一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法和西他沙星药物组合物

摘要

本发明公开了一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法以及含有西他沙星的药物组合物。本发明的制备方法解决了现有的西他沙星中间体在制备西他沙星过程中存在的产率低、后处理麻烦、安全性差及成本较高的问题。本发明的制备方法工艺简单，原料易得，成本较低，反应后溶剂易于处理，收率高，十分适宜大规模工业生产。本发明提供的制备方法得到的西他沙星药物组合物，可进一步提高产品的溶出效果，同时提高了西他沙星在体内的生物利用率，增强了药效的发挥。

说明书

技术领域

本发明涉及一种西他沙星中间体、西他沙星的制备方法以及含有西他沙星的药物组合物。

背景技术

西他沙星（sitafloxacin），化学名为7-[(7S)-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-cis-2-氟环丙基]-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，是日本第一制药公司研发的氟喹诺酮类抗菌剂，临床用其一水合物。西他沙星是一种新型口服、具有广谱抗菌活性的N-1-氟环丙基新型喹诺酮类抗菌药，对需氧性或厌氧性革兰阳性菌及革兰阴性菌、支原体属及衣原体属等具有广谱抗菌作用。

关于该化合物的合成，日本Youichi Kimura等人于1994年（J.Med. Chem. 1994.37(20), 3344-3352）首次报道其合成路线。该文献公开了以2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯和2，4，5-三氟-3-氯苯甲酰乙酸乙酯为起始物料进行合成，合成路线如下所示：                                                。

 在该文献报道的合成路线中，其关键中间体2-（3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯（14a）合成另一个关键中间体 8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（15a）时，其反应条件是在二氧六环（即二噁烷）中用钠氢（NaH）关环，该反应条件很苛刻，需要控制水分以及反应温度，并且钠氢极易燃，安全性差，二氧六环为毒性物质，对环境污染很大，成本高，不利于工业化生产。

日本Shohgo Atarashi等人于1993年（J.Med. Chem. 1993.36(20), 3444-3448）公开了用于合成西他沙星的中间体6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯（18）的合成方法，合成路线如下所示：

。

该合成方法不仅使用了NaH与二噁烷，而且合成收率比较低（78%），十分不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的西他沙星中间体在制备西他沙星过程中存在的产率低、后处理复杂、安全性差及成本较高的问题，提供了一种西他沙星中间体新的合成方法。使用该中间体制备西他沙星收率高、安全性高、成本低、易于实现工业化生产，同时也易于药物组合物的配置及使用。

本发明的另一目的在于提供一种由所述中间体制备西他沙星的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有由所述中间体制备的西他沙星的药物组合物。

本发明的目的通过下述技术方案实现： 

一种西他沙星中间体新的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：

（1）将原料（Ⅱ）溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱（TLC）监控至反应完全；

（2）将极性溶剂去除，即得西他沙星中间体（）；

其中R为氢、卤素。

所述极性溶剂包括非质子极性溶剂和质子溶剂，其中所述非质子极性溶剂是指本身不易给出质子，又有很强的溶解能力的溶剂，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮等；所述质子溶剂是指可以给出氢离子的溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇等。

所述路易斯碱为药学上可用路易斯碱，包括但不限于NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺、氨水、弱酸盐等。所述弱酸盐为电离时生成的阴离子为弱酸根离子的盐，包括但不限于Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiHCO₃、NaHCO₃、 KHCO₃、CsHCO₃、醋酸钠、醋酸钾、草酸钠、草酸钾等。

所述的卤素选自氟、氯、溴或碘。

一种西他沙星的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下列步骤：

（1）将西他沙星中间体（Ⅱ）（其中R为氯）溶于极性溶剂中，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全，将极性溶剂去除，得到西他沙星中间体（）（其中R为氯），即8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；

（2）8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯经水解后与中间体五元环7-(s)-叔丁氧羰基氨基-氮杂螺[2,4]庚烷反应得到化合物7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；

（3）7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸经三氟乙酸脱保护、结晶精制后得到西他沙星终产品。

所述极性溶剂包括非质子极性溶剂和质子溶剂，其中所述非质子极性溶剂是指本身不易给出质子，又有很强的溶解能力的溶剂，包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮等；所述质子溶剂是指可以给出氢离子的溶剂，包括但不限于甲醇、乙醇、乙腈、异丙醇等。

所述路易斯碱为药学上可用路易斯碱，包括但不限于NaOH、KOH、LiOH、三乙胺、二乙胺、氨水、弱酸盐等。所述弱酸盐为电离时生成的阴离子为弱酸根离子的盐，包括但不限于Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、LiHCO₃、NaHCO₃、 KHCO₃、CsHCO₃、醋酸钠、醋酸钾、草酸钠、草酸钾等。

一种西他沙星药物组合物，该组合物由西他沙星和一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成，其特征在于：所述药物组合物通过如下方法制备：

（1）通过权利要求1-6任一权利要求所述的制备方法制备得到西他沙星中间体（），由该西他沙星中间体（）制备得到西他沙星；

（2）将步骤（1）中得到的西他沙星加入到制备不同药物制剂剂型时需要的药学上可接受的载体和/或赋形剂中，即得西他沙星药物组合物。

一种西他沙星药物组合物，该组合物由西他沙星和一种或一种以上药学上可接受的载体和/或赋形剂组成，其特征在于：所述药物组合物通过如下方法制备：

（1）将西他沙星中间体（Ⅱ）溶于极性溶剂中，所述西他沙星中间体（Ⅱ）的R取代基为氯，加入路易斯碱反应，薄层色谱监控至反应完全，将极性溶剂去除，得到西他沙星中间体（I），即8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯；

（2）8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯经水解后与中间体五元环7-(s)-叔丁氧羰基氨基-氮杂螺[2,4]庚烷反应得到化合物7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸；

（3）7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸经三氟乙酸脱保护、结晶精制后得到西他沙星；

（4）将步骤（3）中得到的西他沙星加入到制备不同药物制剂剂型时需要的药学上可接受的载体和/或赋形剂中，即得西他沙星药物组合物。

上述的药学上可接受的载体和/或赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、分散剂、着色剂、增塑剂、防腐剂、润滑剂、甜味剂、增溶剂、香料等中的一种或一种以上上述物质的混合物。

所述西他沙星药物组合物可以适用于口服、吸入、非肠胃给药或表面使用；剂型包括但不限于注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等；在疗效上可以有效地用于尿路感染、呼吸道感染、皮肤软组织感染等其他细菌感染的治疗。

所述西他沙星药物组合物可采用常规的药物制剂制备方法将其制备成常见的药物制剂剂型如注射剂、溶液制剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

 

和现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：

1、本发明的制备方法采用极性溶剂来代替二噁烷、用路易斯碱来代替NaH制备西他沙星中间体（），解决了现有技术中使用NaH与二噁烷造成的安全性差、后处理复杂及成本较高的问题，本发明的制备方法工艺简单，原料易得，成本较低，反应后溶剂易于处理，十分适宜大规模工业生产。

2、本发明的技术方案解决了现有技术中制备西他沙星中间体产率低的问题。从化合物（Ⅱ）到化合物（）两步合成实验表明，本发明通过选择合成所用的极性溶剂特别是非质子极性溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、二甲基亚砜等）或质子溶剂（例如甲醇等）与路易斯碱（如Na₂CO₃、三乙胺、NaHCO₃、KOH、LiHCO₃等）来实现反应时的收率比现有的西他沙星中间体制备工艺（J.Med. Chem. 1993.36(20), 3444-3448）的收率提高约10%，在工业化大生产中极大地节约了成本，同时所用的溶剂与路易斯碱价廉易得，性质稳定，安全性好，反应后可回收，后处理简单，易于工业化生产。

3、采用本发明的方法制备西他沙星收率高、安全性高、成本低、易于实现工业化生产。

4、采用本发明的方法所制备得到的西他沙星由于产品品质好、性质稳定，使其在制备西他沙星药物组合物时，易于药物组合物中的配置及使用，使西他沙星药物组合物性质稳定。

5、本发明提供的制备方法得到的西他沙星药物组合物，可进一步提高产品的溶出效果，同时提高了西他沙星在体内的生物利用率，增强了药效的发挥。另外所用的辅料成本低，制备方法简单，组合物性质稳定，适合工业化生产。

 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1  8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备

取2-（3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯 3.65g 溶于40ml N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中, 加入3.18g Na₂CO₃，搅拌加热到40℃，TLC监控反应至原料点消失停止反应，将DMF减压旋干，加入50ml水和100ml二氯甲烷分相，有机层旋干，干燥得产品3.2g，收率92.7%。熔点：179.5-181℃，m/e 346.7[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO) δ（ppm）: 8.64(d,J=2.5, 1H) ,8.13(m,1H), 5.11(m,1H), 4.30(m,2H),4.23(m,1H), 1.72(m,2H), 1.33(t,J=7.5,3H)。

实施例2  8-氟-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备

取2-（3-氟-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯 3.49g 溶于40ml四氢呋喃中, 加入2.8ml三乙胺，搅拌加热回流，TLC监控反应至原料点消失停止反应，将四氢呋喃旋干，加入50ml水和100ml二氯甲烷分相，有机层旋干，干燥得产品2.87g，收率87%，m/e 330.3[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO) δ（ppm）: 8.54(d,J=2.5, 1H) , 8.23(m,1H), 5.21(m,1H), 4.30(m,2H),4.33(m,1H), 1.82(m,2H), 1.34(t, J=7.5,3H)。

实施例3   6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备

 取2-（2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯 3.31g 溶于50ml N,N-二甲基乙酰胺（DMA）中, 加入9.7g草酸钾，搅拌加热到50℃，TLC监控反应至原料点消失停止反应，将DMA减压旋干，加入50ml水和100ml二氯甲烷分相，有机层旋干，干燥得产品2.7g，收率86.8%，熔点：249-251℃，m/e 312.2[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO)δ(ppm): 8.66(d, J=2.5, 1H)，8.25(m,1H)，8.15(m,1H), 5.13(m,1H), 4.32(m,2H), 4.25(m,1H), 1.75(m,2H), 1.35(t,J=7.5,3H)。

实施例4   8-溴-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备

取2-（3-溴-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯 4.1g 溶于80ml丙酮中, 加入 4.3g NaHCO₃，搅拌加热回流，TLC监控反应至原料点消失停止反应，将丙酮旋干，加入50ml水和100ml二氯甲烷分相，有机层旋干，干燥得产品3.51g，收率90%，m/e 391.2[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO)δ(ppm):8.66(d,J=2.5, 1H),8.45(m,1H),8.15(m,1H), 5.16(m,1H), 4.33(m,2H), 4.35(m,1H), 1.85(m,2H), 1.35(t,J=7.5,3H)。

实施例5   8-碘-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备

取2-（3-碘-2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯4.6g溶于40mL二甲基亚砜中, 加入 0.6g KOH，搅拌加热回流，TLC监控反应至原料点消失停止反应，将二甲基亚砜旋干，加入50ml水和100ml二氯甲烷分相，有机层旋干，干燥得产品3.93g，收率89.5%，m/e 438.2[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO)δ(ppm):8.67(d,J=2.5, 1H)，8.65(m,1H)，8.15(m,1H), 5.13(m,1H), 4.32(m,2H), 4.45(m,1H), 1.95(m,2H), 1.35(t,J=7.5,3H)。

实施例6  6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的制备

取2-（2，4，5-三氟苯甲酰基）-3-(1R,2S)-2-氟代环丙烷氨基]丙烯酸乙酯 3.3g溶于60ml甲醇中, 加入 3.9g LiHCO₃，搅拌加热回流，TLC监控反应至原料点消失停止反应，将甲醇旋干，加入50ml水和100ml二氯甲烷分相，有机层旋干，干燥得产品2.8g，收率90%，熔点：249-251℃，m/e 312.2[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO)δ(ppm):8.66(d,J=2.5, 1H)，8.25(m,1H)，8.15(m,1H), 5.13(m,1H), 4.32(m,2H), 4.25(m,1H), 1.75(m,2H),1.35(t,J=7.5,3H)。

实施例7  7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备

取8-氯-6，7-二氟-1-[(1R,2S)-2-氟代环丙烷基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯 0.5g 溶于300ml浓盐酸中，搅拌下加热回流，反应3h, TLC监控至反应完全，冷至室温，加入30%的氢氧化钠溶液调PH值在3~4，再用二氯甲烷提取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得固体，再用乙醇重结晶后直接用于下一步。

    将上述固体与7-(s)-叔丁氧羰基氨基-氮杂螺[2,4]庚烷4.3g混合加入500ml乙腈溶液中，滴加三乙胺8.8ml，搅拌加热至80℃回流反应2h，TLC跟踪至反应完全。减压除去溶剂，残留物中加入200ml二氯甲烷，再分别用水、饱和食盐水洗涤。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到产品0.62g，收率81%，熔点：224.7-225.6℃，m/e 510.8[M+H]⁺，1H-NMR (500MHz, DMSO) δ（ppm）: 8.74(d, J=4.0, 1H), 7.82(d, J=17, 1H), 7.26(d, J=9, 1H), 5.20(m, 0.5H), 5.04(m,0.5H), 4.27(m, 2H), 4.20(m, 1H), 3.76(m, 1H), 3.24(m, 2H), 1.63(m, 1H), 1.38(s, 9H), 0.68(m, 1H), 0.66(m, 2H), 0.62(m, 1H)。

实施例8  西他沙星的制备

取0.55g 7-[7-(s)-叔丁氧羰基-5-氮杂螺[2,4]庚烷-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-环丙基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸加入圆底烧瓶，再加入20ml三氟乙酸、1ml苯甲醚，0~10℃反应，TLC监控反应至完全，加压浓缩，残留物中加入20%氢氧化钠溶液调PH值至11-12，加入50ml二氯甲烷，搅拌中加入40ml氢氧化钠溶液，合并碱水层，二氯甲烷洗涤，合并碱水，用稀盐酸调PH值至6-7，搅拌结晶，得粗品。

将上述粗品加入蒸馏水4ml，无水乙醇2ml，28%氨水0.5ml，45℃加热溶解加入活性炭脱色，过滤，滤液在45℃搅拌3-4小时，冷却析晶，得产品0.43g，收率91.5%，熔点：225℃分解，m/e 366.8[M+H]⁺，¹H-NMR (500MHz, DMSO) δ（ppm）: 0.50（m,1H）, 0.60（m, 2H）,0.84（m, 1H）, 1.39（m, 0.5H）, 1.44（m, 0.5H）, 1.64（m, 1H）、3.31（m, 1H）、3.33（m, 2H）, 4.05（m, 1H）, 4.12（m, 1H）, 4.29(m, 1H), 5.02（m, 0.5H）, 5.15（m, 0.5H）, 7.80(d, J=13.5, 1H), 8.73(d, J=3, 1H)。

实施例9  西他沙星药物组合物的制备

处方：西他沙星           50mg

微晶纤维素                  78mg

羟丙基纤维素               15mg

交联聚乙烯吡咯烷酮      4mg

硬脂酸镁                       5mg

将实施例8制备得到的西他沙星与各组分辅料称重后放入搅拌制粒机中，低速搅拌和剪切混合，混合物过筛，采用干法制粒、干燥，加入润滑剂，压片，即得西他沙星片剂。

 

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。