Design of Continuous Reactor Systems for API Production

摘要

Den farmaceutiske industri har oplevet mange ændringer i løbet de sidste årtier. Kontinuert produktion har været betragtet som en af de mere lovende metoder at gøre branchen mere effektiv og bæredygtig. Det primære fokus for denne afhandling har været på Grignard kemi med udførsel i kontinuerte reaktor opsætninger. Grignard kemi er meget nyttig former for reaktioner, ofte anvendt i farmaceutiske industri til dannelsen af nye kulstof-kulstofbindinger. Tre Grignard additionsreaktioner er blevet undersøgt, alle med meget forskellige opførelse relateret til ingeniørmæssige reaktionsaspekter. En dobbelt Grignard addition (to forskellige Grignard reagenser) til en lactone blev studeret med henblik på kontinuert produktion. Kompleksiteten af reaktionen blev undersøgt kinetisk, for at optimere et potentielt kontinuert reaktorsystem. Undersøgelsen viste, at reaktionstemperaturer under -40 °C kunne undertrykke dannelsen af uønskede bisadditionsprodukt, ved stabilisering af den mellemliggende monoaddition addukt. En Grignard additon til en lavt opløselige tricyklisk keton, tidligere studeret i laboratoriet, blev overført til fuldskala produktion. Succesfuld opskalering af laboratorium opsætningen til en større fuldskala produktionsopsætning muligjorde en fuldstændig erstatning af den ældre batch produktion af dette mellemprodukt. Hovedstudiet var muliggørelsen af kontinuerte laboratorium reaktoropsætninger, som kan producere alle GMP syntesetrinene af melitracen HCl hos H. Lundbeck A/S. Dannelsen af en kulstof-kulstofbinding imellem en tricyklisk keton og et Grignard reagens var det primære formål, som er det første syntesetrin underlagt GMP. Processen var optimeret til at omfatte en ét-trins hydrolyse og afvanding, efterfulgt af en faseadskillelse af organisk produktfase fra vandigt affald, produktfasen blev efterfølgende fældet med HCl til det endelige API. Dannelse af Grignard reagenset blev også påvist i en kontinuert laboratorieopstilling, der involverer faststofhåndtering af magnesium spåner. Ligeledes var dannelsen af alkylhalidet som blev brugt til Grignard reagenset fremstillet i en kontinuerlig reaktoropsætning. Potentielt, kunne de tre segmenterede opsætninger være koblet sammen til en enkelt kontinuert reaktoropsætning til dannelse af melitracen HCl. Studiet af Grignard additionsreaktioner til tre forskellige substrater som er dækket i afhandlingen, har kulmineret til en metodologi for beslutningstagen for ingengiørmæssige reaktionsovervejelser. Metoden indeholder forslag om hvornår og hvordan der tages beslutning for kontinuerte produktionsmetoder for Grignard kemi inden for den farmaceutiske produktion. Fysisk-kemiske egenskaber, så som opløselighed, blev fundet kritiske. Desuden, er mere bløde problemer som det nuværende livscyklus status af API og GMP relaterede emner bidrager til afgørelse, hvis en økonomisk attraktiv reaktorløsning skal etableres. Hvis den farmaceutiske industri skal tilpasse sig den seneste tendens med end-to-end og on-demand farmaceutisk produktion, er det nødvendigt at have standard reaktorenheder for almindeligt anvendte kemiske omdannelser, og metoder til tidlig og hurtig beslutningstagen. Den udviklede metodik beskrevet i denne afhandling giver en god afdækning af Grignard kemi i flow reaktorer.