单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊

摘要

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊胶囊，其缓释微丸的缓释衣膜采用Eurdragit RS 30D作为成膜材料，缓释微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，赋形剂优选微晶纤维素，其中，缓释微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百分比为5～20％。缓释微丸的缓释衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸三乙酯和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶3∶4，包衣增重优选为19～38％。由于含有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。

说明书

技术领域

本发明涉及一种单硝酸异山梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶 囊，具体来说，涉及一种丸芯含有羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸，及采用 其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。

背景技术

单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药，能使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解， 用于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗。临床对这类药的基 本要求是能长效控制症状。

单硝酸异山梨酯在水中溶解，Schwarz公司上市了一日给药1次的单硝酸异山梨酯缓释微 丸胶囊(商品名：异乐定)，微丸的内层含70％剂量，外层含30％剂量，内、外层用缓释衣膜 分开。速释部分能迅速起效，迅速缓解症状；缓释部分缓慢释药，维持疗效。目前缓释衣膜 主要使用有机溶剂系统包衣，环境污染很大，并且易燃易爆，安全性较低。

由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题，为了克服有机溶剂包衣液的缺陷，水分散体 包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、 聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分 散体Eurdragit RL 30D、Eurdragit RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat 和Surelease，然而我们发现：采用水分散体包衣制备的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸胶囊， 在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降， 储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原 因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通 透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。

发明内容

为了解决水分散体包衣制备的单硝酸异山梨酯膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下 降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型单硝酸异山 梨酯缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，特点在于缓释微丸的丸芯中含 有具有遇水高膨胀性的羧甲基淀粉钠，通过吸水膨胀使得缓释衣膜发生形变，从而抵消了膜 的老化。本发明的膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸，可以用于与普通单硝酸异山梨酯速释微 丸混合后装入胶囊，从而制备得到单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，即胶囊中包括速释和 缓释两种微丸，其中膜控型缓释微丸占70％剂量，速释微丸占30％剂量。

目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体型包衣材料，例如Eurdragit RS 30D，包衣材料 中的高分子成膜材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，和增塑剂、抗粘剂等混 合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微 丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相 互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发 后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸 的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗 粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得 更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法 来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头， 造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由 于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。实践表 明，对于膜控型单硝酸异山梨酯缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导 致的通透性下降非常敏感，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的 释放性能是很困难的，往往后期释放明显变慢。

针对上述机理，本发明人通过研究意外地发现：如果水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜 控型缓释微丸采用含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，由于羧甲基淀粉钠吸水后可膨胀至 原体积的300倍，丸芯吸水后会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变 薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下 降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过 分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速 度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸的抗老化性能。 由于丸芯中羧甲基淀粉钠的高膨胀性，膨胀力很大，随着放置时间增加，微丸吸水后的膨胀 率基本不变，可以使得缓释膜被撑大后发生不可逆的塑性形变，无论膜如何变化(变疏松或 变紧致)均可以撑大到相似的程度，从而保证膜的通透性基本不变。

作为优选，本发明的单硝酸异山梨酯缓释微丸，微丸的缓释衣膜采用Eurdragit RS 30D 作为成膜材料，微丸的丸芯中含有高膨胀性的羧甲基淀粉钠，以及其他药学上可接受的缓释 微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素；其中，缓释微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占 丸芯重量的百分比为5～20％，缓释微丸的缓释衣膜包含Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸 三乙酯和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶3∶4， 包衣增重优选为19～38％。上述单硝酸异山梨酯缓释微丸，可以与普通的单硝酸异山梨酯速 释微丸混合后装入胶囊，从而制备得到单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，即胶囊中包括速 释和缓释两种微丸，其中膜控型缓释微丸占70％剂量，速释微丸占30％剂量。

作为本发明的优选实施方式之一，本发明的单硝酸异山梨酯缓释微丸的处方如下(以1000 粒计)：

一、缓释微丸处方：

1、丸芯处方

2、缓释衣膜处方

缓释衣膜包衣增重为19～38％。

当采用具有上述处方的单硝酸异山梨酯缓释微丸制备单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊 时，所用速释微丸可以采用现有技术制造，但是，为了保证缓释微丸和速释微丸能够均匀混 合，从而确保缓释部分剂量和速释部分剂量的比例符合要求，缓释微丸和速释微丸二者的大 小和密度应该基本一致，因此优选速释微丸采用如下处方：

速释微丸采用与缓释丸芯相同的辅料种类和大致相同的比例，不仅可以速释微丸和缓释 微丸二者的大小和密度基本一致，从而保证混合均匀，而且由于用到的辅料种类相同，便于 工业规模生产时的辅料采购，此外，微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的使用，可以加快速释微丸 的崩解，增大单硝酸异山梨酯速释部分的分散速度和病人的吸收速度，达到快速起效的目的。

本发明同时提供了一种改善水分散体包衣的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单 硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，所述缓释微丸的缓释衣膜采用水分散体 Eurdragit RS 30D作为成膜材料，缓释微丸的丸芯含有羧甲基淀粉钠和其他缓释微丸常用的 赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素。其中缓释微丸的丸芯中羧甲基淀粉钠占丸芯重量的百 分比为5～20％，缓释微丸的缓释衣膜包含水分散体Eurdragit RS 30D、增塑剂柠檬酸三乙 酯和抗粘剂滑石粉，重量比为Eurdragit RS 30D∶柠檬酸三乙酯∶滑石粉＝30∶3∶4，包衣增重为19～ 38％。

上述方法的优选，是采用如下处方来制备缓释微丸：

一、缓释微丸处方：

1、丸芯处方

2、缓释衣膜处方

缓释衣膜包衣增重为19～38％。

进一步地，采用上述缓释微丸的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，优选采用如下 速释微丸处方：

本发明所述的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸 胶囊的制备方法，可以按照现有技术中膜控型缓控释微丸的一般工艺来制备，包括混料、制 丸芯、包缓释衣膜等，优选采用挤出滚圆法制备丸芯。将制好的缓释微丸和速释微丸各按理 论装量混合均匀装入0号普通胃溶型明胶胶囊，即得到单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸胶囊。

本发明所述的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸 胶囊具有如下的优点：

1)对抗缓释衣膜的老化：以水分散体Eurdragit RS 30D+柠檬酸三乙酯+滑石粉组成的 缓释衣膜会老化，原因是水分散体微粒结合促进膜老化，造成膜通透性降低，而含有具有遇 水高膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄， 透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放 速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。

2)支撑作用：使用具有遇水膨胀性的羧甲基淀粉钠的丸芯，吸水后会明显膨胀起到支撑 作用，可以在体内胃肠道运转过程中避免受胃肠道的挤压而导致的药物突释。

具体实施例

实施例1普通丸芯的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯速释-缓释微 丸胶囊

一、处方(以1000粒计)

1、缓释丸芯处方：

2、缓释衣膜包衣液处方：

3、速释微丸处方：

4、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、缓释丸芯制备工艺：

(1)将单硝酸异山梨酯过60目筛；

(2)称取处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素PH101，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)2％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材；

(4)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；

(5)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；

(6)过筛，取16～30目之间的丸芯。

2、速释微丸制备工艺：同缓释丸芯制备工艺。

3、缓释衣膜包衣液制备工艺：

称取处方量的柠檬酸三乙酯置处方量的水中，搅拌均匀，再加入处方量的滑石粉，搅拌 剪切均匀，最后加入Eurdragit RS 30D，搅拌均匀，即得。

4、包衣(缓释衣膜)：

将缓释丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为16.1％。

5、热处理：

将包好缓释衣的微丸在流化床中，在40℃/2h条件下热处理。

6、填充胶囊：

将包衣微丸和速释丸芯混合均匀装填胶囊即得。

三、释放度、含量测定及结果

含量测定：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(25∶75)为流动相； 检测波长为210nm。理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算应不低于3000。单硝酸异山梨酯峰与 2-单硝酸异山梨酯峰的分离度应符合要求，与硝酸异山梨酯峰的分离度应不小于6.0。

测定法取本品10粒，将本品内容物置研钵中研磨后转移至500ml量瓶中，加水适量超 声使单硝酸异山梨酯溶解，用水稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液1ml置10ml量瓶 中，水稀释至刻度，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取经减压干燥至恒重的单硝 酸异山梨酯对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含80μg的溶液， 同法测定。按外标法以峰面积计算每粒含量，取10粒的平均值，即得。

释放度：取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶 出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第一法装置，以水1000ml为释放介质，转 速为每分钟90转，依法操作，经0.5小时、2小时、4小时、6小时时，分别取溶液5ml，滤 过，并即时在操作容器中补充同等温度的水5ml，照含量测定项下的色谱条件，分别取续滤 液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另精密称取经减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对 照品适量，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含40μg的溶液作为对照品溶液，同法测定。 按外标法以峰面积计算出每粒在不同时间的释放量。本品每粒在0.5小时、2小时、4小时与 6小时的释放量应分别为标示量的20％～40％、38％～58％、55％～75％和65％以上，均应符合 规定。

结果如表1：

表1实施例1释放和含量测定结果

结果表明，实施例1采用缓释丸芯中不含膨胀性材料的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸的 单硝酸异山梨酯速释-缓释微丸胶囊，初始释放良好，随着放置时间增加，释放速度变慢，残 留明显增加；由于速释微丸部分一般半小时内即可崩解释放完毕，不影响整个制剂的缓释效 果，因此释放速度变慢和残留增加的原因在于膜控缓释微丸的缓释衣膜的老化。

四、膨胀率测定

测定方法：向100ml量瓶中加入预热至37℃的蒸馏水适量，浸于37℃水浴中并用蒸馏水 定容到刻度后备用；取3只500ml烧杯，分别加入300ml预热至37℃的蒸馏水，浸泡在37 ℃水浴中备用；取待测胶囊10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，将有包衣膜的缓释微丸 分离出来，置上述100ml量瓶中，迅速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直 至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积， 记为V₀。取30粒待测胶囊，分成3组，每组10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，将有 包衣膜的缓释微丸分离出来，分别置上述3只500ml烧杯中浸泡，分别在2h、4h、6h各取出 1组，滤过，用滤纸吸干微丸表面残余的水，将其置已重新定容过的上述100ml的量瓶中， 迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的 体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积，记为V_T。按下式计算每个取样时间点的膨胀率，结 果见表2。

计算公式：膨胀率(％)＝(V_T-V₀)/V₀×100％

表2室温长期放置后的膨胀率结果

实验结果表明，丸芯不含高膨胀性材料的单硝酸异山梨酯缓释微丸，膨胀率很小，且随 着室温长期放置，膨胀率随之减小，无法抵消缓释衣膜老化。

实施例2含5％的羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨酯 速释-缓释微丸胶囊

一、处方(1000粒计)

1、缓释丸芯处方

2、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

3、速释微丸处方

4、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、缓释丸芯制备工艺：

(1)将单硝酸异山梨酯过60目筛；

(2)称取处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素PH101、羧甲基淀粉钠，置湿法制粒 机中混合均匀；

(3)2％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材；

(4)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；

(5)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；

(6)过筛，取16～30目之间的丸芯。

2、速释微丸制备工艺：同缓释丸芯制备工艺。

3、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1

4、包衣(缓释衣膜)：

将缓释丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为18.9％。

5、热处理：同实施例1

6、填充胶囊：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1，结果见表3

表3实施例2释放和含量测定结果

结果表明，实施例2的采用丸芯含羧甲基淀粉钠5％的单硝酸异山梨酯缓释微丸的速释- 缓释胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均 很小。

四、膨胀率试验

实验方法：同实施例1，结果见表4

表4室温长期放置后的膨胀率结果

实验结果表明，丸芯含高膨胀性材料羧甲基淀粉钠5％的单硝酸异山梨酯缓释微丸，膨胀 率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，因此可以抵消缓释衣膜的老化。

实施例3含10％的羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨 酯速释-缓释微丸胶囊

一、处方(1000粒计)

1、缓释丸芯处方：

2、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

3、速释微丸处方：

4、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、缓释丸芯制备工艺：同实施例2

2、速释微丸制备工艺：同缓释丸芯制备工艺。

3、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1

4、包衣(缓释衣膜)：

将缓释丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为20.3％、24.6％。

5、热处理：同实施例1

6、填充胶囊：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1，结果见表5

表5实施例3释放和含量测定结果

结果表明，采用丸芯含羧甲基淀粉钠10％的单硝酸异山梨酯缓释微丸的速释-缓释胶囊， 初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。

四、膨胀率实验

实验方法：同实施例1，结果见表6

表6室温长期放置后的膨胀率结果

实验结果表明，丸芯含高膨胀性材料羧甲基淀粉钠10％的单硝酸异山梨酯缓释微丸，膨 胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，因此可以抵消缓释衣膜的老化。

实施例4含15％的羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨 酯速释-缓释微丸胶囊

一、处方

1、缓释丸芯处方(1000粒)

2、速释微丸处方(1000粒)

3、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

4、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、缓释丸芯制备工艺：同实施例2

2、速释微丸制备工艺：同缓释丸芯制备工艺。

3、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1

4、包衣(缓释衣膜)：

将缓释丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为29.3％。

5、热处理：同实施例1

6、填充胶囊：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1，结果见表7

表7实施例4释放和含量测定结果

结果表明，采用丸芯含羧甲基淀粉钠15％的单硝酸异山梨酯缓释微丸的单硝酸异山梨酯 速释-缓释胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残 留均很小。

四、膨胀率实验

实验方法：同实施例1，结果见表8

表8室温长期放置后的膨胀率

结果表明，丸芯含高膨胀性材料羧甲基淀粉钠15％的单硝酸异山梨酯缓释微丸，膨胀率 较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，因此可以抵消缓释衣膜的老化。

实施例5含20％的羧甲基淀粉钠的单硝酸异山梨酯膜控缓释微丸及采用其的单硝酸异山梨 酯速释-缓释微丸胶囊

一、处方

1、缓释丸芯处方(1000粒)

2、速释微丸处方(1000粒)

3、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

4、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、缓释丸芯制备工艺：同实施例2

2、速释微丸制备工艺：同缓释丸芯制备工艺。

3、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1

4、包衣(缓释衣膜)：

将缓释丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为38.0％。

5、热处理：同实施例1

6、填充胶囊：同实施例1

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1，结果见表9

表9实施例5释放和含量测定结果

结果表明，采用丸芯含羧甲基淀粉钠20％的单硝酸异山梨酯缓释微丸的单硝酸异山梨酯 速释-缓释胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残 留均很小。

四、膨胀率实验

实验方法：同实施例1，结果见表10

表10室温长期放置后的膨胀率

结果表明，丸芯含高膨胀性材料羧甲基淀粉钠20％的单硝酸异山梨酯缓释微丸，膨胀率 较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，因此可以抵消缓释衣膜的老化。