一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备方法。本发明提供的头孢尼西注射液，每10ml该注射液包括：头孢尼西2～10g、苯甲醇0.1～0.5m1。本发明将头孢尼西制备成注射液剂，仅含有少量的苯甲醇，不但减少了辅料的用量，且制备方法简便，成本较低。本发明的头孢尼西注射液增加了其稳定性和用药安全。本发明发明人在大量的辅料中筛选出了苯甲醇，并通过大量实验确定了最佳的含量。在该含量下，可减轻患者在注射过程中的疼痛感，而且该含量的苯甲醇能被人体较快吸收，不会导致苯甲醇在肌肉中的积留，不会引起肌肉痉挛。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含头孢尼西化合物药物组合物及其制备 方法。

背景技术

头孢尼西(Cefonicid)是供静脉注射或肌肉注射用的第二代头孢菌素。头孢尼 西钠的抗菌作用与第一代头孢菌素相比，有广谱抗革兰氏阴性杆菌作用，与头孢 孟多相比，在抗大肠杆菌、克雷白肺炎杆菌、奇异变形杆菌、柠檬酸杆菌、肠杆 菌属作用则更好些，但是在抗吲哚阳性变形杆菌等则稍逊。头孢尼西钠对嗜血流 感杆菌和奈氏淋球菌，均有良好作用。但头孢尼西钠对粪链球菌、青霉素耐药的 金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株、假单抱菌属、沙雷氏菌属和醋酸杆菌等耐 药。

专利文献CN201010151403.8公开了一种含有头孢尼西钠的冻干粉针制剂的 制备方法为：取头孢尼西钠水合物，可以加药学上可接受冻干支持剂或辅形剂、 稳定剂、注射用水，搅拌使溶解，若需要，可用药学上可接受的酸碱调节pH为 6.0～7.5，加活性碳0.005～0.5％(W/V)搅拌15～45min，过滤，补水，无菌过滤， 按0.5～2g/瓶分装，冷冻干燥，压塞，得成品。该冻干粉针制剂中辅料成分种类 较多，一方面使得成本增高，另一方面会使得副作用增多，影响用药安全性。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中辅料组分多的问题，提供一种稳定性好、 辅料种类少的头孢尼西药物组合物。因此，本发明提供了一种辅料种类和含量较 少的头孢尼西注射液。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含头孢尼西化合物药物组合物，每10ml含有：头孢尼西2～10g、苯甲醇 0.1～0.5ml，余量为注射用水。

优选地，每10ml含有：头孢尼西3～6g、苯甲醇0.2～0.4ml，余量为注射用 水。

更优选，每10ml含有：头孢尼西4.5g、苯甲醇0.3ml，余量为注射用水。

本发明还提供一种制备上述注射液的方法，其包括如下步骤：

按比例称取头孢尼西和苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西，用 注射用水定容后，调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)脱色，0.22μm 滤膜过滤除菌，分装。

然而，对于制剂而言，添加辅料以便实现其更好的溶解度及稳定性，是必要 的。而现有的头孢尼西粉针剂含辅料种类和含量较高，存在一定的用药安全隐患， 也增加了成本，但稳定性和用药安全并没有得到很好的提升。本发明在此方面作 了较多的实验，结果意外发现，将头孢尼西制备成注射液剂，仅含有少量的苯甲 醇，不但减少了辅料的用量，且制备方法简便，成本较低。本发明的头孢尼西注 射液增加了其稳定性和用药安全。本发明发明人在大量的辅料中筛选出了苯甲 醇，并通过大量实验确定了最佳的含量。在该含量下，可减轻患者在注射过程中 的疼痛感，而且该含量的苯甲醇能被人体较快吸收，不会导致苯甲醇在肌肉中的 积留，不会引起肌肉痉挛。

具体实施方式

以下实施例用于进一步说明本发明，但不应理解为对本发明的限制。在不背 离本发明精神和实质的前提下，对本发明所作的修饰或者替换，均属于本发明的 范畴。

实施例1

配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西20g，苯甲醇1ml， 用水定容成100ml。

称取头孢尼西20g，量取1ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西， 用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.0，加活性碳 0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。

实施例2

配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西100g，苯甲醇5ml， 用水定容成100ml。

称取头孢尼西100g，量取5ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼 西，用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.5，加活性 碳0.5％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。

实施例3

配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西30g，苯甲醇2ml， 用水定容成100ml。

称取头孢尼西30g，量取2ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西， 用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为6.5，加活性碳 0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。

实施例4

配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西60g，苯甲醇4ml， 用水定容成100ml。

称取头孢尼西60g，量取4ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西， 用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.0，加活性碳 0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。

实施例5

配方：本发明药物组合物包括以下比例的成分：头孢尼西45g，苯甲醇3ml， 用水定容成100ml。

称取头孢尼西45g，量取3ml苯甲醇，用适量注射用水和苯甲醇溶解头孢尼西， 用注射用水定容后，用柠檬酸和磷酸氢二钠缓冲溶液调节pH为7.0，加活性碳 0.01％(W/V)脱色，0.22μm滤膜过滤除菌，分装。

对比例1

按照专利文献CN102397536A实施例6公开的配方及配制方式配置，简述如 下：

取头孢尼西钠水合物100g，搅拌使溶，加甘露醇20g，EDTA二钠0.05g，加 注射用水400～500ml左右，搅拌使溶，用1-5M左右的柠檬酸和磷酸氢二钠溶液 调节pH为6.5～7.5，加活性碳0.01～0.5％(W/V)搅拌15-30min，过滤，用0.22微米 微孔滤膜过滤，按0.5g/瓶或1g/瓶分装，真空冷冻干燥，压塞，得成品。

实验例1：安全性试验

对实施例和对比例制备的头孢尼西制剂进行安全性试验考察，试验方法及结 果如下：

一、血管刺激性实验

取体重为2.0-2.5kg的新西兰大白兔30只，随机分为6组，每组5只，包括空白 对照组、实验组1～4，药物对照组。采用兔耳缘静脉缓慢注射，注射量为10ml/kg。 其中空白对照组采用氯化钠注射液，实验组1-4组分别注射实施例1-4制备头孢尼 西注射液，药物对照组注射加水溶解后的对比例1制备的头孢尼西钠冻干粉针剂。

每天一次，连续给药7天，于最后一次给药24小时后剪短兔耳，置于10％甲 醛溶液中固定标本，然后送病理进行组织学检查(在兔耳缘静脉的不同部位的5 处取材，即从注射初始部位开始向心端每隔1cm作一切片)。

经兔耳缘静脉病理学检查，空白对照组和实验组1～4的耳缘静脉管壁完整， 内皮细胞结构清楚，无明显病变，无炎细胞浸润。药物对照组部分出现血管轻度 扩张充血，其他正常。

二、过敏实验

Dunkin-Hartley种白化豚鼠，体重250g～350g，临床健康，符合实验动物质量 要求。豚鼠随机分为7组，每组10只，雌雄各半。观察豚鼠静脉注射氯化钠空白 对照组、实验组1-5组与药物对照组的过敏反应，其中空白对照组采用氯化钠注 射液，实验组1-5组分别注射实施例1-5制备头孢尼西注射液，药物对照组注射加 水溶解后的对比例1制备的头孢尼西钠冻干粉针剂。

具体方法是：实验动物间日给予腹腔注射对比例1的头孢尼西注射液致敏， 连续三次，然后按照空白对照组、实验组1～5组以及药物对照组分别于致敏开始 的第14天及21天分别攻击给药，立即观察1小时。

结果显示，空白对照组和实验组1-5组未出现明显异常现象，药物对照组部 分实验对象不同程度上出现了竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕、抽搐、虚脱等现象。

实验例2：稳定性试验

实施例1～5所得的样品以及对比例1的样品，按照《中国药典》(2005版)的 要求进行外观、澄明度、有关物质及含量等指标的检测及长期(6、12、24个月) 稳定性试验，结果如下：

表1样品各项指标检测结果

  编号   样品   溶液外观   澄明度   有关物质(％)   含量(％)   1   实施例1   无色澄明液体   符合规定   0.85   100.0   2   实施例2   无色澄明液体   符合规定   0.78   99.9   3   实施例3   无色澄明液体   符合规定   0.86   99.9   4   实施例4   无色澄明液体   符合规定   0.80   100.0   5   实施例5   无色澄明液体   符合规定   0.84   99.9   6   对比例1   无色澄明液体   符合规定   0.88   99.8

所述样品放置6个月后各项指标检测结果：

表2样品各项指标检测结果(放置6个月后)

  编号   样品   溶液外观   澄明度   有关物质(％)   含量(％)   1   实施例1   无色澄明液体   符合规定   0.95   99.8   2   实施例2   无色澄明液体   符合规定   0.92   99.7   3   实施例3   无色澄明液体   符合规定   0.84   99.8   4   实施例4   无色澄明液体   符合规定   0.91   99.9   5   实施例5   无色澄明液体   符合规定   0.93   99.8   6   对比例1   无色澄明液体   符合规定   1.01   98.5

所述样品放置12个月后各项指标检测结果：

表3样品各项指标检测结果(放置12个月后)

  编号   样品   溶液外观   澄明度   有关物质(％)   含量(％)   1   实施例1   无色澄明液体   符合规定   1.06   99.1   2   实施例2   无色澄明液体   符合规定   1.08   99.0   3   实施例3   无色澄明液体   符合规定   0.90   99.6   4   实施例4   无色澄明液体   符合规定   0.98   99.5   5   实施例5   无色澄明液体   符合规定   0.99   99.4   6   对比例1   略有浑浊   不符合规定   1.35   97.2

所述样品放置24个月后各项指标的检测结果：

表4样品各项指标检测结果(放置24个月后)

  编号   样品   溶液外观   澄明度   有关物质(％)   含量(％)   1   实施例1   无色澄明液体   符合规定   1.13   98.9   2   实施例2   无色澄明液体   符合规定   1.15   98.5   3   实施例3   无色澄明液体   符合规定   0.98   99.1   4   实施例4   无色澄明液体   符合规定   1.05   99.2   5   实施例5   无色澄明液体   符合规定   1.03   98.7   6   对比例1   浑浊   不符合规定   1.75   95.1

长期稳定性实验结果见表1～5，可以看出：本发明提供的注射剂符合各项国 家标准的规定，长时间放置后稳定性高，含量、有关物质、澄明度等各项指标变 化均不明显，贮藏时间可比现有粉针剂显著延长。

虽然上文中已经用一般性说明、具体实施方式及实验，对本发明作了详尽的 描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而 言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进， 均属于本发明要求保护的范围。