2.0）：（1.0～2.0）。

作为本发明一个优选实施方案，反应中水合肼与三氟乙酸乙酯、氯乙酰氯、缚酸剂的摩尔比优选为1：（1.1～1.3）：（1.1～1.2）：（1.1～1.3）。

作为本发明一个实施方案，反应中水合肼与溶剂的质量比为1：（5～20）。

作为本发明一个优选实施方案，反应中水合肼与溶剂的质量比优选为1：（8～10）。

由于采用本发明的技术方案，尤其是使用甲基叔丁基醚溶剂和简单的后处理技术，得到产物1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼，该技术路线不仅收率高，环境友好，而且产品纯度好，质量稳定。

具体实施方式

实施例1   1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备

    在装有搅拌器，温度计的1L三口瓶中，投入甲基叔丁基醚400ml，60%水合肼41.6g(0.5mol),搅拌下加入三氟乙酸乙酯85.2g(0.6mol),室温下反应1小时。再滴加63.3g（0.56mol）氯乙酰氯，再用46.4g50%氢氧化钠溶液调PH，控制反应液PH=6～7。氯乙酰氯滴加完后继续室温保温2小时，反应液静置，分去水层，简单蒸馏回收甲基叔丁基醚385g，得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼99.5g,收率97.3%，纯度98%。

实施例2   1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备

按实施例1，以400ml四氢呋喃代替甲基叔丁基醚溶液，反应结束后回收四氢呋喃382ml，得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼95.2g，收率93.1%，纯度97.5%。

实施例3   1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备

按实施例1，三氟乙酸乙酯减少到78.1g（0.55mol），反应回收甲基叔丁基醚384g，得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼97.2g，收率95 %，纯度97.0%。

实施例4   1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼的制备

按实施例1，以65g50%（0.58mol）氢氧化钾溶液代替50%氢氧化钠溶液，反应回收甲基叔丁基醚384g，得到1-（氯乙酰基）-2-（三氟乙酰基）肼99.2g，收率97 %，纯度97.9%。