一种艾拉莫德缓释多元组合物及其制备方法

摘要

本发明属于制药领域，涉及一种艾拉莫德的缓释多元组合物及其制备方法。具体涉及一种以艾拉莫德为活性成分，以骨架载体材料和释放调节剂为载体制备的药物缓释多元组合物，必要时加入增塑剂，以达到降低挤出温度、易化挤出过程的目的。所述制备方法为热熔挤出法，该方法制备工艺简单，易于工业化大生产，不涉及有机溶剂。所述缓释多元组合物由几个或几十个粒径均匀的缓释颗粒组成，安全性高。

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种艾拉莫德缓释多元组合物及其制备方法。

背景技术

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身 免疫病，一般认为其与遗传、环境、感染等因素密切相关，上述发病因素如何打破免疫 耐受启动自身免疫的过程，目前尚不十分清楚。类风湿关节炎的关节表现有关节肿痛、晨 僵，病变特点为滑膜炎以及由此造成的关节软骨和骨质破坏，最终导致关节畸形；关节外表 现为类风湿结节，累及内脏、神经系统和造血系统等。类风湿关节炎分布于世界各地，在不 同人群中的患病率为0.18%～1.07%，其发病具有一定的种族差异，在我国的总患病人数超 过500万。类风湿关节炎在各年龄中皆可发病，高峰年龄在30～50岁左右，一般女性发病 多于男性。

艾拉莫德(Iguratimod,T-614)是治疗类风湿的小分子药物，可选择性抑制COX-2生成，抑 制免疫球蛋白、炎症细胞因子生成从而发挥抗炎和免疫调节作用。与传统NSAIDs不同，T-614 不会抑制细胞增殖，且胃肠道副作用小。其化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1- 苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名为N-[7-[(methanesulfonyl) amino]-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-3-yl]-formamide。结构式如下：

艾拉莫德

艾拉莫德分子量为374.37，分子式C₁₇H₁₄N₂O₆S。艾拉莫德呈弱酸性，不溶于水、酸和甲 醇、乙醇等常用的有机溶剂，微溶于乙腈和丙酮，熔点约241℃。目前艾拉莫德市售制剂均 为普通制剂，一天需服用两次。已有临床数据表明艾拉莫德的临床疗效、不良反应与临床使 用剂量、用法和血药浓度的稳定性相关，并且该药用于需要长期服药的类风湿性关节炎患者， 因此将艾拉莫德设计成具有更持久的释放时间、更稳定的血药浓度和服用更方便的缓释制剂， 能够提高药物疗效，降低不良反应，提高患者的顺应性。

然而，难溶性药物制备缓释制剂存在着一定的困难，药物溶解度低并不意味着它具有缓 释特性。相反，受溶解度的限制，这类药物不能在骨架和储库型载体系统中充分溶解和扩散 出来，不具有持续释放的能力和稳定的释放量。

目前涉及艾拉莫德口服缓释制剂的专利有：

200610014448.4，“艾拉莫德口服双层控释制剂”2008年1月2日公开。该发明涉及一种 口服双层控释制剂，制剂由速释层和缓释层组成，速释层中的药物快速释放，迅速发挥作用； 缓释层中的艾拉莫德逐渐释放，维持有效血药浓度。

200910028066.0，“艾拉莫德渗透泵控缓释制剂”2009年10月28日公开。该发明涉及以 一种以渗透泵渗透压为主要释药动力的渗透泵型双层片。该制剂由双层片芯、半透膜和释药 小孔组成，与普通片相比具有更持久的释药性能和更稳定的血药浓度，一天服用一次。

上述方法各自存在一定的不足，双层片制备工艺较为复杂，影响释放的因素多；渗透泵 在体内不稳定，释药孔在体内容易堵塞，且有时滞的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有艾拉莫德的缓释多元组合物，该缓释多元组合物中艾拉莫 德能够达到12～24小时缓释，利于艾拉莫德的临床应用，其中包括有效量的治疗化合物， 具有理想的药物释放特性。

本发明的另一目的是提供一种该缓释多元组合物的制备方法，该制备方法能够克服现有 技术的不足，是一种不含压片和包衣步骤、制备工艺简化了的，可以制备骨架型缓释多元组 合物的方法。

为实现上述目的，本发明采取以下技术方案：

一种缓释多元组合物，含有作为活性成分的艾拉莫德和骨架型载体材料。

在本发明的缓释多元组合物中，所述骨架载体材料为乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚醋酸乙 烯酯类、聚维酮、聚乳酸、乳酸/羟基乙酸共聚物、乙基纤维素类、醋酸纤维素类、羟丙基纤 维素类、羟丙甲纤维素类、聚己酸内酯、聚丙烯酸树酯类、微晶石蜡、硬脂酸钙或棕榈蜡中 的一种或多种，优选自乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、乳酸/羟基乙酸共聚物、乙基纤维素类、羟丙 甲纤维素类、聚丙烯酸树酯类或硬脂酸钙中的一种或多种。

在本发明的缓释多元组合物中，还可以含有增塑剂，所述增塑剂选自聚乙二醇类、癸二 酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、三乙酸 甘油酯、丙二醇、丙三醇或对羟基苯甲酸甲酯中的一种或多种，优选自聚乙二醇类、癸二酸 二丁酯、、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯或对羟基苯甲酸甲酯中的一种或多种。

在本发明的缓释多元组合物中，还可以含有释放调节剂，所述释放调节剂为聚氧乙烯类、 聚乙二醇类、泊洛沙姆类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物、卡波姆类、 黄原胶、壳聚糖、PEG6000/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物或月桂酸聚乙二醇甘油酯类 中的一种或多种。

在本发明的缓释多元组合物中，艾拉莫德与骨架载体材料、增塑剂和/或释放调节剂形成 的混合载体的重量比为1:0.5～1:20，优选为1:0.5，1:1，1:1.5，1:3.2，1:4，1:9或1:19。

在本发明的缓释多元组合物中，所述混合载体中骨架载体材料、增塑剂、释放调节剂的 重量比为20～90:0～36:0～70。

本发明的另一目的是提供一种制备缓释多元组合物的热熔挤出工艺，将艾拉莫德、载体 材料、增塑剂和/或释放调节剂混合均匀，得到的混合物在热熔挤出仪中的高温下软化或者熔 化，并且使得所述难溶性药物在热加工过程中分散于高分子材料中并挤出。将挤出物冷却并 减小粒度，制备缓释多元组合物。

本发明中的热熔挤出工艺，具体为：

(1)首先将骨架型载体材料与增塑剂混合均匀，然后加入释放调节剂混合均匀，形成混 合载体。取混合载体，与艾拉莫德混匀，得到的混合物称为物理混合物；根据释放曲线调整 处方组成及各组分比例。

上述混合载体中，骨架载体材料重量份数为20～90份，增塑剂重量份数为0～36份， 释放调节剂重量份数为释放调节剂0～70份。上述物理混合物中，艾拉莫德与混合载体重 量比为1:0.5～1:20，优选为1:0.5，1:1，1:1.5，1:3.2，1:4，1:9或1:19。

(2)设定热熔挤出机各区段至机头的温度在50℃～180℃之间，温度平衡后将物理混 合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔挤出；

(3)将挤出物冷却至室温后，粉碎至合适粒度。

热熔挤出制备的颗粒无需进一步处理或添加辅料，可直接制成颗粒剂、胶囊剂等药物制 剂。

以下将详细解释在本说明书上下文的描述中所提及的多个定义的合适例子和说明。

‘缓释多元组合物’是否有必要进行定义？

术语‘治疗有效量’或‘有效量’是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。施用的 实际量，以及施用的速率和时间过程会取决于所治疗者的自身情况或严重程度。

术语‘聚丙烯酸树酯’包括例如……。优选地包括Eudragit RS PO和Eudragit RD100。

术语‘羟丙甲纤维素’包括例如……。优选地包括HPMC K100M。

术语‘聚乙二醇’包括例如……。优选地包括PEG400和PEG6000。

术语‘聚氧乙烯’包括例如……。优选地包括PEO1000000和PEO7000000。

术语‘卡波姆’包括例如……。优选地包括974P。

术语‘泊洛沙姆’包括例如……。优选地包括407。

术语‘月桂酸聚乙二醇甘油酯’包括例如……。优选地包括Gelucire44/14)。

术语‘聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物’包括例如……。优选地包括PVP/VA64。

附图说明

图1实施例1～4的体外释药曲线

图2实施例5～8的体外释药曲线

图3比较例1～5的体外释放曲线

本发明的有益效果

(1)本发明制备的艾拉莫德缓释多元组合物可达12～24小时缓释，释放曲线可调；工 艺方法适用范围广，尤其适合用常规方法繁琐或达不到释放效果的难溶性药物。批间差异小， 重现性好。

(2)本发明制备的艾拉莫德的缓释多元组合物由几个或几十个粒径均匀的缓释颗粒组成， 口服后颗粒分散开来，局部药物浓度低于缓释片，消除药物对胃肠道的局部刺激；并且个别 颗粒在制备过程中的失误或缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此比缓释片更 安全。该组合物以控制的方式释出埋置在高分子材料内的药物活性成分，可在体内缓慢释放， 保持相对平稳的血药浓度。

(3)本发明采用热熔挤出方法进行制备艾拉莫德的缓释制剂，制备工艺相对渗透泵型双层片 较简单易操作，操作过程所需时间短，可连续生产，方便而且不使用有机溶剂，适合于易水 解性药物。具有提高生产人员顺应性、保护环境的特点，利于工业化推广。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步的说明，应当指出，这些实施例仅用于说明本发明而 不用限制本发明的范围。此外，对于本领域技术人员在不脱离本发明的前提下，所做的若干 改进和修饰亦属于本发明的保护范围。

实施例1

采用（喷雾法）（是否为常规工艺，如果不是，有必要详细说明。）将4.75g增塑剂癸二 酸二丁酯喷到9.5g骨架载体材料乙基纤维素10优级中，对乙基纤维素进行塑化，然后加入 释放调节剂聚氧乙烯(PEO1000000)33.25g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德（来源）2.5g 与混合载体混合均匀制备物理混合物。设定热熔挤出机（型号、厂家）温度在50℃，待温 度升高到设定值且平衡后将物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔挤出；将挤出物冷 却至室温后粉碎并进行体外释放实验。

实施例2

将骨架载体材料乙烯/醋酸乙烯酯共聚物40.5g与释放调节剂黄原胶2.25g和卡波姆974P 2.25g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德5g与混合载体混合均匀制备物理混合物。设定热熔 挤出机温度在70℃，待温度升高到设定值且平衡后将物理混合物加入热熔挤出机，物料由 机头模孔挤出；将挤出物冷却至室温后粉碎并进行体外释放实验。

实施例3

将骨架载体材料乙基纤维素10优级21.6g与增塑剂聚乙二醇(PEG400)14.4g、释放调 节剂卡波姆974P4g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德10g与混合载体混合均匀制备物理混 合物。设定热熔挤出机温度在90℃，待温度升高到设定值且平衡后将物理混合物加入热熔 挤出机，物料由机头模孔挤出；将挤出物冷却至室温后粉碎并进行体外释放实验。

实施例4

将骨架载体材料聚丙烯酸树酯(Eudragit RS PO)19g与增塑剂对羟基苯甲酸甲酯9.5g、 释放调节剂泊洛沙姆4074.75g和黄原胶4.75g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德12g与混 合载体混合均匀制备物理混合物。设定热熔挤出机温度在120℃，待温度升高到设定值且平 衡后将物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔挤出；将挤出物冷却至室温后粉碎并进 行体外释放实验。

实施例5

采用喷雾法将6g增塑剂柠檬酸三乙酯喷到18g骨架载体材料聚丙烯酸树酯(Eudragit  RD100)中，对Eudragit RD100进行塑化，然后加入释放调节剂PEG6000/乙烯基己内酰胺/ 醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus)3g和壳聚糖3g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德20g与混合 载体混合均匀制备物理混合物。设定热熔挤出机温度在120℃，待温度升高到设定值且平衡 后将物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔挤出；将挤出物冷却至室温后粉碎并进行 体外释放实验。

实施例6

采用喷雾法将3g增塑剂三乙酸甘油酯喷到12g骨架载体材料硬脂酸钙中，对硬脂酸钙 进行塑化，然后加入释放调节剂聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物(PVP/VA64)15g混匀，制 成混合载体。将艾拉莫德20g和混合载体混合均匀制备物理混合物。设定热熔挤出机温度在 150℃，待温度升高到设定值且平衡后将物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔挤出； 将挤出物冷却至室温后粉碎并进行体外释放实验。

实施例7

将骨架载体材料乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)20g与释放调节剂月桂酸聚乙二醇甘油 酯(Gelucire44/14)2.5g和聚氧乙烯(PEO7000000)2.5g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德 25g和混合载体混合均匀制备物理混合物。设定热熔挤出机温度在160℃，待温度升高到设 定值且平衡后将物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔挤出；将挤出物冷却至室温后 粉碎并进行体外释放实验。

实施例8

将骨架载体材料羟丙甲纤维素(HPMC K100M)12.25g与增塑剂聚乙二醇(PEG6000) 5.25g混匀，制成混合载体。将艾拉莫德32.5g和混合载体混合均匀制备物理混合物。设定 热熔挤出机温度在180℃，待温度升高到设定值且平衡后将物理混合物加入热熔挤出机，物 料由机头模孔挤出；将挤出物冷却至室温后粉碎并进行体外释放实验。

比较例1：原料药

使用艾拉莫德原料药50mg直接进行体外释放实验。

比较例2：物理混合物

按照实施例1制备物理混合物，取相当于原料药50mg的物理混合物直接进行体外释放 实验。

比较例3：亲水凝胶骨架片（含20%HPMC K4M）

处方组成

工艺：分别称取艾拉莫德、MCC（最好使用中文全称，标注具体型号）和乳糖，加入粘 合剂制软材，过30目筛制粒，60℃下干燥2h，使水分<3%，整粒，加入相应量的HPMC K4M 共混，加入硬脂酸镁和微粉硅胶混匀后压片。

比较例4：亲水凝胶骨架片（含16%HPMC K4M）

处方组成

工艺：分别称取艾拉莫德、MCC和乳糖，加入粘合剂制软材，过30目筛制粒，60℃下 干燥2h，使水分<3%，整粒，加入相应量的HPMC K4M共混，加入硬脂酸镁和微粉硅胶 混匀后压片。

比较例5：不溶性骨架片（含40%EC10优级）

处方组成

工艺：分别称取艾拉莫德、乳糖、卡波姆和EC（乙基纤维素？），采用等量递加法混匀， 加入无水乙醇制软材，过30目筛制粒，60℃下干燥2h，整粒，加入相应量的硬脂酸镁和微 粉硅胶混匀后压片。

释放度的测定

分别取实施例和比较例各一个口服剂量(含药量为50mg)作为样品，照中国药典2010版 二部附录XC第二法，采用pH7.8磷酸盐缓冲液1000ml作为释放介质，转速为75rpm，分 别在1、2、4、6、8、12、24小时取溶液6ml并同时补充相同温度、相同体积的溶出介质， 释放液经离心，取上清液照分光光度法，在345nm波长处测定吸光度，计算药物累计释放量。

发明效果一：缓释多元组合物的缓释作用

图1和2的结果表明：各实施例制备的缓释多元组合物的释放速率均显著慢于原料药， 可达12～24小时持续释放。

发明效果二：该制备方法及其简单，涉及工艺步骤少，减少了污染，节省了能耗，操作、 控制和使用简便，易于实现工业化大生产。