嗓唑并嘧啶类在近平滑假丝酵母菌感染性疾病应用

摘要

一种嗓唑并嘧啶类化合物在制备近平滑假丝酵母菌感染性疾病药物中的应用，所述的嗓唑并嘧啶类化合物是N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物应用，具体地说，是关于一种嗓唑并嘧啶类化合物的应用。

背景技术

真菌感染性疾病根据真菌侵犯人体的部位分为4类：浅表真菌病、皮肤真菌病、皮下组织真菌病和系统性真菌病；前二者合称为浅部真菌病，后二者又称为深部真菌病。真菌感染性疾病根据感染真菌不同分为以下几种：白假丝酵母菌感染性疾病，近平滑假丝酵母菌感染性疾病，光滑假丝酵母菌感染性疾病，新生隐球菌感染性疾病，石膏状小孢子菌感染性疾病，红色毛癣菌感染性疾病，烟曲霉菌感染性疾病。

近年来，随着广谱抗生素、皮质类固醇以及免疫抑制剂的广泛应用，先进诊疗技术如器官移植等的推广，AIDS的流行，以及肿瘤放、化疗的影响，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。

目前已报道及临床上常用的氮唑类化合物有酮康唑（Ketoconazole，KCZ）、氟康唑（Fluconazole，FCZ）、活力康唑（Voriconazole，VCZ）、伊曲康唑（Itraconazole，ICZ）、两性霉素B（Amphotericin B，AMB）等，但是这些化合物依然存在上述毒副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等缺陷，例如发挥药效所需的剂量较大，因而会对人体产生较大的毒副作用。。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种嗓唑并嘧啶类在近平滑假丝酵母菌感染性疾病应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种嗓唑并嘧啶类化合物在制备近平滑假丝酵母菌感染性疾病药物中的应用，所述的嗓唑并嘧啶类化合物是N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺。

本发明优点在于：本发明的化合物对各种浅部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、低毒性、抗真菌谱广等优点，可用于制备抗真菌药物。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

（一）实验方法：采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5):1169）

1．材料与方法

（1）本发明待测化合物: N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺

具体化合物的实验：

购买Tocris Bioscience（美国，Ellisville）现成化合物（Cat. No. 2731）进行细胞学实验，具体信息如下：

CGP57380，CAS number：522629-08-9

分子量：244.23

化学名： N3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3,4-二胺（N3-(4-Fluorophenyl)-1H-pyrazolo-[3,4-d]pyrimidine-3,4-diamine）

分子式：C₁₁H₉FN₆。

实验菌株如下：

本实验选用了以下8种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象：

表1 抗真菌活性体外筛选用受试菌株

（2）试验方法

菌悬液配制：上述真菌经YEPD液体培养基35℃培养16小时，两次活化，用血细胞计数板计数，以RPM1640液体培养基调整菌浓度至 1×10⁴～1×10⁵个／mL。

药液配制：取本发明待测化合物溶于二甲亚砜，配成8.0mg／mL的药物储存液，实验前用 RPM1640 稀释成 640 μg／mL。

接种：取药敏板，于每排 1 号孔加 RPMI 1640培养液200 μl，作空白对照；12 号孔加待测菌液200μl，作阴性对照；药敏板每排2 ~11号孔分别加菌液180μl，充分混匀，使各孔的最终药物浓度分别为 64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和 0.125 μg/ml，各孔中 DMSO 含量均低于 1％；12 号孔不含药物，作阳性对照。对照药物为氟康唑（FCZ）、伊曲康唑（ICZ）、伏立康唑（VCZ）、酮康唑（KCZ）、特比萘芬（TBR）,两性霉素B(AMB)。

培养及检测：设阳性对照孔光密度值（OD值）为 100％，以光密度值比阳性对照孔低于80％的最低药物浓度为最小抑菌浓度值（MIC₈₀）。

（二）实验结果

体外抑菌实验结果见表2。

表 2本发明化合物对常见致病真菌体外活性（MIC, μg/ml）

化合物Y0109SC5314近平22019新隐32609光滑537烟曲07544红毛Cmccftla石小Cmccfmzac188211>64>64>64ICZ84848822TRB64321140.50.1250.0625KCZ0.250.250.50.1250.5811VCZ0.031250.06250.031250.01560.031250.250.031250.125AMB21212210.125FCZ0.50.5111>6488

注：KCZ.酮康唑，FCZ.氟康唑，VCZ.沃利康唑，ICZ.伊曲康唑，TRB.特比萘酚，AMB 两性霉素

上述实验结果表明本发明所述化合物具有很好的抗真菌活性，化合物对所选真菌的体外抑制活性均远强于氟康唑，说明本发明化合物可用于制备抗真菌感染的药物。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。